Anaprex

SPC170755

Sp. zn. sukls59688/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anaprex 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 65 mg monohydrátu la któzy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé, kulaté potahované tablety o průměru 6,6 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pokročilého stadia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními r eceptory u postmenopauzálních žen.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku A naprex u dospělých včetně starších pacientek je jedna

1 mg tableta jednou denně.

Zvláštní populace

Pediatrická populace :

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Anaprex nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4. 4 a 5. 1).

Poškození ledvin

U pacientek s mírným až středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávk u upravovat. U pacientek se závažným poškozením ledvin je třeba používat anastrozol opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození jater

U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku u pravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).

Způsob podání

Anaprex se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod ě 6.1

• těhotenství a koj ení .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Anastrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o j ejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití anastrozolu s analogy

LHRH.

Souběžné podávání anastrozolu a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek

(viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu

Anast rozol snižuje hladiny cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je tř eba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou anastrozolem a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Poškození jater

Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání anastrozolu pacientkám se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a r izika.

Poškození ledvin

Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu (GFR < 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání anastrozolu pacientkám se závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Anastrozol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím , p rotože u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Anastrozol nemá být podáván chlapců m s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a nebyla stanovena bezpečnost (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladin u estradiolu, anastrozol se nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem.

Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

Přecitlivě lost na lakt óz u

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemaj í tento přípravek užívat.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedn é t abletě , to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuj e CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a warfarinem prokázaly , že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R- a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že současné podávání anastrozolu a jiný ch l éčivý ch přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.

Nebyly identifiko vány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibi torem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání anastroz olu neodhalily žádnou klinicky významnou interakci s další mi běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).

Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a anastrozolu , neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz bod y 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhote nstv í

Nejsou dostupná data o použití anastrozolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anastrozol je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Koj ení

Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Anastrozol je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokáza ly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anastrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. V průběhu léčby anastrozolem byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. Na tyto projevy je třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účin ky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a spontánních hlášení. Po kud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické stud ii f áze III uskutečněné na vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (studie ATAC).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauze a, v yrážka, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

• V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami , kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji toh oto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.

** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henoch- Schönleinova purpura, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jak o vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %) na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.

*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedeny z h ormonální tera pie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit .

Níže uvedená tabulka udává frekvence předem de finovaných nežádoucích příhod hlášených u pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby .

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí přího dy ve studii ATAC

Zlomeniny s e vyskytovaly s frekvencí 22/1 000 paciento- roků, resp. 15/1000 paciento - roků ve skupině léčené anastrozolem , resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců . Pozorovaná frekvence výskytu zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné p opulace postmenopauzálních pacientek. U pacientek, kterým byl podáván anastrozol , resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp. 7,3%.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskyt u zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamox ifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba účinky současně .

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého příp ravku.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicit u. V klinick ých studi ích byly použity různé dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů - dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzální ch žen s pokročilým karcinomem prsu; t yto dávky byly dobře tolerovány . Nebyla stan ovena jednotlivá dávka anastro zolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky . Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je -li pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se ne váže ve velké míře na plaz matické bílkoviny . Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné pozorování pacient ky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOST I

5.1 Farmakodynamické vlast nosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy.

U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. S nížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním

1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné pro gestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávk a anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto potřeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jed nou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxif en v parametru doba do pr ogrese nádoru

(poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol , resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u pos tmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně neb o megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra

odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než

24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš ome zený na to , aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky ud ělila odklad povinnosti p ředložit výsledky studií anastrozolu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy , gynekomastie a

McCune- Albright syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)

Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem v dávce 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem.

Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování .

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikovan é výšk y v dospělosti, výšk y, výšky SDS (standardní skóre odchylky ) a rychlosti růstu ve sro vnání s placebem . Data o konečné výšce nebyl a k dispozici . Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to , aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozol em ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza

V o tevřené multicentrick é studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s familiá r ní, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známou jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení ). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie

Klinická studie 0006 byla randomizovan á dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11 až 18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců . Pacienti dostávali anastrozol v dávce 1 mg/den nebo placeb o po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří v ykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem nebo placebem.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu 1 mg den ně u 36 pubertálních chlapců s gy nekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů , u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a

bezpečnosti. Po 6 měsících byl o u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)

Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u 28 dív e k (věk od 2 do 10 let včetně ) s McCune- Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu v dávce 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu paciente k, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo k e klinicky významným změnám ve stagingu dle Tannera, průměrného o bjemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozí m stavem . Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p<0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhé ho pololetí léčby (7. až 12.

měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Anastrozol se rychl e vstřebává a maximální plasmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plaz matické koncentrace při dávkování anastrozolu v tabletách jednou denně . Po sedmi denních dávkách dosahují plazmatické ko ncentrace anastrozolu asi 90 až 95 % ustálených koncentrací a kumulace je 3- až 4násobná . Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky .

Farmakokinetika anastrozolu ne ní závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce

Pouze 40 % anastrozolu se váže na plaz matické bílkoviny .

Eliminace

Anastrozol je pomalu eliminován, plasmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin.

Anastrozol je u postmenopauzálních žen exten zivně metabolizován . Do 72 hodin po podání se méně než 10% podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí .

Anastrozol se metabolizuje N- dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plaz mě, nemá inhibiční vl iv na arom atázu.

Poškození ledvin nebo jater

U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol

(studie 1033IL/0014). Plazmatické koncentrace a nastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích.

Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR < 30 ml/min) o vlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození ledvin. Podávání anastrozolu pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo být prováděno s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10 -17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny.

Clearance anastrozolu byla nižší u dívek (3- 10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký distribuční objem a pomalou elimi naci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní rizi ko pro pop ulaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita

Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na akutní toxicit u u hlodavců byla LD anastrozolu po perorálním podání

50 větší než 100 mg/kg/den a po intr aperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání u psů byl a LD vyšší než

45 mg/kg/den.

Chronická toxicita

Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými

(1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/de n, potkan 5 mg/kg/den) dávk ami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita

G enetické toxikologické st udie s ana strozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie

Ve studii fertility byl odstaveným potkanů m- samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo 400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plasmatických koncentrací byly 44,4 (±14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml.

Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dáv e k, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plo dnosti bylo přechodné, ne boť

schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za výsledek vysoký výskyt neplodnosti a v dáv ce 0,02 mg/kg/den zvýšení preimplan tační ch ztrát. Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách.

Účin ek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky e vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech , kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samic ím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky dávkách až 1,0, respektive 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány

(zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků) , se vztahovaly k farmakologickému účinku lát ky.

Přežívání mláďat potk anů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samic ím podáván anastrozol v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti do 22. dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu.

Nebyly pozorová ny nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze po podání vysokých dáv ek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování , kter é 100krát převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dáv ek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změn y ve výskytu lymforetikulárních neopla z mat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Sezn am pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Povidon K30

Mikrokrystalická celulóza pH 102

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium- stearát (E572)

Mastek

Potahová vrstva tablety:

Hypromelóza 5 cp (E464)

Makrogol 400

Ox id titaničitý (E171)

Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr.

Velikost i balení:

20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 a 300 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

44/436/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 8. 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 7. 1. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 2. 2021