Arduan

SPC169736

sp.zn.sukls71199/2020

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arduan 2 mg/ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obs ahuje pipecuronii bromidum 4 mg.

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje pipecuronii bromidum 2 mg .

Úplný sezna m pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Popis přípravku:

a) Prášek: b ílý lyofilizát .

b) Rozpouště dlo pro i njekční roztok: čirý , bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické i ndikace

Přípravek Ar duan je indikován:

• Endot racheální intubace a relaxace kosterního svalstva během celkové anestezie. Může se použít v průběhu různých chirurgických výkonů, kde je třeba svalová relaxace trvající více než 20 -30 minut.

• J ako jedna ze součástí pro adaptaci pacienta na umělé plicní ventilaci .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Podobně jako u jiný ch ne rvosvalových blokátorů i dávkování přípravku A rduan je přísně individuální. Je třeba zvážit způsob celkové anestézie, očekávanou délku chirurgického výkonu, možné interakce s dalšími l éčivými přípravky po dávanými před anestez ií a v jejím průběhu, průvodní onemocnění a aktuální stav pacienta. Doporučuje se užití periferní ho ner vového stimulátor u , kterým lze sledovat nervosvalovou blokádu .

Přípravek Arduan se podává intravenózně jako počáteční b o lus, který je následován dalšími injekcemi s dávkami potřebnými pro udržení svalové relaxace nebo kapací infuzí z ajišťující potřebnou d obu trvání relaxace.

Stejně jako jiné nervosvalové blokátory má být přípravek Arduan aplikovaný zkušeným lékařem nebo pod jeho dohledem a je třeba mít k dispozici potřebné vybavení pro umělou plicní ventilaci.

Následující uvedené dávkování může sloužit jako obecné doporučení pro počáteční a udržovací dávky přípravku Arduan k zajištění dostatečné svalové relaxace během stře d ně dlouhých a dlouhodobých

chirurgických výkonů při balancované anestézii za po u žití nebo bez použití přípravku Arduan pro usnadnění endotrachální intubace.

Dospělí

U dospělých je doporučeno následující dávkování:

• Úvodní dávk y pro intubaci a následující chirurgický výkon:

Doporučená dávka : 0,06 - 0,10 mg/kg tělesné hmotnosti v závislosti na délce chirurgického výkon u, anestetiku použitém během chirurgického výk onu a charakteristikách pacienta.

P ři těchto dávkách nasta nou za 150-180 sekund dobré až výborné podmínky pro intubaci , svalová relaxace trvá přibližně 60 a ž 90 minut.

• Úvodní dávky pro svalovou relaxaci u chirurgick ých výkonů po in tubaci s použitím sukcinyl cholinu:

Doporučená dávka : 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti.

P ři těchto dávkách trvá relaxace kosterního svalstva 30 až 60 minut.

• Dávky pro udržení svalové relaxace:

Doporučené dávky: 0,01- 0,02 mg/kg tělesné hmot nosti.

Tyto udržovací dá vky zajistí svalovou relaxaci přiměřenou pro chirurgický výkon na zhruba 30 až 60 minut.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

V porovnání s mladými pacienty se u starších nemocných nelišil ani účinek nebo potřebné dávkování , ani farmako kinetické nebo časové parametry. Z tohoto důvodu lze předpokládat, že úprava dávkování u starší populace není n utná.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se nedoporučuje dávka vyšší než 0,04 mg/kg tělesné hmotnosti .

(Může se projevi t prodloužení účinku .) (Viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou jater a s extrahepatální cholestázou nebyl účinek přípravku Arduan v čase významně ovlivněn (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

V případě kombinované balancované a nestéz i e jsou u dětí doporučovány dáv ky 0,08-0,09 mg/kg. U novorozenců jsou doporučované dávky nižší než u dětí, tj. 0,05 - 0,06 mg/kg. Tyto dávky zajišťují dostatečnou relaxaci pro chirurgické výkony trvající 25 - 35 minut. Pokud je to třeba, může být svalová relaxa ce prodloužena o dalších 25 -35 minut dodatečným podáním jedné třetiny dávky úvodní.

