SPC231800
sp.zn. sukls92888/2026
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ANAFRANIL 25 mg obalené tablety
ANAFRANIL SR 75 mg tablety s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: Clomipramini hydrochloridum
Anafranil obsahuje clomipramini hydrochloridum 25 mg v 1 obalené tabletě .
Anafranil SR obsahuje clomipramini hydrochloridum 75 mg v 1 tabletě s řízeným uvolňováním.
Pomocné látky se známým účinkem:
Anafranil: laktóza, sacharóza
Anafranil SR: hydrogenricinomakrogol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÉ FORMY
Anafranil: obalené tablety
Popis přípravku: světle žluté, kulaté, vypouklé obalené tablety
Anafranil SR: tablety s řízeným uvolňováním
Popis přípravku: bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky růžové barvy, dělené po obou stranách tablety půl i cí rýhou, na jedné straně tablety je vyraženo CG/CG, na druhé straně GD/GD
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Léčba depresivních stavů různé etiologie a symptomatologie: např.
• endogenní, reaktivní, neurotická, organická, maskovaná a involuční forma deprese
• deprese spojená se schizofrenií a poruchami osobnosti
• depresivní syndromy vyvolané presenilitou a senilitou, chronickou bolestí a chronickými somatickými onemocněními
• depresivní poruchy nálad reaktivního, neurotického nebo psychopatického původu
Obsedantně -kompulzivní porucha.
Fobie a záchvaty paniky.
Kataplexie doprovázející narkolepsii.
Chronické bolestivé stavy v rámci komplexního terapeutického programu.
Děti a dospívající
Obsedantně -kompulzivní porucha.
Enuresis nocturna (u dětských pacientů starších než 5 let a za předpokladu, že byla vyloučena organická příčina).
4.2 Dávkování a způsob podání
Před zahájením léčby Anafranilem je nutné stanovit hladinu kalia v krvi a v případě potřeby je nutné ji upravit léčbou (viz bod 4.4).
Dávkování a způsob podání by měly být stanoveny individuálně a přizpůsobeny stavu pacienta tak, aby bylo dosaženo optimálního efektu s co nejnižší dávkou.
Dávku je nutné zvyšovat opatrně, zvláště u starších nebo dospívajících pacientů, kteří obvykle reagují na podání
Anafranilu výrazněji než pacienti střední věkové skupiny.
Po dosažení terapeutické odpovědi je nutné pokračovat v udržovací léčbě optimální dávkou, aby se zabránilo relapsům. Pacienti s rekurentní depresí v anamnéze vyžadují delší trvání udržovací léčby. Trvání udržovací léčby a nutnost další léčby je nutno perio dicky vyhodnocovat. Aby se zabránilo možnému prodloužení QT intervalu a serotonergní toxicitě, je doporučeno dodržovat doporučené dávkování Anafranilu a zvyšovat jeho dávky s opatrností, zejména pokud jsou zároveň podávány přípravky prodlužující QT interval nebo jiné serotonergní přípravky (viz bod y 4.4 a 4.5).
Je nutné se vyvarovat náhlého přerušení léčby Anafranilem kvůli možným příznakům z vysazení. Proto je po pravidelném dlouhodobém užívání zapotřebí snižovat dávku postupně a pacienta při ukončování léčby Anafranilem pečlivě sledovat.
Lékové formy s okamžitým uvolňováním (obalené tablety) a tablety s řízeným uvolňováním jsou v ekvivalentních dávkách zaměnitelné.
Deprese, obsedantně -kompulzivní poruchy, fobie
Léčbu zahajujeme dávkou 50-75 mg denně (1 obalovaná tableta 25 mg 2 až 3krát denně nebo 1 tableta s řízeným uvolňováním 75 mg 1x denně , nejlépe večer ). V průběhu prvního týdne léčby denní dávku zvyšujeme postupně, např. o 25 mg vždy po několika dnech (podle tolerance pacienta) až do dávky 100 až 150 mg. V závažných případech může být tato dávka zvýšena až na maximum 250 mg denně. Po dosažení výrazného zlepšení zdravotního stavu je možné přejít na udržovací denní dávku 50 až 100 mg.
Záchvaty paniky, agorafobie
Zpočátku se podává 25 mg denně. V závislosti na snášenlivosti léčby je dávka zvyšována až do dosažení žádoucí odpovědi. Potřebná denní dávka je individuální a pohybuje se mezi 25 až 100 mg. V případě potřeby je možné dávku zvýšit na 150 mg. Doporučuje se, aby léčba trvala alespoň šest měsíců a aby byla během této doby udržovací dávka pomalu snižována.
Kataplexie doprovázející narkolepsii
Anafranil se podává v denní dávce 25 až 75 mg.
Chronické bolestivé stavy
Dávka je individuální ( 25 mg až 150 mg ) denně a musí být vzata v úvahu doprovodná analgetická léčba a možnost snížení dávky analgetik.
Dávkování a způsob podání u zvláštních populací
Geriatričtí pacienti (ve věku 65 let a více)
Starší pacienti v porovnání s pacienty středního věku vykazují silnější odpověď na Anafranil, proto je při léčbě starších pacientů Anafranilem nutná obezřetnost a dávku je nutno zvyšovat opatrně. Léčbu zahajujeme obvykle dávkou 25 mg 1x denně. Během 10 dnů je možné dávku zvýšit až na 50 mg denně a udržovat ji do ukončení léčby.
