Amidil

SPC219025

Sp. zn. sukls260292/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1 NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amidil AmiHaler 44 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 63 mikrogramů glykopyrronium-bromidu, odpovídající 50 mikrogramům glykopyrronia.

Jedna podaná dávka (dávka uvolněna přes náústek inhalátoru) obsahuje 55 mikrogramů glykopyrronium-bromidu, odpovídající 44 mikrogramům glykopyrronia.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 23,6 mg laktosy (jako monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3 LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce (prášek k inhalaci)

Průhledné modré/čiré tvrdé HPMC tobolky, obsahující bílý až téměř bílý prášek.

4 KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amidil AmiHaler je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) jako udržovací symptomatická bronchodilatační léčba.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování: Doporučená dávka je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně s použitím inhalátoru Amidil AmiHaler.

Přípravek Amidil AmiHaler má být podáván každý den ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky, další dávka má být užita co nejdříve. Pacienti mají být poučeni, aby neužívali více než jednu dávku denně.

Zvláštní populace: Starší pacienti: Přípravek Amidil AmiHaler může být v doporučené dávce používán u starších pacientů (ve věku 75 let a více) (viz bod 4.8).

Porucha funkce ledvin: Přípravek Amidil AmiHaler může být v doporučené dávce používán u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stádiu, vyžadujícím dialýzu, má být přípravek Amidil AmiHaler používán pouze

pokud očekávaný přínos léčby převáží potenciální rizika, jelikož systémová expozice glykopyrroniu může být u této populace zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. Glykopyrronium je vylučováno převážně ledvinami, a proto se nepředpokládá významnější vzestup expozice u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není třeba upravovat dávku.

Pediatrická populace: Použití přípravku Amidil AmiHaler v indikaci CHOPN v pediatrické populaci (ve věku do 18 let) není relevantní.

Způsob podání: Inhalační podání. Tobolky musí být podány pouze s použitím inhalátoru Amidil AmiHaler (viz bod 6.6). Tobolky musí být vyjmuty z blistru pouze bezprostředně před použitím. Tobolky se nesmí polykat.

Pacienty je třeba poučit, jak léčivý přípravek správně podávat. Pacienti, u kterých není pozorováno zlepšení dýchání, mají být dotázáni, zda léčivý přípravek namísto inhalace nepolykají.

Návod k použití tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není určen pro akutní použití: Přípravek Amidil AmiHaler je určen k dlouhodobé udržovací léčbě jednou denně a není indikován k zahajovací léčbě akutních epizod bronchospasmu, tedy jako záchranná terapie.

Hypersenzitivita: Po podání glykopyrronia byly hlášeny reakce přecitlivělosti časného typu. Pokud se vyskytnou známky naznačující alergické reakce, zejména angioedém (zahrnující potíže s dýcháním nebo polykáním, otok jazyka, rtů a obličeje), kopřivka nebo kožní vyrážka, je třeba léčbu okamžitě přerušit a nahradit ji jinou léčbou.

Paradoxní bronchospasmus: V klinických studiích s glykopyrroniem nebyl paradoxní bronchospasmus pozorován. Paradoxní bronchospasmus byl však pozorován u jiných typů inhalační léčby a může jít o život ohrožující stav. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, je třeba léčbu okamžitě přerušit a nahradit ji jinou léčbou.

Anticholinergní účinek: Přípravek Amidil AmiHaler má být u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nebo retencí moči používán s opatrností. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a mají být poučeni, aby přestali přípravek Amidil AmiHaler používat a vyhledali lékařské ošetření ihned, jakmile se objeví jakékoli známky nebo příznaky tohoto onemocnění.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin: U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byl pozorován vzestup průměrné celkové systémové expozice (AUClast) až na 1,4násobek a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stádiu až 2,2násobek. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace pod 30 ml/min/1,73 m2), včetně pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, vyžadující dialýzu, má být přípravek Amidil AmiHaler používán pouze pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko (viz bod 5.2). Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat s ohledem na potenciální nežádoucí účinky.

Pacienti s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze: Pacienti s nestabilní ischemickou chorobou srdeční, levostranným srdečním selháním, infarktem myokardu v anamnéze, arytmií (kromě chronické stabilní fibrilace síní), syndromem prodlouženého QT v anamnéze, nebo jejichž QTc interval (použita metoda podle Fridericii) byl prodloužen (>450 ms u mužů nebo >470 ms u žen) byli vyloučeni z klinických studií, a proto je zkušenost u těchto skupin pacientů omezená. Přípravek Amidil AmiHaler má být u těchto skupin pacientů používán s opatrností.

