Apixaban

SPC227330

Sp. zn. sukls209134/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apixaban Viatris Pharma 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg apixabanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 51,8 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Hnědá, kulatá (o průměru přibližně 6,4 mm), bikonvexní potahovaná tableta se zkosený mi hranami, s vyraženým ‘X2’ na jedné straně a ‘M’ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí

Prevence žilních tromboembolických příhod (venous thromboembolic events - VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥ 75 let; hypertenze; diabetes mellitus;

symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II).

Léčba hluboké žilní trombózy ( deep vein thrombosis - DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu ( venous thromboembolism - VTE) a prevence rekurence VTE u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu u dospělých

Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně dvakrát denně. Počáteční dávka má být užita 12 až

24 hodin po operaci.

Lékař může zvážit potenciální přínos časnějšího užití antikoagulancií k profylaxi VTE stejně jako rizika pooperačního krvácení při rozhodování o době podání během tohoto časového okna.

Pacienti po náhradě kyčelního kloubu

Doporučená délka léčby je 32 až 38 dnů.

Pacienti po náhradě kolenního kloubu

Doporučená délka léčby je 10 až 14 dnů.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)

Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně dvakrát denně.

Snížení dávky

Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně dvakrát denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru

≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l).

Léčba má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurence DVT a PE (VTEt) u dospělých

Doporučená dávka apixabanu pro léčbu akutní DVT a léčbu PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát denně po dobu prvních 7 dnů; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných doporučených lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, imobilizace).

Doporučená dávka apixabanu pro prevenci rekurence DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně dvakrát denně. Je - li prevence rekurence DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně nasadit po dokončení šestiměsíční léčby apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulanciem, jak ukazuje t abulka 1 (viz také bod 5.1).

Tabulka 1 : Doporučená dávka (VTEt)

Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).

Léčba VTE a prevence rekurence VTE u pediatrických pacientů

Léčba apixabanem u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let má být zahájena po nejméně 5 dnech počáteční parenterální antikoagulační terapie (viz bod 5.1).

Dávkování apixabanu u pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti pacienta. Doporučená dávka apixabanu u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučená dávka pro léčbu VTE a prevenci rekurence VTE u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (po počáteční parenterální antikoagulační terapii)

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností < 35 kg nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro apixaban ve formě granule v tobolce k otevření a apixaban ve formě obalené granule v sáčku.

Na základě pokynů k léčbě VTE musí být celkové trvání léčby upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka u dospělých a pediatrických pacientů

Vynechaná ranní dávka se má užít okamžitě, když si toho pacient všimne, a může být užita společně s večerní dávkou. Vynechanou večerní dávku lze užít pouze ten samý večer, pacient nemá užívat dvě dávky následující ráno. Pacient má následující den pokračovat v užívání doporučené pravidelné dávky dvakrát denně.

Převedení léčby

Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Apixaban Viatris Pharma (a naopak) může být provedeno v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně.

Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Apixaban Viatris Pharma

Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Apixaban Viatris Pharma je třeba vysadit warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Apixaban Viatris Pharma, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2.

Převedení z přípravku Apixaban Viatris Pharma na léčbu VKA

Při převádění pacienta z přípravku Apixaban Viatris Pharma na léčbu VKA, je třeba pokračovat v podávání přípravku Apixaban Viatris Pharma nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech společného podávání přípravku Apixaban Viatris Pharma a léčby VKA, je třeba zjistit

INR před další plánovanou dávkou přípravku Apixaban Viatris Pharma. Ve společném podávání přípravku Apixaban Viatris Pharma a léčby VKA, je třeba pokračovat, dokud nebude INR ≥ 2.

Starší pacienti

VTEp a VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) .

NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz

Snížení dávky na začátku bodu 4.2).

Porucha funkce ledvin

Dospělí pacienti

U dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující doporučení:

• k prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu

DVT, léčbu PE a prevenci rekurence DVT a PE (VTEp) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

• k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a hodnotou kreatininu v séru ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) spojenou s věkem ≥

80 let nebo tělesnou hmotností ≤ 60 kg, je snížení dávky nezbytné (viz výše uvedený bod

Snížení dávky). Při absenci dalších kritérií pro snížení dávky (věk, tělesná hmotnost) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) platí tato doporučení (viz body 4.4 a 5.2):

• k prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu

DVT, léčbu PE a prevenci rekurence DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban s opatrností;

• k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVAF mají pacienti užívat nižší dávku apixabanu, a to 2,5 mg dvakrát denně.

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrických pacientů (viz bod 5.2) není nutná žádná úprava dávkování u pediatrických pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Apixaban se nedoporučuje u pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Přípravek Apixaban Viatris Pharma je kontraindikován u dospělých pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater

(třída A a B dle Childa a Pugha). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů alaninaminotransferázy

(ALT)/aspartátaminotransferázy (AST) > dvakrát ULN nebo hodnotou celkov ého bilirubinu ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je nutné u této populace přípravek Apixaban Viatris Pharma užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením přípravku Apixaban Viatris Pharma mají být provedeny testy jaterních funkcí.

Apixaban nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s poruchou funkce jater.

Tělesná hmotnost

VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování u dospělých (viz body 4.4 a 5.2) .

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování

(viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).

Podávání apixabanu pediatrickým pacientům je založeno na režimu fixní dávky podle úrovně tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2) .

Pacienti podstupující katetrizační ablaci (NVAF)

Pacienti podstupující katetrizační ablaci mohou pokračovat v užívání apixabanu (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Pacienti podstupující kardioverzi

Dospělým pacientům s NVAF, kteří vyžadují kardioverzi, lze nasadit apixaban nebo pokračovat v jeho podávání.

U pacientů dříve neléčených antikoagulancii je nutné před kardioverzí zvážit použití zobrazovací

metody (např. transezofageální echokardiografie (TEE) nebo počítačové tomografie (CT)) v souladu se zavedenými lékařskými postupy za účelem vyloučení trombu v levé síni.

U pacientů, kteří zahajují léčbu apixabanem, je třeba před kardioverzí podávat dávku 5 mg dvakrát denně po dobu nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek), což zajistí adekvátní antikoagulaci (viz bod

5.1). Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení dávky (viz výše uvedené body Snížení dávky a

Porucha funkce ledvin ), dávkovací režim se změní na 2,5 mg apixabanu dvakrát denně po dobu nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek).

Pokud je kardioverzi nutné provést ještě před podáním 5 dávek apixabanu, podá se jednorázová nasycovací dávka 10 mg následovaná dávkou 5 mg dvakrát denně. Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení dávky, dávkovací režim se změní na 5mg jednorázovou nasycovací dávku následovanou dávkou 2,5 mg dvakrát denně (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin ) (viz bod

5.1). Nasycovací dávka má být podaná nejméně 2 h před kardioverzí.

U všech pacientů podstupujících kardioverzi je nutné před kardioverzí potvrdit, že pacient užil apixaban podle předpisu. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je nutné vzít v potaz zavedené doporučené postupy pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s NVAF a akutním koronárním syndromem (ACS) a/nebo perkutánní koronární intervencí

(PCI)

Existují omezené zkušenosti s léčbou apixabanem v doporučené dávce u pacientů s NVAF, pokud je podáván v kombinaci s antiagregačními přípravky u pacientů s ACS a/nebo podstupujících PCI po dosažení hemostázy (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Apixaban Viatris Pharma u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let nebyly stanoveny v jiných indikacích než léčba VTE a prevence rekurence VTE. U novorozenců a pro jiné indikace nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1). Použití přípravku

Apixaban Viatris Pharma u novorozenců a u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než

18 let v jiných indikacích než léčba VTE a prevence rekurence VTE se tudíž nedoporučuje.

Bezpečnost a účinnost přípravku Apixaban Viatris Pharma u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence tromboembolismu nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje o prevenci t romboembolických příhod jsou popsány v bodě 5.1, nelze však poskytnout žádné doporučení týkající se dávky.

Způsob podání u dospělých a pediatrických pacientů

Perorální podání

Přípravek Apixaban Viatris Pharma se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Apixaban Viatris Pharma rozdrtit a rozmíchat ve vodě nebo v 5% roztoku glukózy či v jablečném pyré nebo je lze smíchat s jablečným protlakem a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Tablety přípravku Apixaban

Viatris Pharma lze též rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo 5% roztoku glukózy a ihned podat nazogastrickou sondou (viz bod 5.2).

Rozdrcené tablety přípravku Apixaban Viatris Pharma jsou stabilní ve vodě, 5% roztoku glukózy , jablečném pyré a jablečném protlaku po dobu až 4 hodin.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní klinicky významné krvácení.

• Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz

• bod 5.2).

• Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku, míchy nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní malformace, vaskulární aneurysma nebo závažné intraspinální nebo intracerebrální vaskulární abnormality.

• Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty

(fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran - etexilát atd.), vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), kdy je podáván

UFH v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krv á cen í

Podobn ě jako p ř i u ží v á n í jin ý ch antikoagulanci í maj í b ý t pacienti u ží vaj í c í apixaban pe č liv ě sledov á ni s ohledem na zn á mky krv á cen í . Doporu č uje se, aby byl p ří pravek pou ží v á n s opatrnost í v podm í nk á ch vy šší ho rizika krv á cen í . Pod á v á n í apixabanu se mus í p ř eru š it, jestli ž e se vyskytne z á va ž n é krv á cen í

(viz body 4.8 a 4.9).

I kdy ž l éč ba apixabanem nevy ž aduje rutinn í monitorov á n í expozice, ve v ý jime č n ý ch situac í ch, kdy m ůž e znalost expozice apixabanu pomoci p ř i klinick é m rozhodov á n í , nap ř . p ř i p ř ed á vkov á n í a nal é hav é operaci, m ůž e b ý t u ž ite č n ý kalibrovan ý kvantitativn í test inhibice aktivity faktoru Xa aktivity (viz bod 5.1).