Děti a dospívající
Dospívající v porovnání s pacienty středního věku vykazují silnější odpověď na Anafranil, proto je při léčbě dospívajících Anafranilem nutná obezřetnost a dávku je nutno zvyšovat opatrně.
Obsedantně -kompulzivní porucha
Počáteční dávka je obvykle 25 mg za den a může být po dobu prvních 2 týdnů, podle snášenlivosti, postupně zvyšována (rozdělena do několika dávek) až do maximální dávky 3 mg/kg nebo 100 mg , podle toho, co je nižší.
Potom může být dávka během několika týdnů dále zvyšována na maximální denní dávky 3 mg/kg nebo 200 mg, podle toho, co je nižší.
Enuresis nocturna
Počáteční denní dávka během prvního týdne je u dětí ve věku :
• 5 - 8 let - 25 mg
• 9 - 12 let - 25 až 50 mg
• nad 12 let - 25 až 75 mg
Následně mohou být vyšší dávky podány pacient ům , u nichž nebylo dosaženo úplné léčebné odpovědi. Tablety by se měly podávat v jedné dávce po večeři, pouze u dětí, které se pomočují brzy po usnutí, by měla být část dávky podána dříve (v 16 hod). Po dosažení žádané odpovědi je třeba pokračovat v léčbě ( po dobu 1 až 3 měsíců ) a dávku pomalu snižovat.
S podáváním Anafranilu dětem mladší m 5 let nejsou žádné zkušenosti.
Porucha funkce ledvin
Anafranil je nutno podávat s obezřetností pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2)
Porucha funkce jater
Anafranil je nutno podávat s obezřetností pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
Způsob podání
Způsob podání se řídí podle individuálního stavu pacienta. Tablety s řízeným uvolňováním se musí polykat celé.
Anafranil je možné užít s jídlem nebo bez něho.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Z křížen á hypersenzitivita na tricyklická antidepresiva dibenzazepinové skupiny.
Anafranil se nesmí podávat jak v kombinaci, tak během 14 dnů před a po léčbě inhibitory MAO (viz bod 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Souběžná léčba selektivními reverzibilními inhibitory MAO- A, jako např. moklobemid , je také kontraindikována.
Anafranil nesmí být podáván pacientům po nedávno prodělaném infarktu myokardu a pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo zhoršení klinického stavu
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.
Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je přípravek Anafranil předepisován, mohou být doprovázena zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní epizodou.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Další psychiatrické účinky
U mnoha pacientů se záchvaty paniky byla na začátku léčby Anafranilem pozorována výraznější úzkost (viz bod
4.2) . Toto paradoxní počáteční zvýraznění úzkosti nastává během prvních několika dnů léčby a obvykle odezní do
14 dnů.
Aktivace psychózy byla u schizofrenních pacientů při léčbě tricyklickými antidepresivy pozorována jen zcela výjimečně .
U pacientů s cyklickými afektivními poruchami, kteří byli léčeni tricyklickými antidepresivy, byly během depresivní fáze pozorovány hypomanické a manické příhody. V těchto případech je nutné dávku Anafranilu snížit nebo jej zcela vysadit a podat antipsycho tickou léčbu. Pokud je to nezbytné , je možné po odeznění epizod v léčbě
Anafranilem pokračovat, ale s nižší dávkou.
U predisponovaných a u starých pacientů mohou tricyklická antidepresiva vyprovokovat farmakogenní (delirantní) psychózy, zejména v noci. Tyto příhody vymizí během několika dní po vysazení léku.
Srdeční a cévní poruchy
Anafranil se musí podávat se zvláštní opatrností u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, zejména u pacientů s kardiovaskulární insuficiencí, poruchou srdečního převodního systému (A -V blok I. – III. stupně) nebo arytmií.
U pacientů s výše uvedenými srdečními obtížemi a také u starších pacientů je nutné monitorování srdečních funkcí a EKG.
Při vysokých terapeutických dávkách nebo vysoké hladině klomipraminu v plazmě existuje riziko prodloužení QTc intervalu a torsades de pointes, které bylo pozorováno v případě souběžné terapie se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo serotoninem nebo inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu
(SNRI). Proto je nutno se vyhnout současnému podávání přípravků, které mohou způsobit akumulaci klomipraminu. Podobně je nutno se vyhnout současnému podávání přípravků, které prodlužují QT interval (viz bod
4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Bylo zjištěno, že hypokal emie je rizikový fakto r prodloužení QT intervalu a t orsades de pointes . Před zahájením léčby
Anafranilem je proto nutné upravit hladinu kalia v séru (viz body 4.2 a 4.5).
Před zahájením léčby se doporučuje zkontrolovat krevní tlak, protože jedinci s posturální hypotenzí nebo labilní cirkulací mohou reagovat na podání léku poklesem tlaku.
Serotoninový syndrom
Vzhledem k riziku serotonergní toxicity se doporučuje dodržovat doporučené dávky. Serotoninový syndrom (s příznaky jako hyperpyrexie, myoklonus, agitovanost, křeče, delirium a kóma) se může vyskytnout p ři současném podání serotonergní medikace jako SSRI, SNRI, tricyklická antidepresiva, buprenorfin nebo lithium (viz body 4.2 a 4.5).
Při podání fluoxetinu se doporučuje wash - out perioda 2 až 3 týdny před jeho podáním nebo po něm.
Křeče
Tricyklická antidepresiva snižují křečový práh, a proto musí být Anafranil používán s velkou opatrností u pacientů s epilepsií nebo jinými predispozičními faktory ke křečím, tj. při poškození mozku různé etiologie, současné léčbě neuroleptiky, odvykání alk oholu nebo při vysazení léků s antikonvulzivními vlastnostmi (např. benzodiazepinů).