Pomocné látky: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné užívání přípravku Amidil AmiHaler s dalšími přípravky, obsahující anticholinergika, nebylo studováno, a proto není doporučeno.

Přestože nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí, glykopyrronium je běžně používáno spolu s dalšími přípravky k léčbě CHOPN bez klinického průkazu lékových interakcí. Tyto přípravky zahrnují sympatomimetická bronchodilatancia, metylxantiny a peroralní a inhalační steroidy.

V klinické studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo podávání cimetidinu, inhibitoru transportu organických kationtů, který přispívá k renální exkreci glykopyrronia, celkovou expozici (AUC) glykopyrroniu o 22 % a snížilo renální clearance o 23 %. Vzhledem k velikosti těchto změn, se nepředpokládá žádná klinicky významná léková interakce při souběžném podávání glykopyrronia se cimetidinem nebo jinými inhibitory transportu organických kationtů.

Souběžné podávání glykopyrronia a perorálně inhalovaného indakaterolu, beta2-adrenergního agonisty, v podmínkách ustáleného stavu obou léčivých látek neovlivnilo farmakokinetiku ani jednoho z těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Údaje o podávání přípravku Amidil AmiHaler těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Glykopyrronium má být těhotným ženám podáváno pouze pokud očekávaný přínos pro pacientku převažuje potenciální riziko pro plod.

Kojení: Není známo, zda se glykopyrronium-bromid vylučuje do lidského mateřského mléka. Glykopyrronium-bromid (včetně jeho metabolitů) se však vylučuje do mateřského mléka potkanů (viz bod 5.3). Použití glykopyrronia u kojících žen má být zvážováno pouze pokud je očekávaný přínos pro pacientku větší než jakékoli možné riziko pro dítě (viz bod 5.3).

Fertilita: Reprodukční studie a další data u zvířat nenaznačují ovlivnění fertility u mužského ani ženského pohlaví (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Amidil AmiHaler nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu: Nejčastější anticholinergní nežádoucí účinek bylo sucho v ústech (2,4 %). Většina těchto hlášení, týkající se sucha v ústech, byla připisována glykopyrroniu. Obtíže byly mírné, u žádného pacienta nebyly těžké.

Bezpečnostní profil je dále charakterizován dalšími příznaky souvisejícími s anticholinergními účinky, včetně známek retence moči. Tyto anticholinergní účinky byly méně časté. Byly rovněž pozorovány gastrointestinální účinky včetně gastroenteritidy a dyspepsie. Nežádoucí účinky související s lokální snášenlivostí zahrnovaly podráždění hrdla, nazofaryngitidu, rinitidu a sinusitidu.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků: Nežádoucí účinky hlášené během prvních šesti měsíců ve dvou poolovaných pivotních studiích fáze III, v trvání 6 a 12 měsíců, jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA (Tabulka 1). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je klasifikována podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

1. Četnější u glykopyrronia než u placeba pouze ve 12měsíční databázi.

2. Hlášení byla přijata v rámci postregistračního sledování v souvislosti s užíváním glykopyrronium bromidu. Tato hlášení byla oznámena dobrovolně z populace neurčité velikosti, a proto není vždy možné spolehlivě odhadnout četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku. Proto byla četnost vypočtena ze zkušeností v klinických hodnoceních.

3. Pozorováno častěji u glykopyrronia než u placeba pouze u starších pacientů > 75 let.

Popis vybraných nežádoucích účinků: V poolované 6měsíční databázi byla pro glykopyrronium-bromid ve srovnání s placebem četnost sucha v ústech 2,2 % vs. 1,1 %, nespavosti 1,0 % vs. 0,8 % a gastroenteritidy 1,4 % vs. 0,9 %. Sucho v ústech bylo hlášeno především v prvních 4 týdnech léčby s mediánem trvání 4 týdny u většiny pacientů. U 40 % případů však příznaky trvaly po dobu celých 6 měsíců. V 7. až 12. měsíci již nebyly hlášeny žádné nové případy sucha v ústech.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky: Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky glykopyrronia mohou vést k anticholinergním známkám a příznakům, pro které může být indikována symptomatická léčba.

Akutní intoxikace při nechtěném spolknutí tobolek přípravku Amidil AmiHaler není pravděpodobná z důvodu nízké perorální biologické dostupnosti (okolo 5 %).

