Amfidor

SPC201875

Sp. zn. sukls123353/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amfidor 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amfidor 100 mg: Jedna tableta obsahuje 100 mg sildenafilu (ve formě sildenafil -citr átu ).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Amfidor 100 mg: modré elipsovité potahované tablety s vyraženým "+" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Amfidor je u dospělých mužů indikován k léčbě erektilní dysfunkce, pod kterou rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Amfidor je nezbytné sexuální dráždění.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí pacienti :

Doporučená dávka je 50 mg, užívá se podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou.

Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg sildenafilu ( přípravek

Amfidor 25 mg a 50 mg není v současné době registrován u společnosti EGIS, tato síla však může být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o registraci). Maximální doporučená dávka je 100 mg.

Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je Amfidor užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem na lačno (viz bod 5.2).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:

U starších pacientů (≥65 let) není nutná úprava dávkování .

Porucha funkce ledvin:

Dávkování popsané v bodě "Použití u dospělých" se vztahuje na pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu se rovná 30 -80 ml/min.).

Protože u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) je clearance sildenafilu snížena, doporučuje se zvážit dávku 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku dle potřeby postupně zvýšit na 50 mg či 100 mg.

Porucha funkce jater:

Protože clearance sildenafilu je u pacientů s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje

Strana 1 (celkem 13)

se zvážit dávku 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku dle potřeby postupně zvýšit na 50 mg či 100 mg.

Pediatrická populace :

Přípravek Amfidor není určen osobám do 18 let věku .

Pacienti užívající jiné léčivé přípravky:

S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být u pacientů, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3 A4, jako počáteční dávka zvážena dávka

25 mg (viz bod 4.5).

Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti léčení alfa - blokátory stabilizováni na této léčbě , z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu

(cGMP), (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jak o je iso amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno.

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylát cyklázy, jako je riocig vát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod

4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které není sexuální aktivita vhodná (např. pacienti se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Přípravek Amfidor je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteriální přední optické ischemické neuropatie (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím i n hibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin pacientů, a proto jeho použití je u nich kontraindikováno: závažná porucha funkce jater, hypotenze (TK <90/50 mmHg), cévní mozková příhoda nebo infark t myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto pacientů má genetické postižení retinální fosfodiesterázy).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo m ožno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u pacienta zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vazodilatační vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být negativně ovlivněno těmito va z odilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.

Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na va zodilata ncia patří pacienti s obstrukcí odtoku krve z levé

Strana 2 (celkem 13)

komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace krevního t laku.

Přípravek Amfidor zvyšuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové hemoragie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím sildenafilu.

Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory.

Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyron ieova choroba) nebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný myelom nebo leukémie).

Po uvedení přípravku na trh byla při použití sildenafilu hlášena protrahovaná erekce a priapismus.

V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.

Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 a jinými typy léčby erektilní dysfunkce

Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak

V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i z observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteriální přední optické ischemické neuropatie (NAION), (viz bod 4.8). Je nutné poučit pacienty, aby v případě náhlé poruch y zraku přestali Amfidor užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem

Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa- blokátory

Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa - blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa - blokátory, z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví - li se příznaky posturální hypotenze.

Účinek na krvácivost

Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek dihydrát nitroprussidu sodného in vitro . K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafil u pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je nutné před podáváním sildenafilu u těchto pacientů pečlivě zvážit poměr mezi přínosem léčby a jejími riziky.

Ženy

Amfidor není indikován k použití u žen.

Strana 3 (celkem 13)

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie:

Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a i zoformou 2C9

(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie:

Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin).

Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití sildenafilu s inhibitory CYP3A4 má být zvážena jako úvodní dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy , ritonaviru (500 mg dvakrát denně), což je vysoce účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%

(4násobnému) zvýšení C sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.

max

Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny

5 ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokine tiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sa chinaviru (1200 mg třikrát denně), který je inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo k 140% zvýšení C max sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu v plaz mě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sach inaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3A4 erythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg eryth romycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl prokázán účinek azit hromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, C , t , max max konstantu rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metaboli s mu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podáv a ných léků na farmakokine tiku sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,

Strana 4 (celkem 13)

blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta - adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP450

(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i

CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg dvakrát denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg třikrát denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení C sildenafilu . Proto lze při souběžném podání se max silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie:

Sildenafil je slabý inhibitor izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450

(IC >150 μ M). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených

50 dávkách není pravděpodobné, že by Amfidor změnil clearance substrátů těchto i z oenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je např. t heofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie:

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sil denafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

S ouběžné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa - blokátory může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa- blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o

7/7 mmHg, 9/5 mmHg, resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o

6/6 mmHg, 11/4 mmHg, resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prok ázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylov ou

(150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta - blokátory a ACE i nhibitory, blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa - blokátory, se neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pac ientů užívajících sildenafil ve srovnání

Strana 5 (celkem 13)

s pacienty užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s amlodipinem pacientům s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo

7 mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy sach inaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg třikrát denně) a bosentanu (125 mg dvakrát denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst C bosentanu.

max

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci s akubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání sildenafilu u p acientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Amfidor není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné významné nežádoucí účinky.