Výskyt křečí je pravděpodobně závislý na dávce, proto se nedoporučuje překračovat maximální denní dávku.
Podobně jako jiná tricyklická antidepresiva i Anafranil se může podávat v kombinaci s elektrokonvulzivní terapií, ale pouze pod přísným dohledem lékaře.
Anticholinergní účinky
U pacientů se zvýšeným nitroočním tlakem, glaukomem s úzkým úhlem nebo retencí moče (např. při onemocnění prostaty) v anamnéze je nutno Anafranil kvůli jeho anticholinergním účinkům podávat opatrně.
U pacientů s kontaktními čočkami může snížená lakrimace a nahromadění mukózních sekretů, způsobené anticholinergními účinky tricyklických antidepresiv, vyvolat poškození epitelu rohovky.
Léčba speciální populace
U pacientů s těžkým poškozením jater a tumory dřeně nadledvin (feochromocytom, neuroblastom), je nutná zvýšená opatrnost, protože může dojít k vyvolání hypertenzní krize.
Vzhledem k možné kardiotoxicitě je rovněž nutná opatrnost u pacientů s hypertyreózou a u pacientů užívají cích přípravky k léčbě onemocnění štítné žlázy.
U pacientů s chorobami jater a ledvin se doporučuje pravidelné monitorování jaterních enzymů a ledvinných funkcí.
Zvýšená opatrnost je také nutná u pacientů s chronickou zácpou. Tricyklická antidepresiva mohou vyvolat, zejména u starých nebo dlouhodobě ležících pacientů , paralytický ileus.
Dlouhodobé používání tricyklických antidepresiv může vést ke zvýšenému výskytu zubního kazu, proto jsou doporučovány pravidelné stomatologické kontroly.
Dlouhodobé údaje o bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje nejsou dostupné.
Při zahájení léčby enuresis nocturna u dětí a dospívajících musí být individuálně zvážen přínos léčby oproti riziku.
Je nutno zvážit alternativní způsob léčby.
U dětí mladších 5 let nejsou žádné zkušenosti.
U dětí a dospívajících není dostatečný průkaz bezpečnosti a účinnosti pro léčbu depresivních stavů různé etiologie a symptomatologie, fobií a záchvatů paniky, kataplexie doprovázející narkolepsii a chronické bolesti. Použití
Anafranilu u dětí a dospívající ch (do 17 let věku) se v těchto indikacích nedoporučuje.
Počet leukocytů
Přestože se v průběhu léčby Anafranilem vyskytlo jen málo případů , kdy byly pozorovány změny v bílém krevním obraze, doporučují se v průběhu léčby Anafranilem pravidelné kontroly krevního obrazu a sledování výskytu takových symptomů , jako je horečka a bolest v krku, a to především v prvních měsících léčby nebo při dlouhodobé terapii.
Anestezie
Před celkovou nebo lokální anestezií je třeba anesteziologa upozornit, že pacient je léčen Anafranilem (viz bod
4.5).
Vysazení léčby
Přípravek je nutné vysazovat postupně, protože náhlé vysazení může vyprovokovat výskyt nežádoucích účinků. Při rozhodnutí ukončit léčbu je nutno snižovat dávky tak rychle, jak je to možné, ale s ohledem na skutečnost, že náhlé vysazení může mít některé nás ledky (viz bod 4.8).
U pacientů s kataplexií může při náhlém ukončení léčby dojít ke zhoršení příznaků kataplexie včetně status cataplecticus.
Laktóza a sacharóza
Anafranil obsahuje laktózu a sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičným i problémy s intolerancí galaktózy nebo fruktózy, úplným nedostatkem laktázy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Hydrogenricinomakrogol
Anafranil SR obsahuje hydrogenricinomakrogol. Může způsobit podráždění žaludku a průjem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce, které znamenají kontraindikaci
Inhibitory MAO
Anafranil se nesmí podávat nejméně dva týdny po skončení léčby inhibitory MAO (zde je riziko vzniku těžkých stavů, jako je hypertenzní krize, hyperpyrexie a serotoninového syndromu zahrnujícího např. myoklonus, agitovanost, křeče, delirium, kóma). Inhibito ry MAO, které jsou silnými inhibitory CYP2D6 in vivo , jako je moklobemid, jsou při podání klomipraminu kontraindikovány.
Bylo prokázáno, že Anafranil může být podán za 24 hodin po léčbě reverzibilním inhibitorem MAO -A, jako je moklobemid, ale dvoutýdenní interval (wash- out period) musí být dodržen, jestliže inhibitor MAO -A je podáván po léčbě Anafranilem.
Interakce, při nichž není doporučeno současné podání
Antiarytmika
Antiarytmika (jako chinidin a propafenon), která jsou silnými inhibitory CYP2D6, by neměla být užita v kombinaci s tricyklickými antidepresivy.
Diuretika
Souběžné podávání Anafranilu s diuretiky může působit hypokalemii, která zvyšuje riziko prodloužení QT a torsades de pointes. V případě výskytu hypokalemie je proto nutné zajistit adekvátní léčbu před podáním Anafranilu
(viz body 4.2 a 4.4).