Maximální plazmatické koncentrace a celková systémová expozice byly po intravenózním podání 150 mikrogramů glykopyrronium-bromidu (odpovídající 120 mikrogramům glykopyrronia) zdravým dobrovolníkům cca 50násobně, respektive 6násobně vyšší než plazmatické koncentrace a celková expozice v rovnovážném stavu při doporučené dávce (44 mikrogramů jednou denně) glykopyrronium-bromidu a byly dobře tolerovány.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB06

Mechanismus účinku: Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN, podávanou jednou denně. Parasympatické nervy jsou hlavní bronchokonstrikční nervovou dráhou v dýchacích cestách a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest.

Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Ve studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána větší než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor oproti lidskému M2 receptoru. Má rychlý nástup účinku, jak bylo prokázáno měřením kinetických parametrů receptorové asociace a disociace, a také rychlý nástup účinku po inhalačním podání v klinických studiích.

Dlouhodobý účinek může být částečně způsoben udržující se koncentrací léčivé látky v plicích, jak vyplývá z prodlouženého poločasu eliminace glykopyrronia po inhalaci s použitím inhalátoru, ve srovnání s poločasem po intravenózním podání (viz bod 5.2).

Farmakodynamické účinky: Vývojový program klinické fáze III zahrnoval 2 studie fáze III: 6měsíční placebem kontrolovanou studii a 12měsíční studii kontrolovanou placebem a léčivou látkou (,,open label’’ tiotropium 18 mikrogramů jednou denně), v obou případech u pacientů s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN.

Účinky na funkci plic: Glykopyrronium 44 mikrogramů jednou denně vedlo k setrvalému statisticky významnému zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1, usilovná vitální kapacita – FVC a inspirační kapacita – IC) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byly bronchodilatační účinky pozorovány do 5 minut po první dávce a udržely se po celou dobu 24hodinového dávkovacího intervalu od první dávky. V 6 a 12měsíční studii nebylo pozorováno zeslabení bronchodilatačního účinku během dlouhodobého podávání.

Velikost účinku byla závislá na stupni reverzibility omezení průtoku vzduchu při počátečním vyšetření (testováno podáním krátkodobě působícího bronchodilatancia s antagonistickým účinkem na muskarinové receptory): pacienti s nejnižším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (<5 %) obecně projevili nižší bronchodilatační odpověď, než pacienti s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (≥5 %). Ve 12. týdnu (primární cílový parameter) zvýšilo glykopyrronium hodnotu trough FEV1 (hodnota před podáním dávky) o 72 ml u pacientů s nejnižším stupněm reverzibility (<5 %) a o 113 ml u pacientů s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (≥5 %) v porovnání s placebem (v obou případech p<0,05).

V 6měsíční studii zvyšovalo glykopyrronium FEV1 ve srovnání s placebem, a to o 93 ml během 5 minut a o 144 ml během 15 minut od první dávky (v obou případech p<0,001). Ve 12měsíční studii došlo ke zlepšení o 87 ml v 5. minutě a o 143 ml v 15. minutě (v obou případech p<0,001).

Ve 12měsíční studii bylo po podání glykopyrronia pozorováno statisticky významné zlepšení FEV1 ve srovnání s tiotropiem v prvních 4 hodinách po podání dávky 1. den a ve 26. týdnu, a numericky vyšší hodnoty FEV1 v prvních 4 hodinách po podání dávky než u tiotropia ve 12. a 52. týdnu.

Hodnoty FEV1 na konci dávkovacího intervalu (24 hodin po podání dávky) byly podobné jak po první dávce, tak po jednom roce podávání. Ve 12. týdnu (primární cílový parametr) vedlo podávání glykopyrronia ve srovnání s placebem ke zvýšení průměrné FEV1 o 108 ml v 6měsíční studii a o 97 ml ve 12měsíční studii (v obou případech p<0,001). Ve 12měsíční studii bylo zlepšení po tiotropiu 83 ml ve srovnání s placebem (p<0,001).

Výsledky léčby příznaků: Glykopyrronium podávané v dávce 44 mikrogramů jednou denně vedlo k statisticky významnému zlepšení dušnosti hodnoceného pomocí indexu TDI (Transitional Dyspnoea Index). V poolované analýze 6měsíční a 12měsíční pivotní studie reagovalo statisticky významně vyšší procento pacientů dostávajících glykopyrronium zlepšením o jeden a více bodů v TDI skóre v porovnání s placebem ve 26. týdnu (58,4 % vs. 46,4 %, p<0,001). Tyto nálezy byly podobné nálezům u pacientů dostávajících tiotropium, z nichž 53,4 % reagovalo zlepšením o 1 a více bodů (p=0,009 v porovnání s placebem).