Prodloužená neuromuskulární blokád a

Prodloužení účinku může být očekáváno v následujících případech:

• Pacienti s nadváhou, obé z ní pacienti . (V závislosti na podávaných dávkách, je třeba vzít v úvahu ideální tělesnou hmotnost .)

• Současné podání inhalačních anestetik . (M ůže být třeba snížit dávky přípravku Arduan) .

• Endotracheální intubace po podání sukcinylcholinu. Arduan se má podat až po odeznění klinických známek účin ku sukcinylcholinu. Ja ko u jiných nedepolarizujících svalových relaxancií může být nástup neuromuskulární blokády vyvolaný přípravkem Arduan při podání po depolarizujícím svalovém relaxancii z krácen, ale maximá ln í trvání účinku může být prodlouženo.

• Je tře ba opa trnosti při podání přípravku Arduan u pacientů s neuromuskulárním onemocněním, protože u těchto pacientů může dojít jak ke zvýšení , tak ke snížení účinku na nervosvalovou blokádu.

U pacientů s one mocněním mystenia gra vis nebo s myastenickým syndromem (Eaton ův -Lambert ův syndrom ) můžeme očekávat nestandardní odpověď i na nízké dávky přípravku Arduan. Proto jsou u těchto pacientů doporučovány po důkladném zvážení mnohem nižší dávky přípravku Arduan (viz bod

4.4).

Ukončení účinku

Při 80-85% blokádě ( měřené p erifern ím nervovým stimulátorem ) nebo v případě parciální blokády

( určené na základě klinických symptomů ) m ůže být svalově relaxační účinek zrušen podáním 1 až 3 mg neostigminu v kombinaci s 0,5 až 1,25 mg atropinu nebo podáním 10-30 mg galantaminu.

Z působ podání

Přípravek Arduan se má podávat intravenózně .

Může být použitý jen čerstvě připravený roztok.

Tento léčivý přípravek není možné vzhledem k nedostatku studií kompatibility mí sit s jinými roztoky nebo lék y ve stejné injekční stříkačce nebo infuzním vaku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Vzhledem k účinku přípravku Arduan na dýc hac í svaly je možné přípravek podávat jen za přítomnosti odborníka na umělou plicní ventilaci v zařízení, kde j e dostupné vybavení pro provádění umělé plicní ventilace.

• V literatuře b yly obecn ě popsány anafylaktické a anafylaktoidní reakce na nervosvalové blokátory.

Ačkoli v souvislosti s přípra vkem Arduan bylo hlášeno jen několik obdobných případů, může být léčivý přípravek podán jen v takových podmínkách, kdy tyto reakce mohou být nep rodleně léčeny. Při podání přípravku Arduan je třeba zvláštní opatrnosti zvláště v případě známé předchozí anafylaktické reakce na nervos valový blokátor, protože mezi neuromuskulárními blokátory je možná alergická zkřížená reaktivita.

• Při podání pipeku ronium-bromidu v dávce 0,10 mg/kg tělesné hmotnosti nebyl o zaznamenáno zvýšení plasmatické hladiny histaminu.

• Arduan má v rozmezí dáv ek podávaných k vyvolání svalové relaxac e mírný hemodynamický účinek .

Obvyklými změnami je malé snížení srdeční frekvence, systolického a diastolického krevního tlaku a srdečního výdeje. Tyto změny mají pravděpodobně vz tah k účin k ů m jiných léčiv (fentany l, thiopental, halothan) , které se používají současně při úvodu do anestezie. Pravděpodobně díky těmto spolupůsobícím faktorům se příležitostně mohou vyskytnout arytmie. Pipecuronium -bromid nemá gang lioplegický , vagolyt ický ani s ympat omimetický účinek. (Viz bod 4.8)

• S ohledem na výše uvedené informace je třeba zvážit podání v agolytik v premedikaci a jejich dávek.

( V úvahu je třeba samozřejmě vzít vagostimulační účinek současně používaných anestetik a typ chirurgického výkonu .)

• Aby se předešl o rel ativnímu předávkování a bylo možné řádně zhodnotit obnovování nervosvalového přenosu a svalový tonus, je doporučeno používat stimulátor periferních nervů.

