Alikval

SPC197292

Sp. zn. sukls29274/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alikval 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 119,59 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 8,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých s diabetes mellitus typu 2:

• jako monoterapie u pacientů, u kterých není metformin vhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

• v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzu linu, pokud tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem, v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka

50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg, podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu.

Pokud se přípravek užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey , měla by být zvážena nižší dávka derivátu sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

Stránka 1 z 13

Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka přípravku Alikval vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá dávka nemá být užita ve stejný den.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem a thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti (≥65 let)

U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu

≥50 ml/min). U pacie ntů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka přípravku Alikval 50 mg jednou denně (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů se zhoršením funkce jater nesmí být Alikval podáván, včetně pacientů, kteří mají před zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy

(AST) >3x nad horní hranicí normálu (ULN) , (viz také body 4.4 a 5.2) .

Pediatrická populace

Podávání přípravku Alikval dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání

Alikval může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Alikval není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. Alikval nemá být užíván u pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou na hemodialýze, má být Alikval těmto pacientům podáván s opatrností (viz také body 4.2, 5.1 a

5.2).

Porucha funkce jater

Alikval nesmí být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty alaninami notransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) >3x nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.2 a 5.2).

Monitorování jaterních enzymů

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby přípravkem Alikval , aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během

Stránka 2 z 13

prvního roku léčby přípravkem Alikval monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, má být pro potvrzení nálezů provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů je třeba provádět i nadále vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení

AST nebo ALT bylo 3x vyšší než horní hranice normálu (ULN) nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem Alikval ukončit.

P acientů m , u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Alikval ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Alikval a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba přípravkem Alikval znovu zahájena.

Srdeční selhání

Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New York

Heart Association) třídy I - III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé komory nebo se zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem.

Klinická zkušenost u pacientů s funkční třídou NYHA III léčených vildagliptinem je dosud omezená a výsledky jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).

Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s NYHA funkční třídy

IV, a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže

V neklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty.

Po uvedení na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze.

Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu by lo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti by měli být informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin v kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktos u. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí gluk osy a galaktos y nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy

CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo

Stránka 3 z 13

induktory těchto enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem

Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické int erakce.

Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)

Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce. Avšak tyto studie nebyly provedeny na cílové populaci.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem

Studie interakce lék - lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s inhibitory ACE

U pacientů užívajících současně ACE - inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod

4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, tyreoidální přípravky a sympatomimetika.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí se Alikval během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že je vildagliptin vylučován do mléka. Alikval se během kojení nesmí podávat.

Fertilita

S přípravkem Alikval nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti byly získány z celkového počtu 5451 pacientů exponovaných vildagliptinu v denní dávce 100 mg (50 mg dvakrát denně) v randomizovaných, dvojitě - zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích, které trvaly alespoň 12 týdnů. Z tohoto počtu pacientů dostávalo

4622 vildagliptin v monoterapii a 829 pacientů dostávalo placebo.

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, délkou léčby nebo denní dávkou. Hypoglykemie byla hlášena u pacientů užívajících vildagliptin souběžně s derivátem sulfonylurey a inzulinem. Při užívání vildagliptinu bylo hlášeno riziko akutní pankreatitidy (viz bod 4.4).

Stránka 4 z 13

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepen é studii ja ko monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné

(<1/10000), není známo ( frekvence z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin v monoterapii nebo jako přídatnou léčbu v kontrolovaných klinických studiích a v postmarketingovém sledování

Stránka 5 z 13

• Na základě postmarketingového sledování.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce jater

Byly hlášeny vzácné případy hepatální dysfunkce (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se vrátily k normálu po vysazení léčby. V údajích z klinických studií kontrolované monoterapie a přídavné terapie v trvání až 24 týdnů byl výskyt zvýšených hodnot ALT nebo AST ≥3x ULN (klasifikovaný jako současný na alespoň 2 za sebou jdoucích měřeních nebo při konečné návštěvě za trvání léčby) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivní ve své povaze a nebyla spojena s cholestázou nebo žloutenkou.

Angioedém

Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému s podobnou četností jako u kontrol. Větší podíl případů byl hlášen, když byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitorem). Většina případů byla z hlediska závažnosti mírná a byla vyřešena s pokračující léčbou vildagliptinem.

Hypoglykemie

Případy hypoglykemie byly méně časté, když byl vildagliptin (0,4 %) používán v monoterapii ve srovnávacích kontrolovaných studiích monoterapie s aktivním komparátorem nebo placebem (0,2 %).

Nebyly hlášeny žádné těžké nebo závažné případy hypoglykemie. Při užívání jako přídatná terapie k metforminu se hypoglykemie vyskytla u 1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,4 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán pioglitazon, vyskytla se hypoglykemie u 0,6 % pacientů léčených vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey, vyskytla se hypoglykemie u 1,2 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,6 % pacientů léčených placebem.

Když byl přidán derivát sulfonylurey a metformin, vyskytla se hypoglykemie u 5,1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. U pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci s inzulinem byl výskyt hypoglykemie 14 % u vildagliptinu a 16 % u placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účink y

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy

Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky nohou a rukou, zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C - reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Stránka 6 z 13

Léčba

V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nemůže být odstraněn hem odialýzou. Nicméně hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) může být hemodialýzou odstraněn.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4)

ATC kód: A10BH02

Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním inhibitorem DPP-4.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP -4 s následným zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů GLP -1 (glukagonu- podobný peptid 1) a GIP (gluk osodependentní in z ulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke glukose s výsledným zlepšením sekrece gluk oso- dependentního inzulínu. Léčba vildagliptinem

50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA - ß (Homeostasis Model Assessment - ß), poměr proinzulinu a inzul i nu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulínu, ani nesnižuje hladiny gluk osy.