Podávání glykopyrronia jednou denně vedlo rovněž k statisticky významnému zlepšení kvality života hodnocené pomocí skóre SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Poolovaná analýza 6- a 12měsíční pivotní studie prokázala, že statisticky významně vyšší podíl pacientů dostávajících glykopyrronium reagoval zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v porovnání s placebem ve 26. týdnu (57,8 % vs. 47,6 %, p<0,001). Pacienti užívající tiotropium reagovali zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v 61,0 % (p=0,004 v porovnání s placebem).

Redukce exacerbací CHOPN: Data o exacerbacích u CHOPN byla sbírána v 6měsíčních a 12měsíčních pivotních studiích. V obou studiích bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci (definovanou jako vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci), sníženo. V 6měsíční studii bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci, 17,5 % u glykopyrronia a 24,2 % u placeba (poměr rizik: 0,69, p=0,023), a ve 12měsíční studii 32,8 % u glykopyrronia a 40,2 % u placeba (poměr rizik: 0,66, p=0,001). V poolované analýze z prvních 6 měsíců léčby v 6měsíční a 12měsíční studii prodlužovalo glykopyrronium, v porovnání s placebem, statisticky významně dobu do první středně těžké nebo těžké exacerbace a snižoval frekvenci středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN (0,53 exacerbací za rok vs. 0,77 exacerbací za rok, p<0,001). Poolovaná analýza také prokázala, že méně pacientů léčených glykopyrroniem prodělalo exacerbaci vyžadující hospitalizaci, v porovnání s placebem (1,7 % vs. 4,2 %, p=0,003).

Další účinky: Podávání glykopyrronia jednou denně statisticky významně snížilo nutnost použití záchranné medikace (salbutamolu) v porovnání s placebem, a to o 0,46 aplikace na den (p=0,005) po dobu 26 týdnů v 6měsíční studii a o 0,37 aplikace na den (p=0,039) po dobu 52 týdnů v 12měsíční studii.

V 3týdenní studii testující toleranci zátěže s pomocí bicyklového ergometru při submaximální (80 %) zátěži (submaximální zátěžový toleranční test) snížilo ranní podávání glykopyrronia dynamickou hyperinflaci a prodloužilo dobu, po kterou byl pacient schopen cvičit. První den léčby se inspirační kapacita při cvičení zlepšila o 230 ml a doba tolerance zátěže o 43 sekund (vzestup o 10 %), v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby glykopyrroniem bylo zlepšení inspirační kapacity podobné jako první den (200 ml), doba tolerance zátěže se však prodloužila o 89 sekund (vzestup o 21 %), v porovnání s placebem. Podávání glykopyrronia zmenšovalo dušnost a únavu dolních

končetin při cvičení (měřeno pomocí Borgovy škály). Podávání glykopyrronia také zmenšovalo klidovou dušnost měřenou pomocí TDI indexu.

Sekundární farmakodynamické účinky: U pacientů s CHOPN nebyly pozorovány žádné změny průměrné srdeční frekvence a QTc intervalu při podávání glykopyrronia v dávkách až do 176 mikrogramů. V QT studii u 73 zdravých dobrovolníků nevedla jednorázová inhalační dávka 352 mikrogramů glykopyrronia (8násobek terapeutické dávky) k prodloužení QTc intervalu a vedla k mírnému zpomalení srdeční frekvence (maximální účinek -5,9 tepů/minutu; průměrný účinek za 24 hodin -2,8 tepů/minutu), v porovnání s placebem. U mladých zdravých jedinců byl zkoumán účinek intravenózního podání 150 mikrogramů glykopyrronium-bromidu (odpovídající 120 mikrogramům glykopyrronia) na srdeční frekvenci a QTc interval. Byla dosažena přibližně 50násobná maximální koncentrace (Cmax) než po inhalaci 44 mikrogramů glykopyrronia v rovnovážném stavu, a nedošlo ke vzniku tachykardie nebo prodloužení QTc. Byl zaznamenán mírný pokles srdeční frekvence (průměrný rozdíl za 24 hodin -2 tepy/minutu v porovnání s placebem), což je známý účinek u mladých zdravých jedinců při nízké expozici anticholinergním látkám.

Pediatrická populace: Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem, obsahující glykopyrronium, u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorální inhalaci s použitím inhalátoru se glykopyrronium rychle vstřebává a dosahuje vrcholové plazmatické koncentrace 5 minut po podání.