Pro dosp ě l é je k dispozici specifická reverzn í l á tka (andexanet alfa) antagonizuj í c í úč inky apixabanu.

Jej í bezpe č nost a úč innost v š ak nebyly u pediatrick ý ch pacient ů stanoveny (viz souhrn ú daj ů o p ří pravku pro andexanet alfa). Lze zv áž it transfuzi čerstvě zmra ž en é plazmy, pod á n í koncentr á t ů protrombinov é ho komplexu (PCC) nebo rekombinantn í ho faktoru VIIa. Nejsou v š ak žá dn é klinick é zku š enosti s pou ž it í m 4-faktorov ý ch p ří pravk ů PCC k reverzi krv á cen í u jedinc ů , kter ý m byl pod á n apixaban.

Interakce s jin ý mi l éč iv ý mi p ří pravky ovliv ň uj í c í mi hemost á zu

Vzhledem ke zv ýš en é mu riziku krv á cen í je soub ěž n á l éč ba jak ý mikoli jin ý mi antikoagulancii kontraindikov á na (viz bod 4.3).

Soub ěž n é u ží v á n í apixabanu s antiagregancii zvy š uje riziko krv á cen í (viz bod 4.5).

Jsou-li pacienti soub ěž n ě l éč eni selektivn í mi inhibitory zp ě tn é ho vychyt á v á n í serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zp ě tn é ho vychyt á v á n í serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo nesteroidn í mi protiz á n ě tliv ý mi l é ky (NSAID), v č etn ě kyseliny acetylsalicylov é , je t ř eba db á t zv ýš en é opatrnosti.

Po operaci se soub ěž n é pod á v á n í jin ý ch inhibitor ů agregace trombocytů spolu s apixabanem nedoporu č uje.

U pacient ů s fibrilac í s í n í a stavy vy ž aduj í c í mi monoterapii nebo du á ln í antiagrega č n í terapii se d ří ve, ne ž se tato l éč ba zkombinuje s apixabanem, mají pe č liv ě vyhodnotit mo ž n é p ří nosy oproti potenci á ln í m rizik ů m.

V klinick é studii u dosp ě l ý ch pacient ů s fibrilac í s í n í zv ýš ilo soub ěž n é u ží v á n í ASA riziko z á va ž n é ho krv á cen í u apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krv á cen í u warfarinu do š lo ke zv ýš en í z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V t é to klinick é studii byla v omezen é m íř e (2,1 %) pou ž ita soub ěž n á du á ln í antiagrega č n í terapie (viz bod 5.1).

Klinick á studie zahrnovala pacienty s fibrilac í s í n í a ACS a/nebo podstupuj í c í PCI l éč en é inhibitorem

P2Y12 s ASA nebo bez n í a peror á ln í m antikoagulanciem (bu ď apixabanem, nebo VKA) po dobu

6 m ě s í c ů . Soub ěž n é u ží v á n í ASA zv ýš ilo riziko z á va ž n é ho nebo CRNM (klinicky v ý znamn é ho nez á va ž n é ho) krv á cen í (definov á no dle ISTH - International Society on Thrombosis and Haemostasis) u pacient ů l éč en ý ch apixabanem z 16,4 % za rok na 33,1 % za rok (viz bod 5.1).

V klinick é studii s pacienty s vysoce rizikov ý m postakutn í m koron á rn í m syndromem bez fibrilace s í n í , kte ří se vyzna č ovali mnohon á sobn ý mi srde č n í mi a nesrde č n í mi komorbiditami a kte ří dost á vali

ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hl áš eno v ý znamn é zv ýš en í rizika z á va ž n é ho krv á cen í podle ISTH u apixabanu (5,13 % za rok) ve srovn á n í s placebem (2,04 % za rok).

Ve studii CV185325 nebyly hl áš eny žá dn é klinicky v ý znamn é krv á civ é p ří hody u 12 pediatrick ý ch pacient ů l éč en ý ch soub ěž n ě apixabanem a ASA ≤ 165 mg denn ě .

Pou ž it í trombolytik k l éč b ě akutn í ischemick é c é vn í mozkov é p ří hody

S pou ž it í m trombolytik k l éč b ě akutn í ischemick é c é vn í mozkov é p ří hody u pacient ů u ží vaj í c í ch apixaban jsou velmi omezen é zku š enosti (viz bod 4.5).

Pacienti s um ě l ý mi srde č n í mi chlopn ě mi

U pacient ů s um ě l ý mi srde č n í mi chlopn ě mi a s fibrilac í síní nebo bez n í nebyly bezpe č nost a úč innost apixabanu studov á ny. Pou ž it í apixabanu se proto za t ě chto okolnost í nedoporu č uje.

Apixaban nebyl hodnocen u pediatrick ý ch pacient ů s um ě l ý mi srde č n í mi chlopn ě mi a pou ž it í apixabanu se tud íž nedoporu č uje.

Pacienti s antifosfolipidov ý m syndromem

P ří mo p ů sob í c í peror á ln í antikoagulancia (DOAC) zahrnuj í c í apixaban nejsou doporu č ena u pacient ů s tromb ó zou v anamn é ze, u nich ž byl diagnostikov á n antifosfolipidov ý syndrom. Zvl áš t ě u pacient ů s troj í pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinov é protil á tky a protil á tky proti beta 2glykoproteinu I) by mohla b ý t l éč ba DOAC spojena se zv ýš en ý m v ý skytem recidivuj í c í ch trombotick ý ch p ří hod v porovn á n í s l éč bou antagonisty vitam í nu K.

Chirurgické o perace a invazivn í v ý kony

Apixaban m á b ý t vysazen nejm é n ě 48 hodin p ř ed elektivn í operac í nebo invazivn í mi v ý kony se st ř edn í m nebo vysok ý m rizikem krv á cen í . To plat í i pro v ý kony, u nich ž nelze vylou č it pravd ě podobnost klinicky v ý znamn é ho krv á cen í , nebo u kter ý ch by riziko krv á cen í bylo nep ř ijateln é .

Apixaban m á b ý t vysazen nejm é n ě 24 hodin p ř ed elektivn í operac í nebo invazivn í mi v ý kony s n í zk ý m rizikem krv á cen í . To plat í i pro v ý kony, u nich ž se o č ek á v á , ž e ka ž d é krv á cen í , kter é se objev í , bude minim á ln í , nebude kritick é vzhledem k m í stu v ý skytu, nebo bude snadno kontrolovateln é .

Jestli ž e nelze odlo ž it operaci nebo invazivn í v ý kon, je t ř eba db á t řá dn é opatrnosti a vz í t v ú vahu zv ýš en é riziko krv á cen í . Toto riziko krv á cen í se m á v áž it oproti nal é havosti z á sahu.

V pod á v á n í apixabanu se m á pokra č ovat co nejd ří ve po invazivn í procedu ř e nebo chirurgick é m v ý konu, jakmile to dovoluje klinick ý stav a je ustavena hemost á za (informace ke kardioverzi viz bod 4.2).

U pacient ů podstupuj í c í ch katetriza č n í ablaci kv ů li fibrilaci s í n í nen í nutn é l éč bu apixabanem p ř eru š ovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Do č asn é p ř eru š en í

P ř eru š en í pod á v á n í antikoagulanci í , v č etn ě apixabanu, kv ů li aktivn í mu krv á cen í , elektivn í operaci nebo invazivn í m v ý kon ů m vystavuje pacienty zv ýš en é mu riziku tromb ó zy. Je t ř eba se vyh ý bat v ý padk ů m l éč by, a pokud mus í b ý t z jak é hokoliv d ů vodu apixaban do č asn ě vysazen, je t ř eba obnovit

terapii co nejd ří ve.

/epidur á ln í anestezie nebo punkce

Při použití neuroaxi á ln í anestezie (spin á ln í /epidur á ln í anestezie) nebo spin á ln í /epidur á ln í punkce, jsou pacienti l éč en í trombolytiky v prevenci tromboembolick ý ch komplikac í vystaveni riziku rozvoje epidur á ln í ho nebo spin á ln í ho hematomu, co ž m ůž e v é st k dlouhodob é nebo trval é paral ý ze.

Riziko takov ý ch p ří hod m ůž e zv ýš it poopera č n í pou ž it í zaveden ý ch vnit ř n í ch epidur á ln í ch kat é tr ů nebo soub ěž n é u ží v á n í l éč iv ý ch p ří pravk ů ovliv ň uj í c í ch hemost á zu. Zaveden é epidur á ln í nebo intratek á ln í kat é try mus í b ý t odstran ě ny nejm é n ě p ě t hodin p ř ed prvn í d á vkou apixabanu. Tak é traumatick á nebo opakovan á epidur á ln í nebo spin á ln í punkce m ůž e riziko zv ýš it. Pacienti mus í b ý t č asto monitorov á ni kv ů li zn á mk á m a p ří znak ů m neurologických poruch (nap ř . citlivost nebo slabost dolních končetin , dysfunkce st ř ev nebo mo č ov é ho m ě ch ýř e). Jestli ž e je zaznamen ána neurologická porucha, je nezbytné urgentn í stanovení diagn ó zy a l éč ba. P ř ed neuroaxi á ln í m v ý konem m á l é ka ř zv áž it potenci á ln í benefit oproti riziku u pacient ů užívajícícb antikoagulancia nebo u t ě ch, kte ří maj í dost á vat antikoagulancia kv ů li tromboprofylaxi.

Nejsou klinick é zku š enosti s pou ž it í m apixabanu p ř i zaveden é m intratek á ln í m nebo epidur á ln í m kat é tru. Pokud by se takov á pot ř eba vyskytla, m á podle obecn ý ch farmakokinetick ý ch vlastnost í apixabanu nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojn á sobek polo č asu) mezi posledn í d á vkou apixabanu a odstran ě n í m kat é tru, a p ř ed odstran ě n í m kat é tru se m á vynechat nejm é n ě jedna d á vka.