Selektivní i nhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
SSRI, které inhibují CYP2DS , jako fluoxetin, paroxetin nebo sertralin, a další včetně inhibitorů CYP1A2 a CYP2C19 (např. fluvoxamin) mohou rovněž zvyšovat plazmatické koncentrace klomipraminu, což vede k odpovídajícím nežádoucím účinkům. Při současném podání fluvoxaminu rovnovážné sérové koncentrace klomipraminu vzrostly přibližně 4krát (N -demeth ylklomipramin klesl přibližně 2krát).
Navíc může současná léčba SSRI vést k aditivnímu účinku na serotonergní systém (viz Serotonergní látky).
Viz body 4.2 a 4.4.
Serotonergní látky
Je- li klomipramin podáván se serotonergní léčbou, např.selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI), serotoninem a inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI), tricyklickými antidepresivy , buprenorfinem nebo lithiem, může vzniknout serotoninový syndrom (viz body 4.2 a 4.4). U fluoxetinu je doporučováno wash - out období 2 až 3 týdny před i po léčbě.
Interakce, které je nutno vzít v úvahu
Interakce posilující účinek Anafranilu
Současné podání CYP2D6 inhibitorů může vést u pacientů s dobrým debrisochin/spartein metabolickým fenotypem ke zvýšení koncentrace obou lé čivých látek až na trojnásobek, ústícím v jejich proměnu ve špatně metabolizující fenotyp. Při současném podávání CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 inhibitorů se očekává zvýšení hladin klomipraminu a snížení N -demeth ylklomipraminu, což nemusí ovlivnit celkovou farmakologii.
Terbinafin
Současné podání Anafranilu s perorálním antimykotikem terbinafin, silným inhibitorem CYP2D6, může způsobit zvýšenou expozici a akumulaci klomipraminu a jeho N- demethylovaného metabolitu. Proto může být nutná úprava dávkování Anafranilu při podání s terbinafinem.
Cimetidin
Současné podání s antagonistou H receptorů , cimetidinem (inhibitor různých P450 isoenzymů, vč. CYP2D6 a
CYP3A4), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací tricyklických antidepresiv, proto je nutno jejich dávk u snížit .
Perorální kontraceptiva
Mezi perorálními kontraceptivy (15 a 30 g ethynilestradiolu denně) a Anafranilem (25 mg denně) nebyla doložena žádná interakce. Estrogeny nejsou známy jako inhibitory CYP2D6, hlavního enzymu podílejícího se na vylučování klomipraminu, proto se interakce neočekává. Přesto v několika případech u v ysokých dávek estrogenu (50 g denně) podaných současně s tricyklickými antidepresivy došlo ke zvýšení nežádoucích účinků a terapeutické odpovědi. Význam těchto případů pro současné podávání klomipraminu a nízkodávkových estrogenů není znám.
U vysokých dávek estrogenu (50 g denně) se doporučuje monitorovat terapeutickou odpověď tricyklických antidepresiv a případně upravit dávky.
Antipsychotika
Současná léčba antipsychotiky (napří, fenotiaziny) může mít za následek zvýšení plazmatické koncentrace tricyklických antidepresiv, snížení křečového prahu a zvýšení pohotovosti ke křečím. Kombinace s thioridazinem může vyvolat těžké srdeční arytmie.
Methylfenidát
Methylfenidát může též zvyšovat koncentraci tricyklických antidepresiv potenciální inhibicí jejich metabolismu , a proto je nutné dávky tricyklických antidepresiv snížit.
Valproát
Současné podání valproátu s klomipraminem může způsobit inhibici CYP2C a/nebo UGT enzymů s následnou zvýšenou plazmatickou hladinou klomipraminu a demet hylklomipraminu.
Grapefruit, grapefruitová nebo brusinková šťáva
Současné podání Anafranilu s grapefruitem, grapefruitovou nebo brusinkovou šťávou může zvýšit plazmatickou koncentraci klomipraminu.
Interakce zeslabující účinek Anafranilu
Rifampicin
Rifampicin (induktor CYP3A a CYP2C) může snižovat koncentrace klomipraminu, protože současné podání léků, které indukují izoenzymy cytochromu P450, zejména CYP3A4 a CYP2C19, mohou zrychlit metabolizmus a snížit účinnost Anafranilu.
Antikonvulziva
Antikonvulziva (induktory CYP3A a CYP2C) jako barbituráty, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin mohou snižovat koncentrace klomipraminu, protože současné podání léků, které indukují izoenzymy cytochromu P450 , zejména CYP3A4 a CYP2C19, mohou zrychlit meta bolizmus a snížit účinnost Anafranilu.
Kouření cigaret
Známé induktory CYP1A2 (např. sloučeniny nikotinu v cigaretovém kouři) snižují plazmatické koncentrace tricyklických látek. U kuřáků byly hladiny klomipraminu v ustáleném stavu 2krát nižší oproti nekuřákům (u N - demeth ylklomipraminu nedošlo ke změně).
Kolestipol a kolestyramin
Současné podání iontovýměnných pryskyřic jako kolestyramin nebo k olestipol může snížit plazmatické hladiny klomipraminu. Doporučuje se oddělené podání klomipraminu a pryskyřic tak, že lék je podáván nejméně 2 hodiny před nebo 4 - 6 hodin po podání pryskyřice.
Třezalka tečkovaná
Současné podání Anafranilu s třezalkou během léčby může snížit plazmatické hladiny klomipraminu.
Interakce ovlivňující jiné léky
Anticholinergika
Tricyklická antidepresiva mohou zesílit účinek těchto léků (např. fenotiazinu, antiparkinsonik, antihistaminik, atropinu, biperidenu) při léčbě očních chorob, CNS, střevních chorob a onemocnění močového měchýře.