Absolutní biologická dostupnost glykopyrronia inhalovaného pomocí inhalátoru byla odhadem přibližně 45 % podané dávky. Asi 90 % systémové expozice po inhalaci je zprostředkováno absorpcí plícemi a 10 % absorpcí gastrointestinálním traktem.

U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho týdne od začátku léčby. Průměrné maximální a minimální (trough) plazmatické koncentrace glykopyrronia v rovnovážném stavu při dávkování 44 mikrogramů jednou denně byly 166 pikogramů/ml a 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu (AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu) byla cca 1,4krát až 1,7krát vyšší než po první dávce.

Distribuce: Po intravenózním podání byl distribuční objem glykopyrronia v rovnovážném stavu 83 litrů a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny in vitro byla 38 % až 41 % při koncentracích 1 až 10 nanogramů/ml.

Biotransformace: Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí. Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku derivátu karboxylové kyseliny (M9). In vivo je M9 tvořen z té frakce dávky, která byla po inhalaci glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují cca 3 % podané dávky.

K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto je nepravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně v systémové expozici léčivé látce.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci izoenzymů cytochromu P450 nebo UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem.

Eliminace: Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu lidem dosáhla průměrná exkrece radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči.

Renální eliminace mateřské látky představuje cca 60 až 70 % celkové clearance systémově dostupného glykopyrronia, zatímco procesy nerenální clearance představují cca 30 až 40 %. Biliární vylučování sice přispívá k nerenální clearance, ale větší část nerenální clearance je pravděpodobně důsledkem metabolismu.

Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozmezí 17,4 až 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 % podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky.

Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci (33 až 57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodiny) a perorálním (2,8 hodiny) podání. Charakter eliminace naznačuje prodlouženou plicní absorpci a/nebo transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci.

Linearita/nelinearita: U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala jak systémová expozice, tak celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně, v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.

Zvláštní populace: Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Přípravek Amidil AmiHaler 44 mikrogramů jednou denně může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních skupinách.

Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici.

Při inhalaci glykopyrronium-bromidu nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) u japonské a kavkazské populace. Pro další etnika nebo rasy nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium je odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Alterace jaterního metabolismu glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková systémová expozice (AUClast) vzrostla až 1,4násobně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a až 2,2násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stadiu. U pacientů s CHOPN s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) může být přípravek Amidil AmiHaler užíván v doporučené dávce. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), včetně pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu, vyžadujícím hemodialýzu, by měl být přípravek Amidil AmiHaler podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos léčby převáží potenciální riziko (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky, které lze přičíst antimuskarinovým účinkům glykopyrronium-bromidu, zahrnovaly mírný až střední vzestup srdeční frekvence u psů, opacity čočky u potkanů a reverzibilní změny spojené se sníženou sekrecí žláz u potkanů a psů. U potkanů byla pozorována mírná podrážděnost nebo adaptivní změny respiračního traktu. Všechny tyto nálezy byly pozorovány při expozicích významně vyšších, než jsou ty očekávané u lidí.

Glykopyrronium nemělo u potkanů nebo králíků po inhalačním podání teratogenní účinek. Fertilita a prenatální a postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny. Glykopyrronium-bromid a jeho metabolity neprocházely významně přes placentární bariéru březích myší, králíků a psů.

Glykopyrronium-bromid (včetně jeho metabolitů) byl vylučován do mateřského mléka potkanů a dosahoval až 10násobně vyšších koncentrací v mateřském mléce než v krvi samic.

Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní ani klastogenní účinek glykopyrronium-bromidu. Studie kancerogenity u transgenních myší při perorálním podání a u potkanů při inhalačním podání neodhalily žádný důkaz kancerogenity při systémových expozicích (AUC) přibližně 53násobně vyšších u myší a 75násobně vyšších u potkanů než při maximální doporučené dávce 44 mikrogramů jednou denně u člověka.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: Monohydrát laktosy, Magnesium-stearát

Obal tobolky: Víčko tobolky: Hypromelosa, Karagenan (E407), Indigokarmín (E132), Chlorid draselný, Čištěná voda. Tělo tobolky: Hypromelosa, Karagenan (E407), Chlorid draselný, Čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Inhalátor z každého balení je třeba zlikvidovat po spotřebování všech tobolek z daného balení.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte tobolky v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tobolky je třeba vyjmout z blistru pouze bezprostředně před použitím.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Amidil AmiHaler je jednodávkový inhalátor suchého prášku. Tělo inhalátoru a náústek jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenového kopolymeru (ABS), víčko je vyrobeno z polypropylenu (PP), jezdec je vyroben z polyoxymetylenu (POM). Jehličky jsou vyrobeny z nerezové oceli.