Zvýšením hladin endogenního GLP - 1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke gluk ose s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině gluk osy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci gluk osy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP - 1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepen ých, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než 2 roky. V těchto studiích byl vildagliptin podáván více než 9000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 m g dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo

100 mg denně, byl přes 5000; počet žen byl přes 4000. Více než 1900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 let. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey , a thiazolidindionem, jak bylo změřeno pomocí klinicky relevantních snížení HbA od výchozí hodnoty cílového parametru (viz tabulka 2).

1c

Snížení HbA v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou

1c

HbA .

1c

V 52týdenní dvojitě zaslepen é kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí

Stránka 7 z 13

hodnotu HbA o -1 % oproti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo

1c statisticky významné non - inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepen é kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -

1,48 % pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali

1c rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti ( -0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny s vilda gliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % oproti 4,1 %).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až

320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u

1c gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non -inferiority.

1c

Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg).

Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu

1c k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg oproti 0,3 kg u pacientů užívajících vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až

6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA -0,4 % při kombinaci vildagl iptinu a

1c metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA

1c

7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vilda gliptinu (1,7 %) než ve skupin ě glimepiridu

(16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA v obou léčených skupinách podobný výchozím

1c hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií byly zachovány .

V 52týdenní klinické studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA -0,81 % při kombinaci

1c vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu

1c a metforminu (střední výchozí hodnota HbA 8,5 %); bylo dosaženo statistické non -inferiority (95%

1c

CI -0,11- 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V 24týdenní klinické studii byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin

50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg

1c dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA 8,6 %. Pokles HbA pozorovaný u pacientů

1c 1c s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v por ovnání s placebem u

515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin ( n =294) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (n=221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzul i nem (průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA , v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné

1c v ýchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval

HbA , v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.

1c

Stránka 8 z 13

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u

318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA v porovnání s placebem. Průměrné

1c placebem korigované snížení HbA bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

1c

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u

449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečn ost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu ( n =276) nebo bez současného užívání metforminu (n=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA v porovnání

1c s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA

1c z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním

1c metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA o -0,63 % a v podskupině léčené

1c inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA

1c o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a

7,2 % v e skupině placeba . U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti

(-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu

80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného

1c k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší ve skupin ě s vildagliptinem než v e skupině placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I - III) se hodnotil účinek vildagliptinu

50 mg dvakrát denně ( n=128) v porovnání s placebem (n =126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).

Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v porovnání s placebem. U výchozího stanovení kardiovaskulárního rizika však byl o

14 dysbalancí ve prospěch placeba a počet příhod byl nízký, což vylučuje spolehlivé závěry.

Vildagliptin významně snižuje HbA , v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí

1c hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA ve srovnání s placebem

1c nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n=44). Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem

(n =998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) ( n =1003) u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA ≥7 %) oproti monoterapii metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem

1c typu 2 po dobu 5letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA ≥7 %) byla 429 pacientů (43,6 %) v kombinační léčebné skupině a

1c

614 pacientů (62,1 %) v následné léčebné skupině.

Kardiovaskulární riziko

Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky

(pr ůměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních

Stránka 9 z 13

příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu oproti kombinovan ým aktivní m komparátorům a placebu [Mantel- Haenszel relativní riziko (M -H RR) 0,82

(95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M - H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčenýc h komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 2 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na

2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení C (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být max podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční ob jem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po intravenózním podání (V ) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

ss

Stránka 10 z 13

Biotransformace

Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky. Hlavní me tabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou hydrolýzou

(4 % dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být hlavním orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151. Podle in vivo studií u DPP - 4 deficientních potkanů přispívá DPP - 4 částečně k hydrolýze vildagliptinu.

Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhib uje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,

CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [ 14 C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně

2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita

V terapeutickém rozmezí dávek C vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za max čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pohlaví

U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP - 4 inhibice vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Starší osoby

U zdravých starších subjektů (≥70 let ) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholové koncen trace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými subjekty (18-40 let ). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP -4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným, středně závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child - Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírné do 12 pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným až středně závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20 % a 8 %), zatímco u pacientů se závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %. Maximální změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~30 %, která není považována za klinicky relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance kreatininu (mírný: 50 až <80 ml/min, středně těžký: 30 až <50 ml/min a těžký: <30 ml/min), byla provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s k ontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin,

1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, v po rovnání s normálními zdravými subjekty . AUC metabolitů LAY 151 a BQS867 se zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek u

Stránka 11 z 13

pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou por uchou funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Koncentrace LAY 151 byly přibližně 2 - 3násobně vyšší než u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3 % po 3- 4hodinové hemodialýze, iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina

Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farma kokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na C ) nebylo u psů pozorováno zpomalení max přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu.

Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre - a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 ge nerace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg

(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Na z ákladě chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základníh o metabolitu , výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány , nelze zvýšenou incidenci těchto nádorů u myší považovat za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka .

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.

Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce

5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce

≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během

4týdenního období regenerace.

Stránka 12 z 13

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek laktosa natrium-stearyl- fumarát mikrokrystalická celulosa 102 (E460) sodná sůl kroskarmelo sy (E468)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al//OPA-Al-PVC blistr

Velikost balení 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168 nebo 180 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30 -38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/230/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3. 2023

Stránka 13 z 13