Adrenergní blokátory
Anafranil může snížit nebo zrušit antihypertenzní účinek adrenergních blokátorů jako jsou guanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin a alfa- metyldopa. Proto by u pacientů s vysokým krevním tlakem měla být užita antihypertenziva s odlišným typem účinku (např . vazodilatancia nebo beta-blokátory).
CNS tlumící léky
Tricyklická antidepresiva mohou zesílit účinek alkoholu a jiných centrálně tlumivých látek (např. barbiturátů, benzodiazepinů nebo celkových anestetik) .
Sympatomimetika
Anafranil může potencovat kardiovaskulární účinky sympatomimetik , jako jsou adrenalin, noradrenalin, izoprenalin, efedrin, fenylefrin (např. lokálních anestetik a).
Antikoagulancia
Některá tricyklická antidepresiva mohou potencovat antikoagulační efekt kumarinových derivátů, např. warfarinu, pravděpodobně inhibicí jejich metabolismu (CYP2C9). Není důkaz o schopnosti klomipraminu inhibovat metabolismus antikoagulancií, jako např. warfarinu, nicméně doporučuje se důkladné sledování plazmatických hladin protrombinu.
Klomipramin je také in vitro (K = 2,2 mikroM) a in vivo inhibitor CYP2D6 (sparteinová oxidace); proto může u i extenzivních metabolizérů zvyšovat koncentrace současně podávaných látek , které jsou primárně vylučovány pomocí CYP2D6.
Látky prodlužující QT interval
Při supraterapeutických dávkách nebo vysoké hladině klomipraminu v plazmě existuje riziko prodloužení QTc intervalu a torsades de pointes. Léky, které mohou při souběžném podání zvýšit hladinu klomipraminu v plazmě smí být podávány s klomipraminem pouze se zvýšenou opatrností. Jedná se zejména o léky ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo serotoninu a inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI). Dále o antiarytmika (amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidinová antiarytmika, sotalol a další), diuretika a další léky působící depleci kalia, tricyklická antidepresiva a lithium, ostatní inhibitory
CYP2D6, perorální kontraceptiva, antipsychotika a agonisty dopaminu (např. met h ylfenidát) a některé další léky, které mohou zvýšit plasmatické koncentrace klomipraminu (např. terbinafin, cimetidin a valproát).
4.6 Fertilita, t ěhotenství a, kojení
Těhotenství
K dispozici jsou pouze omezené údaje o užití Anafranilu během těhotenství, které naznačují možn ý nepříznivý účinek na plod nebo vznik vrozených vývojových poruch, Anafranil by měl být během těhotenství užíván jen tehdy, pokud předpokládaný přínos léčby převáží možné riziko pro plod.
Údaje ze švédských zdravotních registrů od 1 029 žen vystavených klomipraminu v prvním trimestru nenaznačují zvýšené riziko celkového výskytu vrozených vad u potomků. Nicméně riziko výskytu jakékoli srdeční vady bylo zvýšené (riziko 2 ze 100 oproti 1 ze 100 v běžné populaci). Nejsilnější souvislost byla zjištěna u defektů komorového nebo síňového septa.
U novorozenců, jejichž matky užívaly tricyklická antidepresiva až do doby porodu, byly pozorovány v průběhu prvých hodin a dnů po narození nežádoucí účinky způsobené vysazením léku (např. dyspnoe, letargie, koliky, dráždivost, hypotenze nebo hypertenze, třes, spazmy). Léčba matky Anafranilem by proto měla být postupně ukončena nejpozději sedm týdnů před vypočítaným termínem porodu.
Kojení
Podle omezených údajů přijímá dítě s mateřským mlékem velmi malou dávku klomipraminu (relat. dětská dávka
1,3 – 2,2 %). Pokud byly měřeny plazmatické koncentrace u kojených dětí, byly velmi nízké nebo pod limitem detekce. Nežádoucí účinky u kojených dětí n ebyly dosud popsány.
Vzhledem k malé zkušenosti s podáváním klomipraminu během kojení a k jeho dlouhému eliminačnímu poločasu je však vhodnější během kojení zvolit jinou léčbu.
Fertilita
K dispozici nejsou žádné zvláštní údaje, které by mohly být doporučeny ženám ve fertilním věku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienty léčen é Anafranilem je nutné upozornit , že byly pozorovány rozmazané neostré vidění, a jiné nervové a psychiatrické poruchy jako jsou spavost, poruchy pozornosti, zmatenost, desorientace, zhoršení deprese, delirium a další (viz bod 4.8). Pokud se tyto projeví, nesmí pacienti řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo vykonávat jiné čin n osti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je také nutné zdůraznit, že alkohol nebo i jiné léky potencují účinek Anafranilu (viz bod 4.5).
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a přechodné, odeznějí během léčby nebo po snížení dávky. Ne vždy odpovídají koncentraci léku v plazmě nebo podané dávce. Často je obtížné rozlišit nežádoucí účinky od příznaků deprese, jako je únava, poruchy spánku, nervozita, úzkost, zácpa, sucho v ústech.
Při výskytu závažných neurologických nebo psychiatrických nežádoucích účinků musí být léčba Anafranilem ukončena.
Nežádoucí účinky jsou roztříděny podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté: (≥ 1/100 až 1/10) , méně časté (≥ 1/1000 až 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až 1/1000), velmi vzácné < 0.01 % ( 1/10 000) , včetně izolovaných hlášení .
Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Leukopenie, agranulocytosa, thrombocytopenie, eosinofilie
Srdeční poruchy
Časté Sinusová tachykardie, palpitace, ortostatická hypotenze, klinicky nezávažné změny EKG ( např . změny ST a T úseku) u pacientů s normálním nálezem na srdci
Méně časté Arytmie, zvýšený krevní tlak
Velmi vzácné P oruchy srdečního převodního systému (tj. rozšíření komplexu QRS, prodloužený QT interval, změny PQ, blok raménka, torsade de point es u pacientů s hypokalemií)
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Tinnitus
Endokrinní poruchy
Velmi vzácné nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy oka
Velmi časté Poruchy akomodace, rozmazané neostré vidění
Časté Mydriáza
Velmi vzácné Glaukom
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, sucho v ústech, zácpa
Časté Zvracení, zažívací obtíže, průjem
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava
Velmi vzácné Edém (lokální nebo generalizovaný), alopecie, hyperpyrexie
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné Hepatitida s nebo bez ikteru
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné Anafylaktické a anafylaktoidní reakce včetně hypotenze
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté Zvýšené transaminázy
Velmi vzácné Abnormální EEG
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Zvýšená chuť k jídlu
Časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalová slabost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Závra ť , třes , bolest hlavy, myoklonus, somnolence
Časté Poruchy řeči , parestezie, hypertonie, porucha chuti , poruchy paměti, poruchy pozornosti
Méně časté Křeče, ataxie
Velmi vzácné Neuroleptický maligní syndrom
Psychiatrické poruchy
Velmi časté Neklid
Časté Z matenost doprovázená poruchou orientace a halucinacemi (zvláště u starších pacientů a pacientů trpících Parkinsonovou nemocí), stavy úzkosti, vzrušení, poruchy spánku, mánie, hypománie, agresivita, depersonalizace, zhoršení deprese, nespavost, noční můry , delirium
Méně časté Aktivace psychotických příznaků
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Poruchy mikce
Velmi vzácné Retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté Poruchy libida, erektilní dysfunkce
Časté Galaktorea, zvětšení prsů
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Zívání
Velmi vzácné Alergická alveolitida (pneumonitis) s nebo bez eosinofilie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Nadměrné pocení
Časté Alergické kožní reakce (exantém, urtika), fotosenzitivita, pruritus
Velmi vzácné Purpura
Cévní poruchy
Časté Návaly
Další nežádoucí účinky z postmarketingového sledování
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v rámci postmarketingového sledování u Anafranilu podávaného per os nebo intramuskulárně/intravenózně. Protože byly tyto nežádoucí účinky hlášeny spontánně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich četnost.
Poruchy nervového systému
Není známo : serotoninový syndrom, extrapyramidové symptomy (včetně akatizie a tardivní dyskineze).
Srdeční poruchy
Není známo : kardiomyopatie, srdeční selhání
Psychiatrické poruchy
Není známo : sebevražedné myšlenky, sebevražedné chování
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo : porucha ejakulace, opožděná ejakulace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo : rabdomyolýza (jako komplikace neuroleptického maligního syndromu)
Vyšetření
Není známo : zvýšená hladin a prolaktinu v krvi
Symptomy vysazení
Po náhlém ukončení léčby nebo výrazné redukci dávek lze občas pozorovat výskyt následujících příznaků: nauzea, zvracení, bolest v břiše, průjem, nespavost, bolest hlavy, nervozita a úzkost (viz bod 4.4).
Fraktury kostí
Epidemiologické studie, především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše , ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a tricyklická antidepresiva. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
Geriatrická populace
Starší pacienti jsou zvláště citliví vůči anticholinergním, neurologickým, psychiatrickým nebo kardiovaskulárním účinkům. Jejich schopnost metabolizovat a eliminovat léky může být snížená, což může vést k riziku zvýšených plazmatických koncentrací při terapeutických dávkách.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prost ř ednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10 email: farmakovigilance@sukl.gov.cz
4.9 Předávkování
Příznaky a projevy předávkování Anafranilem jsou stejné jako u ostatních tricyklických antidepresiv. Hlavní komplikací jsou neurologické poruchy a změny srdeční činnosti. U dětí musí být i náhodné požití jakéhokoli množství považováno za vážné, potenciálně i fatální.
Vzácné případy farmakobezoáru různ é závažnost i , včetně fatálních příhod , byly hlášeny v souvislosti s předávkováním Anafranilem s řízeným uvolňování m. Farmakobezoár může být rentgenokontrastní, tím je usnad ně no jeho radiologické (rentgen nebo CT) potvrzení, ale diagnóza tím být vyloučena nemůže. Tvorba farmakobezoáru může způsobit pomalé, ale kontinuální uvolňování a absorpci klomipraminu, které můž e vést ke komplikacím z předávkování, včetně úmrtí, a to i hodiny po požití přípravku , a i po zahájení léčby výplachem žaludku a aplikac i černého uhlí. Protože výplach žaludku může být neúčinný a systémová hladina léku se může dále zvyšovat, mělo by být u vybraných pacientů zváženo fyzické vynětí farmakobezoáru endoskopicky nebo chirurgicky. Vzhledem k tomu, že jsou tyto případy vzácné, nejsou dostupná dostatečná klinická data týkající se optimální léčby, která by měla brát v úvahu velikost a umístění farmakobezoáru, stav a příznaky pacienta a hladiny léku.
Příznaky a projevy předávkování
První příznaky otravy se projeví přibližně za 4 hodiny po požití léku a dosahují maxima závažnosti za 24 hodin.