OPA/Al/PVC – Al/PET perforovaný odlupovací blistr.

Balení obsahující 30x1, 60x1 nebo 90x1 tvrdých tobolek, spolu s jedním inhalátorem.

Součástí balení je příbalová informace. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro každé balení použijte přiložený nový inhalátor. Inhalátor v každém balení je třeba zlikvidovat po spotřebování všech tobolek z daného balení.

Návod a způsob použití: Před použítím přípravku Amidil AmiHaler si, prosím, přečtěte celý Návod k použití.

[Obrázek: Schéma použití inhalátoru v krocích 1, 2, 3: Vložte, Propíchněte a uvolněte, Hluboce vdechujte (inhlalujte), Zkontrolujte, zda je tobolka prázdná]

[Obrázek: Detailní postup použití inhalátoru: Krok 1a: Sejměte víčko; Krok 1b: Otevřete inhalátor; Krok 1c: Vyjměte tobolku; Krok 2a: Jedenkrát propíchněte tobolku; Krok 3a: Zhluboka vydechněte; Krok 3b: Hluboce inhalujte lék; Zkontrolujte, zda je tobolka prázdná; Odstraňte prázdnou tobolku]

[Obrázek: Pokračování postupu: Krok 3c: Zadržte dech; Krok 1d: Vložte tobolku; Krok 1e: Zavřete inhalátor]

Důležité informace: Tobolky přípravku Amidil AmiHaler musí být vždy uchovány v blistrové kartě a vyjmuty pouze těsně před použitím. Neprotlačujte tobolky skrz krycí fólii, abyste ji vyjmul(a) z blistru. Tobolku nepolykejte. Nepoužívejte tobolky přípravku Amidil AmiHaler s jiným inhalátorem. Nepoužívejte inhalátor Amidil AmiHaler k použití tobolek jiného přípravku. Nikdy nevkládejte tobolku do Vašich úst nebo do náústku inhalátoru. Neotáčejte tělem inhalátoru více než jednou. Nefoukejte do náústku. Neotáčejte tělem inhalátoru během inhalování skrz náustek. Prostředek obsahuje ostré jehličky. Nikdy nestrkejte prsty do komůrky pro tobolky, abyste se vyhl(a) poranění. Nemanipulujte s tobolkami mokrýma rukama. Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

Váše balení inhalátoru Amidil AmiHaler obsahuje: Jeden inhalátor Amidil AmiHaler, Jedna nebo více blistrových karet, obsahující tobolky přípravku Amidil AmiHaler k použití v inhalátoru.

Časté dotazy: Proč inhalátor nevydával žádný zvuk, když jsem inhaloval(a)?

Čištění inhalátoru: Otřete náústek zevnitř i zvenku čistým a suchým kouskem látky, která nepouští vlákna, abyste odstranil(a) zbytky prášku. Uchovávejte inhalátor v suchu. Nikdy neomývejte Váš inhalátor vodou.

[Obrázek: Schéma inhalátoru s popisem částí: Komůrka pro tobolky, Víčko, Tělo inhalátoru, Náústek, Sítko, Jezdec, Blistrová karta]

Tobolka může být zaseknuta v komůrce pro tobolky. Pokud k tomu dojde, opatrně uvolněte tobolku poklepáváním na tělo inhalátoru. Lék inhalujte znovu opakováním kroků 3a až 3c.

Co mám dělat, pokud uvnitř tobolky zůstane prášek? Neobdržel(a) jste dostatečnou dávku Vašeho léku. Uzavřete inhalátor a opakujte kroky 3a až 3c.

Po inhalaci jsem kašlal(a) – vadí to nečemu? To se může stát. Pokud je tobolka prázdná, obdržel(a) jste dostatek Vašeho léku.

Cítil jsem na jazyku malé kousky tobolky – vadí to nečemu? To se může stát. Není to škodlivé. Šance, že se tobolka rozpadne na malé kousky, se zvyšuje, pokud je tobolka propíchnuta více než jednou.

Likvidace inhalátoru po použití: Každý inhalátor musí být zlikvidován po použití všech tobolek. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léčiva a inhalátory, které již nejsou potřeba.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polsko

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

14/458/23-C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 2. 2025

10 DATUM REVIZE TEXTU

18. 2. 2025