Dal ší d á vka apixabanu se m ůž e podat nejm é n ě za p ě t hodin po odstran ě n í kat é tru. Podobn ě jako u v š ech nov ý ch antikoagula č n í ch l éč iv ý ch p ří pravk ů jsou zku š enosti p ř i neuroaxi á ln í blok á d ě omezen é , a proto se doporu č uje extr é mn í opatrnost p ř i pou ž it í apixabanu v p ří tomnosti neuroaxi á ln í blok á dy.

Nejsou dostupn é žá dn é ú daje o na č asov á n í zavedení nebo odstran ě n í neuroaxi á ln í ho kat é tru u pediatrick ý ch pacient ů u ží vaj í c í ch apixaban. V takov ý ch p ří padech apixaban vysa ď te a zva ž te použití kr á tkodob é ho parenter á ln í ho antikoagulancia.

Hemodynamicky nestabiln í pacienti s PE nebo pacienti, kte ří pot ř ebuj í trombol ý zu nebo plicn í embolektomii

U pacient ů s plicn í emboli í , kte ří jsou hemodynamicky nestabiln í nebo se u nich uva ž uje o trombol ý ze nebo plicn í embolektomii, se apixaban nedoporu č uje jako alternativa k nefrakcionovan é mu heparinu, proto ž e v t ě chto klinick ý ch situac í ch nebyly bezpe č nost a úč innost apixabanu stanoveny.

Pacienti s aktivn í m n á dorov ý m onemocn ě n í m

Pacienti s aktivn í m n á dorov ý m onemocn ě n í m mohou b ý t vystaveni vysok é mu riziku ž iln í ho tromboembolismu a krv á civ ý ch p ří hod. Je-li u pacient ů s n á dorov ý m onemocn ě n í m zva ž ov á n apixaban k l éč b ě DVT nebo PE, je t ř eba pe č liv ě vyhodnotit p ří nosy l éč by oproti jej í m rizik ů m (tak é viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Dospělí pacienti

Omezen á klinick á data ukazuj í zv ýš enou koncentraci apixabanu v plazm ě u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), co ž m ůž e v é st ke zv ýš en é mu riziku krv á cen í . V prevenci VTE p ř i elektivn í n á hrad ě ky č eln í ho nebo kolenn í ho kloubu (VTEp), l éč b ě

DVT, l éč b ě PE a prevenci rekurence DVT a PE (VTEt) se mus í apixaban u ží vat s opatrnost í u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2).

K prevenci c é vn í mozkov é p ří hody a syst é mov é embolizace u pacient ů s NVAF mus í pacienti s t ěž kou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s hladinou kreatininu v s é ru

≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojen í s v ě kem ≥ 80 let nebo t ě lesnou hmotnost í ≤ 60 kg dost á vat ni žší d á vku apixabanu, a to 2,5 mg dvakrát denn ě (viz bod 4.2).

U pacient ů s clearance kreatininu < 15 ml/min, nebo u pacient ů podstupuj í c í ch dial ý zu nejsou klinick é zku š enosti, proto se apixaban nedoporu č uje (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatričtí pacienti

Pediatri č t í pacienti s t ěž kou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a proto se pod á n í apixabanu nedoporu č uje (viz body 4.2 a 5.2).

Star ší pacienti

Vy šší v ě k m ůž e zv ýš it riziko krv á cen í (viz bod 5.2).

Tak é kombinaci apixabanu s kyselinou acetylsalicylovou u star ší ch pacient ů je t ř eba pou ží vat s opatrnost í z d ů vodu mo ž n é ho vy šší ho rizika krv á cen í .

T ě lesn á hmotnost

Nízká t ě lesn á hmotnost (< 60 kg) m ůž e u dosp ě l ý ch zv ýš it riziko krv á cen í (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Apixaban je kontraindikov á n u pacient ů s jatern í m onemocn ě n í m spojen ý m s koagulopati í a klinicky relevantním rizikem krv á cen í (viz bod 4.3).

P ří pravek se nedoporu č uje u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

P ří pravek se m á pou ží vat s opatrnost í u pacient ů s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater

(t ří da A a B dle Childa a Pugha) (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se zv ýš en ý mi hodnotami jatern í ch enzym ů ALT/AST > dvakrát ULN nebo se zv ýš en ý m celkov ý m bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinick ý ch studi í vy ř azeni. Proto se mus í apixaban v t é to populaci pou ží vat s opatrnost í (viz bod 5.2). P ř ed nasazen í m apixabanu mus í b ý t provedeny testy jatern í ch funkc í .

Apixaban nebyl hodnocen u pediatrick ý ch pacient ů s poruchou funkce jater.

Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)

Pou ž it í apixabanu se nedoporu č uje u pacient ů , kte ří jsou z á rove ň l éč eni systémově pod á van ý mi siln ý mi inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou nap ří klad azolov á antimykotika (nap ř . ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV prote á zy (nap ř . ritonavir). Tyto l éč iv é p ří pravky mohou zvy š ovat expozici apixabanu dvojn á sobn ě (viz bod 4.5) nebo v í cen á sobn ě v p ří pad ě p ří tomnosti p ří datn ý ch faktor ů , kter é zvy š uj í expozici apixabanu (nap ř . t ěž k á porucha funkce ledvin).

U pediatrick ý ch pacient ů , kte ří sou č asn ě dost á vaj í syst é movou l éč bu siln ý mi inhibitory CYP3A4 a P-gp, nejsou dostupn é žá dn é klinick é ú daje (viz bod 4.5).

Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp

Sou č asn é pou ž it í apixabanu se siln ý mi induktory CYP3A4 a P-gp (nap ř . rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo t ř ezalka te č kovan á ) m ůž e v é st k ~ 50 % sn íž en í expozice apixabanu.

V klinick é studii u pacient ů s fibrilac í s í n í byla p ř i sou č asn é m pod á v á n í apixabanu a siln ý ch induktor ů

CYP3A4 a P-gp pozorov á na sn íž en á úč innost a vy šší riziko krv á cen í ve srovn á n í s pod á v á n í m apixabanu samostatn ě .

U pacient ů dost á vaj í c í ch sou č asn ě syst é movou l éč bu se siln ý mi induktory CYP3A4 a P-gp plat í tato doporu č en í (viz bod 4.5):

• k prevenci VTE p ř i elektivn í n á hrad ě ky č eln í ho nebo kolenn í ho kloubu, pro prevenci c é vn í mozkov é p ří hody a syst é mov é embolizace u pacient ů s NVAF a pro prevenci rekurence DVT a

PE je t ř eba apixaban pou ží vat s opatrnost í ;

• k l éč b ě DVT a l éč bu PE se apixaban u ží vat nem á , proto ž e m ůž e m í t ni žší úč innost.

U pediatrick ý ch pacient ů , kte ří sou č asn ě dost á vaj í syst é movou l éč bu siln ý mi induktory CYP3A4 a

Pgp, nejsou dostupn é žá dn é klinick é ú daje (viz bod 4.5).

Operace zlomeniny v oblasti proxim á ln í ho femuru

Apixaban nebyl hodnocen v klinick ý ch studi í ch z hlediska úč innosti a bezpe č nosti u pacient ů , kte ří podstupuj í operaci zlomeniny v oblasti proxim á ln í ho femuru. Proto se u t ě chto pacient ů jeho pou ž it í nedoporu č uje.

Laboratorn í parametry

Testy sr áž livosti [nap ř . protrombinov ý č as (PT), INR a aktivovan ý parci á ln í tromboplastinov ý č as

(aPTT)] jsou podle o č ek á v á n í ovlivn ě ny mechanismem úč inku apixabanu. P ř i o č ek á van é l éč ebn é d á vce byly zaznamen á ny mal é zm ě ny t ě chto test ů , kter é rovn ěž velmi kol í saly (viz bod 5.1).

Informace o pomocn ý ch l á tk á ch

P ří pravek Apixaban Viatris Pharma obsahuje lakt ó zu. Pacienti se vz á cn ý mi d ě di č n ý mi probl é my s intoleranc í galakt ó zy, ú pln ý m nedostatkem lakt á zy nebo malabsorpc í gluk ó zy a galakt ó zy nemaj í tento l éč iv ý p ří pravek u ží vat.

Tento l éč iv ý p ří pravek obsahuje m é n ě ne ž 1 mmol (23 mg) sod í ku v jedn é tablet ě , to znamen á , ž e je v podstat ě „ bez sod í ku “ .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1x denně), silným inhibitorem CYP3A4 a P- gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné

C apixabanu.

max

Užívání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory

CYP3A4 a P- gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4).

Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P - gp, (např.

amiodaron, klarithromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, chinidin, verapamil) zvyšují plazmatické koncentrace apixabanu v menší míře. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory ani CYP3A4, ani P- gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg

1x denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P -gp, vedl k

1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení C . Naproxen (500 mg v max jed norázové dávce), který je inhibitorem P - gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive C apixabanu. Klarithromycin (500 mg, dvakrát denně), který je max inhibitorem P-gpa silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive C apixabanu.

max

Induktory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P - gp, vedlo k přibližně

54% a 42% snížení průměrné AUC a C apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými silnými max induktory CYP3A4 a P- gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může

také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P - gp se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s

NVAF a pro prevenci rekurence DVT a PE má apixaban užívat s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje k léčbě DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P - gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace trombocytů , SSRIs/SNRI a NSAID

Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je

UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jednorázové dávce) s apixabanem (5 mg v jedn orázové dávce) byl pozorován aditivní účinek na inhibici aktivity faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjištěny farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání apixabanu s klopidogrelem (75 mg

1x denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg 1x denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace trombocytů ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT,

INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P- gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, respektive C apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po max současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci trombocytů indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při současném podávání antiagregancií s apixabanem. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné léčbě se SSRI/SNRI, NSAID, ASA a/nebo inhibitory P2Y12, protože tyto léčivé přípravky typicky zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4.).

Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace trombocytů (jako jsou antagonisté receptorů

GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto léčivých přípravků s apixabanem se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Ve studii CV185325 nebyly hlášeny žádné významné krvácivé příhody u 12 pediatrických pacientů léčených souběžně apixabanem a ASA v dávce ≤ 165 mg denně.