Vzhledem ke zpomalené absorpci způsobené anticholinerním účinkem léku, dlouhému poločasu a enterohepatálnímu oběhu léku je pacient v nebezpečí ještě 4 až 6 dnů po předávkování.
Byly pozorovány následující příznaky a projevy:
Centrální nervový systém : spav ost, ztrnulost, kóma, ataxie, neklid, vzrušení, hyperreflexie, svalová rigidita, choreoatetóza , křeče. Dále se mohou vyskytnout příznaky související se serotoninovým syndromem (např.
hyperpyrexie, myoklonus, delirium a kóma).
Kardiovaskulární systém : hypotenze, tachykardie, arytmie, prodloužení QT, arytmie vč. t orsades de pointes, poruchy srdečního převodního systému, šok, srdeční selhání; ve velmi vzácných případech srdeční zástava.
Dále se může objevit útlum dýchání, cyanóza, zvracení, horečka, mydriáza, pocení, oligurie anebo anurie.
Léčba
Není známo žádné specifické antidotum, léčba je především symptomatická a podpůrná.
Každý pacient , a především děti , s podezřením na předávkování Anafranilem by měl být hospitalizován a pečlivě sledován nejméně 72 hodin.
Pokud byla látka užita perorálně a je - li pacient při vědomí, je třeba vyvolat co nejdříve zvracení, a provést výplach žaludku. Je - li pacient v bezvědomí, je nutno zajistit volné dýchací cesty, nesmí se vyvolávat zvracení a výplach provádět až po intubaci s obturací dýchacích cest. Toto opatření se doporučuje provádět i za 12 a více hodin po
požití látky, protože anticholinergní účinek může zpomalit vyprazdňování žaludku. Podání aktivního uhlí pomůže snížit absorpci látky.
Při otravě Anafranilem se nedoporučuje podávat fyzostigmin, protože po jeho aplikaci byly zaznamenány případy těžké bradykardie, asystolie a křečí. Vzhledem k nízké plazmatické koncentraci klomipraminu a silné vazbě na plazmatické bílkoviny jsou hemodialýz a a peritoneální dialýza neúčinné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: N06AA04. Tricyklická antidepresiva. Inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (neselektivní inhibitor zpětného vychytávání monoaminů) .
Mechanismus účinku
Terapeutický účinek Anafranilu je založen na jeho schopnosti inhibovat zpětné vychytávání noradrenalinu (NA) a serotoninu (5- HT) v synaptické štěrbině neuronu. Dominantní složkou této aktivity je inhibice zpětného vychytávání serotoninu (5-HT). Charakteris tické pro Anafranil je také široké farmakologické spektrum působení
(alfa1-adrenolytické, anticholinergní, antihistaminové a antiserotonergní [blokování 5- HT receptorů]).
Farmakodynamické účinky
Anafranil působí na depresivní syndrom jako celek , především na příznaky , jako je psychomotorická retardace, depresivní nálady a úzkost. Klinická odpověď nastává obvykle za 2 až 3 týdny od začátku léčby.
Anafranil má také specifický účinek u obsedantně kompulzivních poruch, který se liší od účinků antidepresivních.
U chronické bolesti s nebo bez somatických příznaků účinkuje Anafranil převážně ovlivněním neurotransmise serotoninu a noradrenalinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se k lomipramin úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu.
Systémová dostupnost nezměněného klomipraminu se snižuje až na 50 % hepatálním first- pass efektem přeměnou na aktivní metabolit N-demethylklomipramin.
Po jednorázovém podání obalené tablety o síle 25 mg nebo tablety s řízeným uvolňováním o síle 75 mg byla průměrná maximální plazmatická koncentrace (C ) klomipraminu 63,37 ± 12,71 ng/ml (T 4,83 ± 0,39 hod), max max respektive 32,55 ± 8,10 (T 9,00 ± 1,81 hod).
max
Dávka 75 mg denně, podaná buď jako obalená tableta 25 mg 3x denně, nebo jako tableta s řízeným uvolňováním
75 mg jednou denně vytvoří rovnovážnou plazmatickou koncentraci pohybující se v rozmezí přibližně od 20 do
175 ng/ml.
Rovnovážné plazmatické koncentrace aktivního metabolitu N-demethylklomipraminu mají podobný charakter, avšak při podání dávky 75 mg Anafranilu za den jsou hladiny metabolitu v průměru o 40 až 85 % vyšší než u klomipraminu.
Distribuce
Klomipramin je z 97,6 % vázán na plazmatické bílkoviny. Klomipramin je extenzivně distribuován v organizmu se zdánlivým d istribuční m objemem přibližně 12 až 17 l/kg tělesné hmotnosti . Koncentrace v mozkomíšním moku je rovna přibližně 2 % plazmatické koncentrace. Klomipramin přechází do mateřského mléka a prostupuje placentou.
Metabolizmus
Klopiramin je primárně metabolizován demetylací na aktivní metabolit N-demethylklomipramin. Ndemeth ylklomipramin vzniká působením různých P450 isoenzymů, zejména CYP3A4, CYP2C19 a CYP1A2.
Klomipramin a N-demethylklomipramin jsou dále hydroxylovány na 8-hydroxy-klomipramin a 8-hydroxy-Ndemethylklomipramin. Klomipramin je také hydrolyzován v pozici 2 a N-demeth ylklomipramin může bý t dále demetylován na didemetylklomipramin. 2- a 8-hydroxy- metabolity jsou primárně vylučovány jako glukuronidy
močí. Vylučování aktivních složek, klomipraminu a N -demethylklomipraminu tvorbou 2- a 8hydroxyklomipraminu je katalyzováno CYP2D6.