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Amfidor může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje .

Protože v klinických studiích se sildenafilem byly hlášeny závratě a poruchy vidění jako nežádoucí úči nky, měli by pacienti znát svoji reakci na Amfidor dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacient ů v 74 dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy , zrudnutí , dyspepsie, zduření nosní sliznice, závratě , nauzea , nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění .

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení na trh byly získány v období delším než 10 let. Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a nejsou tedy zahrnuty v data bázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba velmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a ž <1/10), méně časté (≥ 1/1000 a ž <1/100), vzácné (≥ 1/10000 a ž <1/1000),

Strana 6 (celkem 13)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh

Strana 7 (celkem 13)

*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh

** Zkreslení barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie

***Poruchy slzení: suché oko, onemocnění slzného aparátu a zvýšená tvorba slz

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Strana 8 (celkem 13)

4.9. Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství ne žádoucích účinků (bolest hlavy, zrudnutí, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze předpokládat, že by dialý z a zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při poruchách erekce.

ATC kód G04BE03.

Mechanismus účinku

Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je k za jištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10krát vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených dávkách má 80krát vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700krát vyšší selektivitu k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000krát) selektivitu k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP - specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě klinické studie. Ve studii pletysmografi e penisu (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min.

(rozmezí 12 -37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď na sexuální stimulaci ještě 4 -5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný klinický efekt. Po dávce 100 mg sildenafilu per os bylo průměrné maximální snížení systolického krevního tlaku vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla

5,5 mmHg. Toto snížení krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu,

Strana 9 (celkem 13)

pravděpodobně následkem zvýšených hladin cGMP v cévní hladké svalovině.

Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sl edující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u

14 pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) , (stenóza větší než 70 % minimálně na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve zúženými koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginální léčivé přípravky (kromě nitrátů). Výsledky neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly při srovnání sildenafilu a placeba v době limitující anginy pectoris .

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova -Munsellova testu se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž

2 hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.

Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu

(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu,

Humphreyův perimetr a fotostres test).

U zdravých dobrovolníků neměla jediná perorální dávka 100 mg sildenafilu žádný účinek na motilitu nebo morfologii sperm ií (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích

V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 pacientům ve věku 19 -87 let. Byly zastoupeny následující skupiny pacientů: starší pacienti (19,9 %), pacienti s hypertenzí (30,9 %), diabetici (20,3 %), pacienti s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipide mií (19,8 %), poraněním míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), pacienti po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií , nebo nebyly dostatečně zastoupeny: pacienti po operaci v malé pánvi, po radioterapii, pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater a pacienti s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba.

V kontrolovaných klinických studiích byl počet pacientů užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl pacientů uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší pacienti (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za

Strana 10 (celkem 13)

30-120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25 -63 %). Po pe rorálním podání dávky sildenafilu se hodnoty AUC a C zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek max

(25-100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním T o max

60 minut a průměrným snížením C o 29 %.

max

Distribuce:

Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit N -desmeth yl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu

90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace

Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a

CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N -demethylace sildenafilu. Tento metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profi lu sildenafilu a in vitro potenci vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N -desmeth yl se dále biotransformuje, s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3 -5 hod.

Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí

(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti:

Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N -desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18 -45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny pla zmy závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin:

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední hodnota AUC a C N-desmethyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. až o 73 % ve srovnání max s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké interindividuální variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC a C o 100 %, resp. 88 % ve srovnání s hodnotami max věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin . Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a C o 200 % resp. o 79 % pro N-desmethyl metabolit.

max

Porucha funkce jater:

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child -Pughova klasifikace A a B) byla clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a C (o 47 %) ve srovnání max s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funk ce jater. Farmakokinetika

Strana 11 (celkem 13)

sildenafilu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ne klinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakované m podávání , genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláš t ní rizik o pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety :

mikrokrystalická celulosa hydrogenfosforečnan vápenatý sodná sůl kroskarmelosy magnesium- stearát

Potah ová vrstva :

polyvinylalkohol makrogol 3350 oxid titaničitý (E171) mastek hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

5 let

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC+PVdC/Al+PVdC blistry

Velikost balení: 1, 4 nebo 8 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 B udapešť, Keresztúri út 30 -38.

Strana 12 (celkem 13)

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

83/954/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 12. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 27. 11. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 8. 2023

Strana 13 (celkem 13)