Jiné současně podávané léky

Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a C apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší max než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na

AUC nebo C apixabanu.

max

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 µM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 µM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6,

CYP3A4/5 v koncentracích do 20 µM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou clearance současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.

Apixaban není významným inhibitorem P -gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin

Současné podávání apixabanu (20 mg 1x denně) a digoxinu (0,25 mg 1x denně), substrátu P -gp, neovlivnilo AUC nebo C digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný max

P-gp.

Naproxen

Současné podání jednorázové dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného

NSAID, nemělo žádný vliv na AUC nebo C naproxenu.

max

Atenolol

Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí

Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).

Pediatrická populace

Studie interakcí nebyly u pediatrických pacientů provedeny.

Výše uvedené údaje o interakcích byly získány u dospělé populace a u pediatrické populace mají být zohledněna upozornění v bodě 4.4.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech neprokazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání apixabanu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka (viz bod 5.3). Nemůže být vyloučeno riziko pro kojené dítě.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání apixabanu.

Fertilita

Studie na zvířatech, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

P ří pravek Apixaban Viatris Pharma nem á žá dn ý nebo m á zanedbateln ý vliv na schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpe č nostn í ho profilu

Bezpe č nost apixabanu u dosp ě l ý ch byla studov á na v 7 klinick ý ch studi í ch f á ze III zahrnuj í c í ch p ř es 21 000 pacient ů : p ř es 5 000 pacient ů ve studi í ch VTEp, p ř es 11 000 pacient ů ve studi í ch NVAF a p ř es 4 000 pacient ů ve studi í ch l éč by VTE (VTEt), s pr ů m ě rnou celkovou expozic í 20 dn ů , 1,7 roku, resp. 221 dn ů (viz bod 5.1).

Č ast é ne žá douc í úč inky byly krv á cen í , kontuze, epistaxe a hematom (viz tabulka 3, uv á d ě j í c í profil a frekvenci ne žá douc í ch úč ink ů podle indikace).

Ve studi í ch VTEp m ě lo ne žá douc í úč inky celkem 11 % pacient ů l éč en ý ch apixabanem v d á vce 2,5 mg dvakrát denn ě . Ve studi í ch apixabanu ve srovn á n í s enoxaparinem byla celkov á č etnost v ý skytu ne žá douc í ch úč ink ů spojen ý ch s krv á cen í m 10 %.

Ve studi í ch NVAF byla celkov á incidence ne žá douc í ch úč ink ů souvisej í c í ch s krv á cen í m u apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovn á n í s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve srovn á n í s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovn á n í s warfarinem byla č etnost v ý skytu z á va ž n é ho gastrointestin á ln í ho krv á cen í podle ISTH (v č etn ě horn í ho GI, doln í ho GI a krv á cen í z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Incidence z á va ž n é ho nitroo č n í ho krv á cen í podle

ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok.

Ve studi í ch VTEt byla celkov á č etnost v ý skytu ne žá douc í ch úč ink ů souvisej í c í ch s krv á cen í m u apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovn á n í s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii apixabanu ve srovn á n í s placebem (viz bod 5.1).

Souhrn ne žá douc í ch úč ink ů v tabulce

V tabulce č . 3 jsou uvedeny ne žá douc í úč inky se ř azen é pod z á hlav í m jednotliv ý ch t ří d org á nov ý ch syst é m ů a frekvenc í s pou ž it í m n á sleduj í c í ch kategori í : velmi č ast é ( ≥ 1/10); č ast é ( ≥ 1/100 a ž <1/10);

m é n ě č ast é ( ≥ 1/1 000 a ž <1/100); vz á cn é ( ≥ 1/10 000 a ž <1/1 000); velmi vz á cn é (<1/10 000); nen í zn á mo (z dostupn ý ch ú daj ů nelze ur č it) u dosp ě l ý ch pacient ů pro VTEp, NVAF a VTEt a u pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 28 dn ů do < 18 let pro VTEt a prevenci rekurence VTE.

Frekvence ne žá douc í ch úč ink ů uveden ý ch v tabulce 3 pro pediatrick é pacienty jsou odvozeny ze studie CV185325, ve kter é pacienti dost á vali apixaban k l éč b ě VTE a prevenci rekurence VTE.

Tabulka 3 : Nežádoucí účinky v tabulce

• Ve studii CV185057 (dlouhodob á prevence VTE) se nevyskytly žá dn é p ří pady generalizovan é ho pruritu.

† Pojem „ Mozkov é krv á cen í“ zahrnuje jak é koli intrakrani á ln í nebo intraspin á ln í krv á cen í (tj. hemoragickou c é vn í mozkovou p ří hodu nebo krv á cen í do putamina nebo moze č ku a intraventrikul á rn í nebo subdur á ln í krv á cen í ).

‡ Zahrnuje anafylaktickou reakci, l é kovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu.

§ Zahrnuje siln é menstrua č n í krv á cen í , mezimenstrua č n í krv á cen í a vagin á ln í krv á cen í .

Pou ž it í apixabanu m ůž e b ý t spojeno s vy šší m rizikem okultn í ho nebo zjevn é ho krv á cen í z kter é koli tk á n ě nebo org á nu, kter é m ůž e v é st k posthemoragick é anemii. Zn á mky, p ří znaky a z á va ž nost se li ší podle m í sta a stupn ě nebo rozsahu krv á cen í (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrick á populace

Bezpe č nost apixabanu byla studov á na v 1 klinick é studii f á ze I a 3 klinick ý ch studi í ch f á ze II/III zahrnuj í c í ch 970 pacient ů . Z nich dostalo 568 pacient ů jednu nebo v í ce d á vek apixabanu s pr ů m ě rnou celkovou expozic í 1 den, 24 dn ů , 331 dn ů resp. 80 dn ů (viz bod 5.1). Pacienti dost á vali d á vky apixabanu ve form ě vhodn é pro jejich v ě k, upraven é podle t ě lesn é hmotnosti.

Celkov ě byl bezpe č nostn í profil apixabanu u pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku 28 dn ů a ž < 18 let podobn ý jako u dosp ě l ý ch a obecn ě byl konzistentn í nap říč r ů zn ý mi v ě kov ý mi skupinami pediatrick ý ch pacient ů .

Nej č ast ě ji hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky u pediatrick ý ch pacient ů byly epistaxe a abnorm á ln í vagin á ln í krv á cen í (viz tabulka 3, kter á obsahuje profil ne žá douc í ch úč ink ů a jejich frekvence podle indikace).

U pediatrick ý ch pacient ů byly ve srovn á n í s dosp ě l ý mi l éč en ý mi apixabanem č ast ě ji hl áš eny epistaxe

(velmi č ast é ), abnorm á ln í vagin á ln í krv á cen í (velmi č ast é ), hypersenzitivita a anafylaxe ( č ast é ), pruritus ( č ast é ), hypotenze ( č ast é ), hematochezie ( č ast é ), zv ýš en á hladina aspart á taminotransfer á zy

( č ast é ), alopecie ( č ast é ) a krv á cen í po v ý konu ( č ast é ), ale ve stejn é kategorii frekvence jako u pediatrick ý ch pacient ů v rameni se standardn í l éč bou (SOC); jedinou v ý jimkou bylo abnorm á ln í vagin á ln í krv á cen í , kter é bylo v rameni se SOC hl áš eno jako č ast é . Ve v š ech p ří padech krom ě jednoho byly hl áš eny zv ýš en é hladiny jatern í ch aminotransfer á z u pediatrick ý ch pacient ů , kte ří sou č asn ě dost á vali chemoterapii pro z á kladn í malignitu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

P ř ed á vkov á n í apixabanem m ůž e zp ů sobit vy šší riziko krv á cen í . V p ří pad ě v ý skytu hemoragick ý ch komplikac í mus í b ý t l éč ba p ř eru š ena a zji š t ě n zdroj krv á cen í . M á se zv áž it zah á jen í vhodn é l éč by, nap ř . chirurgick á z á stava krv á cen í , transfuze mra ž en é plazmy nebo pod á n í l á tky ke zvr á cen í aktivity inhibitor ů faktoru Xa (viz bod 4.4).

V kontrolovan ý ch klinick ý ch studi í ch nem ě l apixaban pod á van ý peror á ln ě zdrav ý m dosp ě l ý m jedinc ů m v d á vk á ch a ž 50 mg denn ě po dobu 3 a ž 7 dn ů (25 mg dvakrát denn ě po dobu 7 dn ů nebo 50 mg jedenkrát denn ě po dobu 3 dn ů ) žá dn é klinicky v ý znamn é ne žá douc í úč inky.

U zdrav ý ch dosp ě l ý ch subjekt ů sn íž ilo pod á v á n í aktivn í ho uhl í 2 a 6 hodin po po ž it í 20mg d á vky apixabanu pr ů m ě rnou AUC apixabanu o 50 %, resp. 27 %, a nem ě lo žá dn ý dopad na C . Pr ů m ě rn ý max elimina č n í polo č as apixabanu klesl z 13,4 hodiny, kdy ž byl apixaban pod á v á n samotn ý , na 5,3 hodiny, kdy ž bylo aktivn í uhl í pod á no 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, kdy ž bylo pod á no po š esti hodin á ch. Tud íž pod á v á n í aktivn í ho uhl í m ůž e b ý t u ž ite č n é p ř i ř e š en í p ř ed á vkov á n í apixabanem nebo p ř i n á hodn é m po ž it í .

Pokud byla jednor á zov á d á vka 5 mg apixabanu pod á na peror á ln ě , sn íž ila hemodial ý za v kone č n é m st á diu ren á ln í ho onemocn ě n í (ESRD) AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravd ě podobn é , ž e by dial ý za byla úč inn ý m prost ř edkem, jak zvl á dnout p ř ed á vkov á n í apixabanem.