Eliminace
Biologický poločas klomipraminu je 21 hod. (rozmezí 12 až 36 hod.), biologický poločas demetylklomipraminu je
36 hod.
Asi dvě třetiny jedné dávky klomipraminu se vylučuje močí formou ve vodě rozpustných konjugátů a asi jedna třetina stolicí. Množství nezměněného klomipraminu vyloučeného močí je asi 2 % a demetylklomipraminu se močí vylučuje v nezměněné formě 0,5 % podané dávky.
Vliv potravy
Vliv potravy na farmakokinetiku klomipraminu není významný. Po podání Anafranilu s jídlem je možné pozorovat mírné zpoždění absorpce.
Linearita/nelinearita
V rozmezí 25 až 150 mg je farmakokinetika závislá na podané dávce.
Vliv věku
U starších pacientů, vzhledem ke snížené metabolické clearence, jsou plazmatické koncentrace klomipraminu podaného v jakékoli dávce vyšší než u mladších pacientů. Dosud nebylo prokázáno, že poruchy jaterních a ledvinných funkcí ovlivňují farmakokinetiku klomipraminu.
Porucha funkce ledvin
Specifické zprávy popisující farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.
Ačkoliv se přípravek vylučuje močí a stolicí ve formě neaktivních metabolitů, kumulace neaktivních metabolitů může následně vést ke kumulaci léčivé látky a jejích aktivních metabolitů. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin se během léčby doporučuje monitorování.
Porucha funkce jater
Klomipramin se významně metabolizován v játrech prostřednictvím izoenzymů CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 a
CYP1A2, porucha funkce jater může ovlivnit jeho farmakokinetiku. Pacientům s poruchou funkce jater je nutné podávat klomipramin s obezřetností.
Etnické vlivy
Ačkoliv nebyl vliv etnických a rasových faktorů na farmakokinetiku klomipraminu obsáhle studován, je známo, že metabolizmus klomipraminu a jeho účinného metabolitu je řízen genetickými faktory, které vedou ke slabému a silnému metabolizmu léčivé látky a je jího metabolitu. Metabolizmus klomipraminu v kavkazské populaci nelze extrapolovat na asijskou populaci, zejména na Japonce a Číňany, kvůli výraznému rozdílu v metabolizmu klomipraminu mezi těmito etnickými skupinami.
Lékové formy s řízeným uvolňováním
Řízené uvolňování klomipraminu poskytuje plynulý farmakokinetický profil vzhledem k udržování terapeutických plazmatických koncentrací během 24 hodin. Průměrné maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během přibližně 9 hodin. Po podání 75 mg klomipraminu v lékové formě s řízeným uvolňováním je pozorované Cmax poloviční v porovnání s koncentrací dosaženou po podání tablet 25 mg třikrát denně. Celková expozice však zůstává beze změny. Po opakovaném podání lékové formy s řízeným uvolňováním se rovnovážné hodnoty Cmin a Cmax nachází v terapeutickém rozmezí. Tablety s řízeným uvolňováním jsou bioekvivalentní obaleným tabletám.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita po opakovaných dávkách
Při podání klomipramin -hydrochloridu v dávkách vyšších než 10násobek maximální doporučené denní dávky u člověka , byly pozorovány fosfolipidóza a testikulární změny, obecně spojované s tricyklickými sloučeninami.
Reprodukční toxicita
U potkanů nebyl při dávkách do 24 mg/kg per os pozorován vliv na reprodukční výkonnost, včetně samčí a samičí fertility.
U myší, potkanů a králíků nebyly po dávkách do 100, 50, respektive 60 mg/kg, pozorován teratogenní účinky.
Mutagenita
Různé in vitro a in vivo testy mutagenity neprokázaly mutagenní účinky klomipramin -hydrochloridu.
Kancerogenita
Po 104 týdnech léčby klomipramin - hydrochloridem nebyla u myší a potkanů zjištěna ka ncerogenita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Anafranil:
Koloidní bezvodý oxid křemičitý, glycerol 85%, monohydrát laktózy, magnesium- stearát, kukuřičný šk rob, kyselina stearová 95%, kopovidon, hypromelóza, mikrokrystalická celulóz a, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, makrogol 8000, povidon K30, sacharóza, mastek.
Anafranil SR :
Koloidní bezvodý oxid křemičitý, dihydrát hydrogenfosforečnanu váp enatého, kalcium-stearát, disperze methakrylátového kopolymeru E 30%, hypromelóza, hydrogenricinomakrogol 2000 , červený oxid železitý, oxid titaničitý, mastek.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Anafranil: Uchováv ejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí .
Anafranil SR 75: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí .
6.5 Druh obalu a obsah balení
Anafranil 25 mg obalené tablety: Al/PVC/PE/PVDC blistr, krabička
Velikost balení: 30x 25 mg, 150x 25 mg
Anafranil SR 75 mg tablety s řízeným uvolňováním: Al/PVC blistr, krabička
Velikost balení: 20 x 75 mg
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
6.6 Návod k použití přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Vídeň, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSL A
Anafranil: 30/006/70-C
Anafranil SR: 30/172/91-C
9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ
Anafranil:
Datum první registrace: 27. 7. 1970
Datum posledního prodloužení registrace: 29. 4. 2015
Anafranil SR:
Datum první registrace: 22. 5. 1991
Datum posledního prodloužení registrace: 22. 11. 2006
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU
- 2026