V situac í ch, kdy je nutno zvr á tit antikoagula č n í úč inek z d ů vodu ž ivot ohro ž uj í c í ho nebo nekontrolovan é ho krv á cen í , je pro dosp ě l é k dispozici reverzní l á tka ke zvr á cen í aktivity inhibitor ů faktoru Xa (andexanet alfa) (viz bod 4.4). Tak é je mo ž n é zv áž it pod á n í koncentr á t ů protrombinov é ho komplexu (PCC) nebo rekombinantn í ho faktoru VIIa. U zdrav ý ch subjekt ů , kter ý m byla pod á na

30minutov á infuze 4faktorov é ho PCC, bylo na konci infuze pozorov á no zjevn é zvr á cen í farmakodynamick ý ch úč ink ů apixabanu, prok á zan é zm ě nami ve stanoven í tvorby trombinu, p ř i č em ž b ě hem 4 hodin od za čá tku infuze bylo dosa ž eno v ý choz í ch hodnot. Nejsou v š ak žá dn é klinick é zku š enosti s pou ž it í m 4faktorov ý ch p ří pravk ů PCC k z á stav ě krv á cen í u jedinc ů , kter ý m byl pod á n apixaban. V sou č asn é dob ě nejsou žá dn é zku š enosti s pou ž it í m rekombinantn í ho faktoru VIIa u jedinc ů l éč en ý ch apixabanem. Je mo ž n é zv áž it opakovan é pod á n í rekombinantn í ho faktoru VIIa a jeho titraci v z á vislosti na zlep š en í krv á cen í .

Specifická reverzn í l á tka (andexanet alfa) antagonizuj í c í farmakodynamick é úč inky apixabanu nen í u pediatrick é populace stanovena (viz souhrn ú daj ů o p ří pravku pro andexanet alfa). Lze zv áž it transfuzi mra ž en é plazmy, pod á n í koncentr á t ů protrombinov é ho komplexu (PCC) nebo rekombinantn í ho faktoru VIIa.

V z á vislosti na lok á ln í dostupnosti odborn í ka na koagulaci se m á u z á va ž n é ho krv á cen í zv áž it konzultace s t í mto odborn í kem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutick á skupina: Antikoagulancia, antitrombotika; p ří m é inhibitory faktoru Xa

ATC k ó d: B01AF02

Mechanismus úč inku

Apixaban je siln ý , peror á ln í , reverzibiln í , p ří m ý a vysoce selektivn í inhibitor aktivn í ho m í sta faktoru

Xa. Pro antitrombotick é p ů soben í nevy ž aduje antitrombin III. Apixaban inhibuje voln ý a v koagulu v á zan ý faktor Xa a protrombin á zovou aktivitu. Apixaban nem á p ří m é úč inky na agregaci trombocytů , ale nep ří mo inhibuje agregaci trombocytů indukovanou trombinem. Inhibic í faktoru Xa zabra ň uje apixaban tvorb ě trombinu a vzniku trombu. V preklinick ý ch studi í ch apixabanu na zv íř ec í ch modelech byla prok á z á na antitrombotick á úč innost v prevenci arteri á ln í a ven ó zn í tromb ó zy v d á vk á ch, p ř i kter ý ch byla zachov á na hemost á za.

Farmakodynamick é úč inky

Farmakodynamick é úč inky apixabanu odr áž ej í mechanismus p ů soben í (inhibice FXa). V d ů sledku inhibice FXa prodlu ž uje apixaban testy sr áž livosti, jako je nap ří klad protrombinov ý č as (PT), INR a aktivovan ý parci á ln í tromboplastinov ý č as (aPTT). P ř i o č ek á van é l éč ebn é d á vce byly u dosp ě l ý ch zaznamen á ny mal é zm ě ny t ě chto test ů sr áž livosti, kter é jsou tak é velmi variabiln í . Tyto testy se nedoporu č uj í ke zhodnocen í farmakodynamick ý ch úč ink ů apixabanu. Ve stanoven í tvorby trombinu sn íž il apixaban endogenn í trombinov ý potenci á l, kter ý je m ěří tkem tvorby trombinu v lidsk é plazm ě .

Apixaban tak é vykazuje inhibici aktivity faktoru Xa (AXA), kter á je z řejmá ze sn íž en í enzymatick é aktivity faktoru Xa v mnoha komer č n í ch souprav á ch ke stanovení inhibice aktivity faktoru Xa , av š ak v ý sledky se nap říč jednotliv ý mi soupravami li ší . Ú daje z klinick ý ch studi í u dosp ě l ý ch jsou dostupn é pouze pro heparinovou chromogenn í anal ý zu Rotachrom Heparin. Inhibice aktivity faktoru Xa je p ří mo line á rn ě z á visl é na plazmatick é koncentraci apixabanu a dosahuje maxim á ln í hodnoty v dob ě vrcholov é plazmatick é koncentrace apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrac í apixabanu a inhibicí aktivity faktoru Xa je p ř ibli ž n ě line á rn í v š irok é m rozsahu d á vek apixabanu.

V ý sledky pediatrick ý ch studi í s apixabanem nazna č uj í , ž e line á rn í vztah mezi koncentrac í apixabanu a

AXA je konzistentn í s d ří ve zdokumentovan ý m vztahem u dosp ě l ý ch. To podporuje zdokumentovan ý mechanismus úč inku apixabanu jako selektivn í ho inhibitoru FXa.

Tabulka 4 n íž e ukazuje p ř edpokl á danou expozici v ust á len é m stavu a inhibici aktivity faktoru Xa pro ka ž dou indikaci u dosp ě l ý ch. U pacient ů u ží vaj í c í ch apixaban v prevenci VTE po n á hrad ě ky č eln í ho nebo kolenn í ho kloubu vykazuj í v ý sledky m é n ě ne ž 1,6n á sobn é kol í s á n í mezi maxim á ln í mi a minim á ln í mi hodnotami. U pacient ů s nevalvul á rn í fibrilac í s í n í , kte ří u ží vali apixaban v prevenci c é vn í mozkov é p ří hody a syst é mov é embolizace, v ý sledky vykazuj í 1,7n á sobn é kol í s á n í mezi maxim á ln í mi a minim á ln í mi hodnotami. U pacient ů u ží vaj í c í ch apixaban pro l éč bu DVT a PE nebo prevenci rekurence DVT a PE v ý sledky vykazuj í m é n ě ne ž 2,2n á sobn é kol í s á n í mezi maxim á ln í mi a minim á ln í mi hodnotami.

Tabulka 4 : Předpokládaná expozice apixabanu v ustál en ém stavu a inhibice aktivity faktoru Xa

• Populace s upravenou d á vkou na z á klad ě alespo ň 2 ze 3 krit é ri í sn íž en í d á vky ve studii ARISTOTLE.

A č koli l éč ba apixabanem nevy ž aduje rutinní sledov á n í expozice, m ůž e b ý t kalibrovan ý kvantitativn í test inhibice aktivity faktoru Xa u ž ite č n ý ve v ý jime č n ý ch situac í ch, kdy by mohla znalost expozice apixabanu pomoci u č init informovan á klinick á rozhodnut í , nap ř . p ř i p ř ed á vkov á n í č i urgentní operaci.

Pediatrick á populace

Studie apixabanu u pediatrick é populace pou ží valy stanoven í STA Liquid Anti-Xa Apixaban.

V ý sledky t ě chto studi í nazna č uj í , ž e line á rn í vztah mezi koncentrac í apixabanu a inhibicí aktivity faktoru Xa (AXA) je konzistentn í s d ří ve zdokumentovan ý m vztahem u dosp ě l ý ch. To podporuje zdokumentovan ý mechanismus úč inku apixabanu jako selektivn í ho inhibitoru FXa.

V ú rovn í ch t ě lesn é hmotnosti 9 a ž ≥ 35 kg ve studii CV185155 byl geometrick ý pr ů m ě r (%CV,

Coefficient of Variation - koeficient variace) AXA min a AXA max v rozmez í 27,1 (22,2) ng/ml a ž 71,9 (17,3) ng/ml, co ž odpov í d á geometrick é mu pr ů m ě ru (%CV) C a C 30,3 (22) ng/ml minss maxss a 80,8 (16,8) ng/ml. Expozice dosa ž en é v t ě chto rozmez í ch AXA s pou ž it í m re ž imu d á vkov á n í pro pediatrick é pacienty byly srovnateln é s hodnotami pozorovan ý mi u dosp ě l ý ch, kte ří dost á vali apixaban v d á vce 2,5 mg dvakrát denn ě .

V ú rovn í ch t ě lesn é hmotnosti 6 a ž ≥ 35 kg ve studii CV185362 byl geometrick ý pr ů m ě r (%CV)

AXA min a AXA max v rozmez í 67,1 (30,2) ng/ml a ž 213 (41,7) ng/ml, co ž odpov í d á geometrick é mu pr ů m ě ru (%CV) C a C 71,3 (61,3) ng/ml a 230 (39,5) ng/ml. Expozice dosa ž en é v t ě chto minss maxss rozmez í ch AXA s pou ž it í m re ž imu d á vkov á n í pro pediatrick é pacienty byly srovnateln é s hodnotami pozorovan ý mi u dosp ě l ý ch, kte ří dost á vali apixaban v d á vce 5 mg dvakrát denn ě .

V ú rovn í ch t ě lesn é hmotnosti 6 a ž ≥ 35 kg ve studii CV185325 byl geometrick ý pr ů m ě r (%CV)

AXA min a AXA max v rozmez í 47,1 (57,2) ng/ml a ž 146 (40,2) ng/ml, co ž odpov í d á geometrick é mu pr ů m ě ru (%CV) C a C 50 (54,5) ng/ml a 144 (36,9) ng/ml. Expozice dosa ž en é v t ě chto minss maxss rozmez í ch AXA s pou ž it í m re ž imu d á vkov á n í pro pediatrick é pacienty byly srovnateln é s hodnotami pozorovan ý mi u dosp ě l ý ch, kte ří dost á vali apixaban v d á vce 5 mg dvakrát denn ě .

P ř edpokl á dan á expozice v ust á len é m stavu a aktivita proti faktoru Xa pro pediatrick é studie nazna č uje, ž e v celkov é populaci bylo kol í s á n í koncentrac í apixabanu a AXA mezi maxim á ln í mi a minim á ln í mi hodnotami v ust á len é m stavu p ř ibli ž n ě 3n á sobn é (min, max: 2,65 – 3,22).

Klinick á úč innost a bezpe č nost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu

Klinick ý program apixabanu byl napl á nov á n k pr ů kazu úč innosti a bezpe č nosti apixabanu v prevenci

VTE u š irok é ho spektra dosp ě l ý ch pacient ů podstupuj í c í ch pl á novanou n á hradu ky č eln í ho nebo kolenn í ho kloubu. Do dvou pivotn í ch, dvojit ě zaslepen ý ch, mezin á rodn í ch klinick ý ch hodnocen í srovn á vaj í c í ch apixaban v d á vce 2,5 mg peror á ln ě dvakrát denn ě (4 236 pacient ů ) nebo enoxaparin v d á vce 40 mg 1x denn ě (4 228 pacient ů ) bylo randomizov á no celkem 8464 pacient ů . Do tohoto po č tu bylo za ř azeno 1 262 pacient ů (618 bylo ve skupin ě s apixabanem) ve v ě ku 75 let nebo v í ce, 1 004 pacient ů (499 ve skupin ě s apixabanem) s n í zkou t ě lesnu hmotnost í ( ≤ 60 kg), 1495 pacient ů (743 ve skupin ě s apixabanem) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacient ů (203 ve skupin ě s apixabanem) se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin.

Do klinick é ho hodnocen í ADVANCE-3 bylo za ř azeno 5407 pacient ů , kte ří podstoupili elektivn í n á hradu ky č eln í ho kloubu, a do klinick é ho hodnocen í ADVANCE-2 bylo za ř azeno 3057 pacient ů postupuj í c í ch elektivn í n á hradu kolenn í ho kloubu. Pacienti byli l éč en í bu ď apixabanem v d á vce

2,5 mg pod á van é peror á ln ě dvakrát denn ě (p.o. dvakrát denn ě ), nebo enoxaparinem v d á vce 40 mg pod á van é subkut á nn ě jednou denn ě (s.c. 1x denn ě ). Prvn í d á vka apixabanu byla pod á na za 12 a ž 24 hodin po operaci, zat í mco pod á v á n í enoxaparinu bylo zah á jeno 9 a ž 15 hodin p ř ed operac í . Jak apixaban, tak enoxaparin byly pod á v á ny po dobu 32-38 dn ů v klinick é m hodnocen í ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dn ů v klinick é m hodnocen í ADVANCE-2.

Na z á klad ě anamn é zy pacient ů v populaci klinick é ho hodnocen í ADVANCE-3 a ADVANCE-2

(8464 pacient ů ) bylo zji š t ě no, ž e 46 % trp ě lo hypertenz í , 10 % hyperlipidemi í , 9 % diabetem mellitem a 8 % ischemickou chorobou srde č n í .

Apixaban vykazoval statisticky superiorn í sn íž en í prim á rn í ho c í lov é ho parametru slo ž en é ho ze v š ech

VTE/ ú mrt í ze v š ech p říč in a c í lov é ho parametru z á va ž n é VTE, slo ž en é ho z proxim á ln í DVT, nefat á ln í

PE a ú mrt í souvisej í c í ho s VTE ve srovn á n í s enoxaparinem jak u n á hrady ky č eln í ho kloubu, tak kolenn í ho kloubu (viz tabulka 5).

Tabulka 5 : Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III

C ílové parametry bezpečnosti - závažné krvácení, složené ze závažného a CRNM krvácení a všechna krvácení vykazovaly podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve srovnání s enoxaparinem v dávce 40 mg (viz t abulka 6). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení v místě chirurgického výkonu.

Tabulka 6 : Výsledky týkající se krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III

• Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu .

1 Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací) .

2 Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci) .

Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anemie a abnormalit aminotransferáz (např. hladina

ALT) byla numericky nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických hodnoceních fáze II a III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.

Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované ho léčebného období diagnostikovány 4 případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni léčeném enoxaparinem. Tento vyšší počet PE nelze vysvětlit.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)

V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo z celkového počtu 23 799 dospělých pacientů randomizováno 11 927 do skupiny s apixabanem.

Program měl za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů, jako:

• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)

• věk ≥ 75 let

• hypertenze

• diabetes mellitus

• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)

Studie ARISTOTLE

Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 dospělých pacientů randomizováno do dvojitě zaslepené léčby apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů

[4,7%], viz bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0 - 3,0), průměrná doba expozice pacientů studijní léčivé látce byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1 a

18,9 % pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolizace

(viz tabulka 7).

Tabulka 7 : Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

U pacient ů randomizovan ý ch k l éč b ě warfarinem byl průměrný procentuální podíl doby v terapeutick é m rozmez í (TTR - time in therapeutic range ) (INR 2-3) 66 %.

Apixaban prok á zal sn íž en í po č tu c é vn í ch mozkov ý ch p ří hod a syst é mov ý ch emboli í ve srovn á n í s warfarinem nap říč r ů zn ý mi ú rovn ě mi TTR v centru; uvnit ř nejvy šší ho kvartilu TTR podle centra byl pom ě r rizik pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40).

Hlavn í sekund á rn í c í lov é parametry z á va ž n é ho krv á cen í a ú mrt í ze v š ech p říč in byly testov á ny podle p ř edem specifikovan é hierarchick é strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu.

Statisticky v ý znamn á superiorita byla tak é dosa ž ena u kl íč ov ý ch sekund á rn í ch c í lov ý ch parametr ů : jak z á va ž n é ho krv á cen í , tak ú mrt í ze v š ech p říč in (viz tabulka 8). Se zlep š en ý m monitorov á n í m INR se pozorovan é v ý hody apixabanu ve srovn á n í s warfarinem v souvislosti s ú mrt í m ze v š ech p říč in zmen š ily.

Tabulka 8 : Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

• Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

† Nezávažné, ale klinicky významné

Celková míra ukon č en í l éč by kv ů li ne žá douc í m úč ink ů m ve studii ARISTOTLE byla 1,8 % pro apixaban a 2,6 % pro warfarin.

V ý sledky týkající se úč innosti pro p ř edem specifikovan é podskupiny, v č etn ě sk ó re CHADS2, v ě ku, t ě lesn é hmotnosti, pohlav í , stavu funkce ledvin, p ř edchoz í c é vn í mozkov é p ří hody nebo TIA a diabetu mellitu byly konzistentn í s prim á rn í mi v ý sledky týkající se úč innosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence z á va ž n é ho gastrointestin á ln í ho krv á cen í podle ISTH (v č etn ě krv á cen í horn í ho GIT, doln í ho

GIT a krv á cen í z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

V ý sledky z á va ž n é ho krv á cen í u p ř edem specifikovan ý ch podskupin, v č etn ě sk ó re CHADS2, v ě ku, t ě lesn é hmotnosti, pohlav í , stavu funkce ledvin, p ř edchoz í c é vn í mozkov é p ří hody nebo TIA a diabetu byly konzistentn í s prim á rn í mi v ý sledky úč innosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Studie AVERROES

Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 dosp ě l ý ch pacient ů , kter é zkou š ej í c í pova ž ovali za nevhodn é pro VKA, randomizov á no k l éč b ě apixabanem v d á vce 5 mg dvakrát denn ě (nebo 2,5 mg dvakrát denn ě u vybran ý ch pacient ů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla pod á v á na jednou denn ě v d á vce 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uv áž en í zkou š ej í c í ho. Pacienti byli vystaveni studijn í l éč iv é l á tce po pr ů m ě rnou dobu 14 m ě s í c ů . Pr ů m ě rn ý v ě k byl 69,9 let, pr ů m ě rn é sk ó re CHADS2 bylo 2,0 a 13,6 % pacient ů m ě lo p ř edchoz í c é vn í

mozkovou p ří hodu nebo TIA.

Č ast ý mi d ů vody nevhodnosti pro terapii VKA ve studii AVERROES byla nemo ž nost/nepravd ě podobnost dosažení INR v po ž adovan ý ch intervalech (42,6 %), pacient odm í tl l éč bu VKA (37,4 %), sk ó re CHADS2 = 1 a l é ka ř nedoporu č il VKA (21,3 %), nebylo mo ž no se spolehnout, ž e pacient bude dodr ž ovat instrukce pro l éč iv é p ří pravky obsahuj í c í VKA (15 %), a pot íž e/o č ek á van é pot íž e p ř i kontaktov á n í pacienta v p ří pad ě urgentn í zm ě ny d á vkov á n í (11,7 %).

Studie AVERROES byla předčasně ukon č ena na doporu č en í nez á visl é komise pro monitorov á n í dat vzhledem k jasn ý m d ů kaz ů m o poklesu v ý skytu c é vn í ch mozkov ý ch p ří hod a syst é mov é embolizace s p ř ijateln ý m bezpe č nostn í m profilem.

Celkov á míra ukon č en í l éč by ve studii AVERROES kv ů li ne žá douc í m úč ink ů m byl 1,5 % pro apixaban a 1,3 % pro ASA.

V klinické studii dos á hl apixaban statisticky v ý znamnou superioritu v prim á rn í m c í lov é m parametru prevence c é vn í mozkov é p ří hody (hemoragick é , ischemick é nebo nespecifikovan é ) nebo syst é mov é embolizace (viz tabulka 9) ve srovn á n í s ASA.

Tabulka 9 : Hlavní výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

• Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu

† Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný rozdíl (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

• Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

† Nezávažné, ale klinicky významné

Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI

Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2 x 2 faktoriál zahrnovalo 4614 dospělých pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %).

Všichni pacienti dostávali základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle místní ho standardu péče.

Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem v dávce

5 mg dvakrát denně (v dávce 2,5 mg dvakrát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; 4,2 % dostávalo nižší dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (v dávce 81 mg 1x denně), nebo s placebem. Průměrný věk byl 69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre

CHA DS - VASc > 2 a 47 % mělo skóre HAS - BLED > 3. U pacientů randomizovaných do skupiny s

2 2

VKA činil podíl doby v terapeutickém rozmezí (TTR) (INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí

TTR 2 a 12 % nad hranicí TTR.

Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95% CI:

0,58; 0,82; p- hodnota [oboustranný test] < 0,0001 pro non -inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). V případě VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla spojena s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším kvartilem TTR.

Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %) pacientů v rameni s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; p -hodnota [o boustranný test] <0,0001).

Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA vyskytlo u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených

VKA se závažné nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v ram eni s ASA a u 122

(10,8 %) pacientů v rameni s placebem.

Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry.

Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr sestávající z úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený cílový parametr sestávající z úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182 (7,9 %) pacientů v rameni s VKA.

Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u 604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %) pacientů v rameni s placebem.

Pacienti podstupující kardioverzi

Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1500 dospělých pacientů s NVAF, kteří byli plánováni ke kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními antikoagulancii, nebo jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru

1 : 1 do skupiny s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci kardiovaskulárních příhod. Po nejméně 5 dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická kardioverze. Pokud byla kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od podání 10mg nasycovací jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz bod 4.2)). Ve skupině s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů

(331 pacientů dostalo dávku 10 mg a 11 pacientů dostalo dávku 5 mg).

Ve skupině s apixabanem (n = 753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině s heparinem a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n = 747; RR 0,00, 95% CI

0,00; 0,64). Úmrtí ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u 1 pacienta (0,13 %) ve skupině s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové embolizace.

K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo

VKA.

Tato studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby heparinem a/nebo

VKA v klinickém kontextu kardioverze.

Léčba DVT, léčba PE and prevence rekurence DVT a PE (VTEt)

Cílem klinického programu u dospělých (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin,

AMPLIFY- EXT: apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE (AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurence DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY -EXT ). Obě studie představovala randomizovaná, paralelní, dvojitě zaslepená, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí bez odslepení.

Studie AMPLIFY

Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5 395 dospělých pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 10 mg dvakrát denně perorálně po dobu 7 dnů, a poté apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně po dobu 6 měsíců, nebo enoxaparinem v dávce 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dnů (dokud nebude INR ≥ 2) a warfarinem ( cílové rozmezí INR 2,0 - 3,0) perorálně po dobu 6 měsíců.

Průměrný věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

U pacientů randomizovaných k warfarinu činil průměrný procentuální podíl času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0 - 3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurence symptomatické VTE nebo úmrtí souvisejících s VTE napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra relativního rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

Studie prokázala noninferioritu apixaban u v porovnání s enoxaparinem/warfarinem v kombinovaném primárním cíli posuzované rekurence symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo úmrtí souvisejícího s VTE ( viz tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY

• Noninferiorní v porovnání s enoxaparinem/warfarinem (p-hodnota <0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotn osti (BMI), funkci ledvin, index závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem

[relativní riziko 0,31; 95% CI (0,17; 0,55), p -hodnota < 0,0001] (viz tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve skupině s apixabanem obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u 17

(0,6%) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem.

Studie AMPLIFY-EXT

Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 dospělých pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se

836 pacientů (33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY - EXT zúčastnilo studie AMPLIFY.

Průměrný věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli symptomatické rekurence VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka

13).

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY -EXT

¥ p -hodnota < 0,0001

• U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze první příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT)

† Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví, BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii incidence závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi incidencí závažného a CRNM krvácení, nezávažného krvácení, a všech krvácení nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou apixabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně a skupinou s placebem (viz tabulka 14).

Tabulka 14: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY -EXT

Závažné gastrointestinální krvácení definované ISTH se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho (0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu(VTE) a prevence rekurence VTE u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do < 18 let

Studie CV185325 byla randomizovaná, aktivně kontrolovaná, otevřená, multicentrická studie apixabanu k léčbě VTE u pediatrických pacientů. Tato popisná studie účinnosti a bezpečnosti

zahrnovala 217 pediatrických pacientů; vyžadujících antikoagulační léčbu VTE a prevenci rekurence

VTE; 137 pacientů ve věkové skupině 1 (12 až < 18 let), 44 pacientů ve věkové skupině 2 (2 až < 12 let), 32 pacientů ve věkové skupině 3 (28 dnů až < 2 roky) a 4 pacienty ve věkové skupině 4 (od narození do < 28 dnů). Index VTE byl potvrzen zobrazovací metodou a byl určen nezávisle. Před randomizací byli pacienti léčeni antikoagulační SOC po dobu až 14 dnů (průměrná (SD) doba trvání léčby antikoagulační SOC před zahájením podávání hodnoceného léku byla 4,8 (2,5) dne a u 92,3 % pacientů byla zahájena za ≤ 7 dnů). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny s apixabanem v lékové formě vhodné pro jejich věk (dávky upravené podle tělesné hmotnosti ekvivale ntní u dospělých nasycovací dávce 10 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů, po které následovala dávka 5 mg dvakrát denně) nebo skupiny se standardní léčbou (SOC). U pacientů ve věku 2 až < 18 let se standardní léčba skládala z nízkomolekulárních heparinů , nefrakcionovaných heparinů (UFH) nebo antagonistů vitaminu K (VKA). U pacientů ve věku 28 dnů až < 2 roky bude standardní léčba omezena na hepariny (UFH nebo LMWH). Hlavní fáze léčby trvala 42 až 84 dnů u pacientů ve věku <

2 roky a 84 dnů u pacientů ve věku > 2 roky. Pacienti ve věku 28 dnů až < 18 let, kteří byli randomizováni do skupiny dostávající apixaban, měli možnost pokračovat v léčbě apixabanem dalších

6 až 12 týdnů v prodloužené fázi.

Primární cílový parametr účinnosti byl složený ukazatel snímkem potvrzené a pozitivně posouzené symptomatické a asymptomatické rekurence VTE a úmrtí souvisejícího s VTE. U žádného z pacientů v žádné z léčebných skupin nedošlo k úmrtí souvisejícímu s VTE. C elkem 4 pacienti (2,8 %) ve skupině s apixabanem a 2 pacienti (2,8 %) ve skupině se standardní léčbou měli nejméně jednu přisouzenou symptomatickou nebo asymptomatickou příhodu rekurence VTE.

Medián rozmezí expozic u 143 léčených pacientů v rameni s apixabanem byl 84 dnů. U 67 (46,9 %) pacientů expozice překročila 84 dnů. Primární cílový parametr bezpečnosti, složený ukazatel závažného krvácení a CRNM krvácení, byl pozorován u 2 (1,4 %) pacientů na apixabanu ve srovnání s

1 (1,4 %) pacientem na SOC, s RR 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). Ve všech případech to zahrnovalo CRNM krvácení. Nezávažné krvácení bylo hlášeno u 51 (35,7 %) pacientů ve skupině s apixabanem a 21

(29,6 %) pacientů ve skupině se SOC, s RR 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

Závažné krvácení bylo definováno jako krvácení splňující jedno nebo více z následujících kritérií: ( i) fatální krvácení; ( ii ) klinicky zjevné krvácení doprovázené snížením hladiny Hgb nejméně o 20 g/l (2 g/dl) během 24 hodin; ( iii ) krvácení retroperitoneální, pulmonální, intrakraniální nebo jinak zasahující centrální nervový systém; a ( i.v ) krvácení vyžadující chirurgickou intervenci na operačním sále

(včetně intervenční radiologie).

CRNM krvácení bylo definováno jako krvácení splňující jedno nebo více z následujících kritérií: ( i) klinicky zjevné krvácení, kdy je podána krevní transfuze a které nelze přisoudit pacientovu základnímu onemocnění a ( i.v. ) krvácení vyžadující lékařskou nebo chirurgickou intervenci k obnovení hemostázy, jiným způsobem než na operačním sále.

Nezávažné krvácení bylo definováno jako jiné krvácení buď zjevné nebo prokázané makroskopicky, které nesplňuje kritéria výše pro závažné krvácení nebo klinicky významné nezávažné krvácení.

Menstruační krvácení bylo klasifikováno jako nezávažné místo klinicky významného nezávažného krvácení.

U 53 pacientů, kteří vstoupili do prodloužené fáze a byli léčeni apixabanem, nebyla hlášena žádná příhoda symptomatické nebo asymptomatické rekurence VTE nebo mortality související s VTE. U žádných pacientů v prodloužené fázi nedošlo k příhodě pozitivně posouzeného závažného nebo

CRNM krvácení. U osmi (8/53; 15,1 %) pacientů v prodloužené fázi došlo k příhodám nezávažného krvácení.

Ve skupině s apixabanem došlo ke 3 úmrtím a ve skupině se standardní léčbou k 1 úmrtí; zkoušející lékař všechny vyhodnotil jako nesouvisející s léčbou. Žádné z těchto úmrtí nebylo způsobeno VTE nebo krvácivou příhodou dle posouzení nezávislé komise pro posuzování příhod.

Databáze bezpečnosti pro apixaban u pediatrických pacientů je založena na studii CV185325 pro léčbu VTE a prevenci rekurence VTE, doplněné o studii PREVAPIX -ALL a studii SAXOPHONE v primární profylaxi VTE, a jednodávkové studii CV185118. Obsahuje 970 pediatrických pacientů, z nichž 568 dostávalo apixaban.

Neexistuje žádná schválená pediatrická indikace pro primární profylaxi VTE.

Prevence VTE u pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukem ií nebo lymfoblastickým lymfomem (ALL, LL)

Ve studii PREVAPIX- ALL bylo randomizováno celkem 512 pacientů ve věku ≥ 1 až <18 s nově diagnostikovanými ALL nebo LL léčených indukční chemoterapií zahrnující asparaginázu podávanou zavedeným centrálním žilním katétrem v poměru 1:1 k nezaslepené trombopro fylaxi apixabanem nebo ke standardní profylaxi (bez systémové antikoagulační léčby). Apixaban byl podáván v režimu fixních dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 2,5 mg dvakrát denně (viz tabulka

15). Apixaban byl podáván ve formě tablety 2,5 mg, tablety 0,5 mg nebo perorálního roztoku o koncentraci 0,4 mg/ml. Medián trvání expozice v rameni s apixabanem byl 25 dnů.

Tabulka 15: Dávkování apixabanu ve studii PREVAPIX -ALL

Primární cílový parametr účinnosti byl složený ukazatel pozitivně posouzené symptomatické a asymptomatické nefatální hluboké žilní trombózy, plicní embolie, trombózy mozkového žilního sinu a úmrtí souvisejícího s žilní tromboembolickou příhodou. Incidence primárního cílového parametru účinnosti byla 31 (12,1 %) v rameni s apixabanem oproti 45 (17,6 %) v rameni se standardní léčbou.

Nebylo dosaženo významného snížení relativního rizika.

Cílové parametry bezpečnosti byly posouzeny podle kritérií ISTH. Primární cílový parametr bezpečnosti, závažné krvácení, se v obou léčebných ramenech vyskytl u 0,8 % pacientů. CRNM krvácení se vyskytlo u 11 pacientů (4,3 %) v rameni s apixabanem a u 3 pacientů (1,2 %) v rameni se standardní léčbou. Nejčastější příhoda CRNM krvácení přispívající k rozdílnému výsledku léčby byla lehká až středně závažná epistaxe. Menší krvácivé příhody se vyskytly u 37 pacientů v rameni s apixabanem (14,5 %) a u 20 pacientů (7,8 %) v rameni se standardní léčbou.

Prevence tromboembolických příhod (TE) u pediatrických pacientů s vrozeným nebo získaným srdečním onemocněním

SAXOPHONE byla otevřená multicentrická komparativní studie s randomizací v poměru 2:1 u pacientů ve věku od 28 dnů do <18 let s vrozeným nebo získaným srdečním onemocněním, u kterých byla nutná antikoagulační léčba. Pacienti dostávali buď apixaban, nebo standardní tromboprofylaxi antagonistou vitamínu K nebo nízkomolekulárním heparinem. Apixaban byl podáván v režimu fixních dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně (viz tabulka

16). Apixaban byl podáván ve formě tablety 5 mg, tablety 0,5 mg nebo perorálního roztoku o koncentraci 0,4 mg/ml. Průměrné trvání expozice v rameni s apixabanem bylo 331 dnů.

Tabulka 16: Dávkování apixabanu ve studii SAXOPHONE

Primární cílový parametr bezpečnosti, složený ukazatel pozitivně posouzeného závažného krvácení definovaného podle kritérií ISTH a CRNM krvácení, se vyskytl u 1 (0,8 %) ze 126 pacientů v rameni s apixabanem a u 3 (4,8 %) ze 62 pacientů v rameni se standardní léčbou. Sekundární cílové parametry týkající se bezpečnosti, pozitivně posouzená závažná krvácení, pozitivně posouzená CRNM krvácení a všechny pozitivně posouzené krvácivé příhody, měly napříč oběma léčebnými rameny podobnou incidenci. Sekundární cílový parametr týkající se bezpečnosti, vysazení léčivého přípravku z důvodu nežádoucí příhody, nesnášenlivosti nebo krvácení, byl hlášen u 7 (5,6 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 1 (1,6 %) pacienta v rameni se standardní léčbou. U žádného pacienta v kterémkoli léčebném rameni nedošlo k tromboembolické příhodě. V žádném z léčebných ramen nedošlo k úmrtí.

Tato studie vzhledem k předpokládané nízké incidenci TE a krvácivých příhod v této populaci byla navržena prospektivně k popisu účinnosti a bezpečnosti. Z důvodu zjištěné nízké incidence TE v této studii nemohlo být snížení rizika definitivně prokázáno.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií léčby venózních tromboembolických příhod u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost apixabanu u dospělých je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg.

Apixaban je rychle absorbován s maximální koncentrací (C ) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití max tablety. Užití s jídlem neovlivňuje AUC nebo C apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat max s jídlem nebo bez jídla.

Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky až 10 mg. V dávkách ≥ 25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra a interindividuální variabilitu o ~ 20 % KV, respektive o ~ 30 % KV.

Expozice po perorálním podání dávky 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných ve 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet.

Po perorálním podání dávky 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného pyré byla C a AUC o 21 % resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení max expozice se nepovažuje za klinicky významné.

Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml 5% roztoku glukózy a podané nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických studiích zahrnujících zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu.

Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu.

Pediatrická populace

Apixaban je rychle absorbován a dosahuje maximální koncentrace (C ) přibližně za 2 hodiny po max podání jednorázové dávky.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je u dospělých přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů.

Biotransformace a eliminace

Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u dospělých se přibližně 25 % mění na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu u dospělých přispívá přibližně 27 % z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece prostřednictvím žluči, resp. přímá střevní exkrece.

U dospělých má apixaban celkovou clearance přibližně 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

U pediatrických pacientů má apixaban celkovou zdánlivou clearance přibližně 3 l/h.

Hlavními místy biotransformace je o-demethylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části.

Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8,

2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivou látkou a nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCPR).

Nejsou dostupné žádné údaje o vazbě apixabanu na plazmatické proteiny specifické pro pediatrickou populaci.

Starší pacienti

Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v C .

max

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím clearance kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51–80 ml/min), středně těžkou

(clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) poruchou funkce ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a inhibicí aktivity faktoru Xa.

Pokud byla u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka 5 mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační clearance apixabanu 18 ml/min. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.

U pediatrických pacientů ve věku ≥ 2 let je těžká porucha funkce ledvin definována jako odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) menší než 30 ml/min/1,73 m2 plochy povrchu těla (BSA). V tabulce 17 níže jsou shrnuty prahové hodnoty definující těžkou poruchu funkce ledvin podle pohlaví a postnatálního věku u pacientů mladších 2 let ve studii CV185325; každá odpovídá eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA u pacientů ve věku ≥ 2 let.

Tabulka 17: Prahové hodnoty způsobilosti eGFR pro studii CV185325

*Prahová hodnota způsobilosti pro účast ve studii CV185325, kde byla odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočtena podle aktualizované Schwartzovy rovnice u lůžka (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Tato prahová hodnota dle protokolu odpovídala eGFR, pod kterou se u potenciálního pacienta mělo za to, že má „nedostatečnou funkci ledvin“, která znemožňovala účast ve studii CV185325. Každá prahová hodnota byla definována jako eGFR < 30 % z 1 směrodatné odchylky (SD) pod referenčním rozmezím GFR pro daný věk a pohlaví. Prahové hodnoty pro pacienty ve věku < 2 roky odpovídají eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, konvenční definici těžkého selhání ledvin u pacientů ve věku > 2 let.

Pediatričtí pacienti s glomerulární filtrací ≤ 55 ml/min/1,73 m2 se studie CV185325 neúčastnili, i když pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2 BSA) byli způsobilí. Na základě údajů pro dospělé a omezených údajů u všech pediatrických pacientů léčených apixabanem není u pediatrických pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky. Apixaban se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, třída A skóre 5 (n =

6. a skóre 6 (n = 2) dle Childa a Pugha, a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, třída B skóre 7 (n = 6) a skóre 8 (n = 2) dle Childa a Pugha se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že farmakokinetika jednorázové dávky apixabanu a farmakodynamika apixabanu v dávce 5 mg nebyly u subjektů s poruchou funkce jater změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné.

Apixaban nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s poruchou funkce jater.

Pohlaví

Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Rozdíly ve farmakokinetických vlastnostech mezi pohlavími nebyly u pediatrických pacientů hodnoceny.

Etnický původ a rasa

Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, Asijců, černochů/Afroameričanů. Zjištění získaná v populační farmakokinetické analýze u pacientů, kteří užívali apixaban, obecně odpovídala výsledkům fáze I.

Rozdíly ve farmakokinetických vlastnostech týkajících se etnického původu a rasy nebyly u pediatrických pacientů hodnoceny.

Tělesná hmotnost

Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost >

120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost < 50 kg byla spojena s vyšší expozicí o přibližně 30 %.

Podávání apixabanu pediatrickým pacientům je založeno na režimu fixní dávky podle úrovně tělesné hmotnosti.

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou

Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a několika FD cílovými body (inhibice aktivity faktoru Xa [AXA], INR, PT, aPTT) byl u dospělých hodnocen po podání širokého rozmezí dávek (0,5 – 50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a inhibicí aktivity faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých pacientů.

Stejně tak výsledky hodnocení FK/FD apixabanu u pediatrických pacientů naznačují lineární vztah mezi koncentrací apixabanu a AXA. To je v souladu s dříve zdokumentovaným vztahem u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí neklinických druhů ve srovnání s lidmi, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento výsledek interpretován s opatrností.

V mateřském mléce potkanů byl zjištěn vysoký poměr mateřské mléko/mateřská plazma (C max přibližně 8, AUC přibližně 30), pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Laktóza

Mikrokrystalická celulóza

Natrium-lauryl-sulfát

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelóza

Makrogol 8000

Natrium-lauryl-sulfát

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC//Al blistry

PVC/PVdC//Al blistry obsahující 10, 20, 56, 60, 100, 168 nebo 200 potahovaných tablet.

PVC/PVdC//Al perforované jednodávkové blistry obsahující 10x1, 20x1, 56x1, 60x1 a 100x1, 168x1 nebo 200x1 potahovanou tabletu.

HDPE lahvička s dětským PP bezpečnostním uzávěrem a s indukční těsnicí vložkou .

HDPE lahvička obsahuje 60, 180 nebo 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/357/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace : 21. 10. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 10. 2025