Následující faktory mohou mít vliv na farmakokinetiku a/nebo na svalovou relaxaci navozenou p ří pravkem Arduan:

Porucha funkce ledvin

Při selhávání ledvin může být nervosvalová blokáda navozená přípravkem Arduan a následný čas pro obnovení svalového tonu p rodloužen.

Nervosvalov é poruchy

U pacientů s nervosva lovým i poruchami je třeba opatrnosti při použití přípr avku Arduan, protože se může objevit jak zesílení, tak ze slabení jeho účinku. U pacientů s myasthenia gravis a s myasthenickým syndromem (Lambert- Eatonův syndrom) může i malá dávka přípravku Arduan vyvolat znatelnou odpověď. Proto jsou u těchto pacientů i velmi malé dávky přípravku A rduan doporučeny jen po řádném zvážení. U t ěchto pacientů je doporučena před chirurgickým výkonem optimalizace léčby anticholinesterázovými přípravky lékařem zkušeným a kvalifikovaným v této oblasti. Nesmí se použít ned epolarizující svalová relaxancia pro endotracheální inkubaci. Jsou doporučován y n ěkolikanásobně nižší dávky, protože tito pacienti jsou v „auto - neuromuskulární blokádě“. Není doporučeno paralelní podání anestetik a léků ovlivňujících nervosvalový přenos (b enzodiazepiny). Antich olinesterázové látky je třeba podat na konci chirurgic ké ho výkonu 10 - 15 minut před očekávaným účinkem. Je třeba počítat s plánovanou prodlouženou umělou plicní ventilací po výkonu. Při pře c hodu na spontánní ventilac i je třeb a monitorovat nervosvalovou blok ádu a parametry respirace.

Porucha funkce jater

Ohled ně pa cientů s poruchou funkce jater jsou dostupné jen omezené informace. Přípravek Arduan je možné použít jen tehdy, pokud potenciální přínosy převáží nad potenciálními riziky.

Mali gní hypertermie

Malign í hypertermie nebyla hlášena v souvislosti s přípravke m Ard uan ani při experimentálních ani při klinických podmínkách. Vzhledem k tomu, že se svalov é relaxans nikdy nepodává v monoterapii a pro tože během celkové anestézie je možný výskyt maligní hypertermi e i v případě absence známých spouštěcích činitelů, má být lékař obeznámen s časnými příznaky, diagnostickými metodami a léčbou maligní hypert ermie.

Jiné

Stejně jako u jiných nervosvalových blokátorů je třeba před anestezií upravit a cidobazickou rovnováhu elektrolytovou homeostázu .

Hypotermie může účinek přípravku Arduan prodloužit.

Hypokalemie, digitalizace, léčba diuretiky, hypermagnezemie, hypokalcemie (transfuze), dehydratace, acidóza, hypoproteinemie, hyperkapnie a kachexie moh ou účinek přípravku Ar duan zesílit a prodloužit.

Stejně jako jiná nedepolarizující svalová relaxanci a může přípravek Arduan snížit parciální tromboplastinový a protrombinový čas.

Protože hořečnaté soli zesilují ne rvosvalovou blok ádu, může být odeznívání nervosvalové blokády nav ozené svalovými relaxancii nedostatečné u žen, které dostávají síran hořečnatý pro těhotenskou toxemii. V t ěchto případ ech je třeba užít periferní nervový stimulátor.

Pomocná látka

Tento léčivý přípr avek obs ahuje méně než 1 mmol (23 mg) sod í ku v jedné ampulce s rozpouštědlem, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující léčivé přípravky mohou ovlivnit účin e k přípravku Arduan :

Zesílení a/nebo prodloužení účink u

• i nhalační anestetika (halothan, metoxyfluran, ether, enfluran, isofluran, cyklopropan);

• intravenózní aneste tika (ketamin, fentanyl, propanidid, barbituráty, etomidát, gamahydroxy - butyrát);

• vysoké dávky lokálních anestetik;

• další nedepolarizující myorelaxancia, předchozí podání sukcinylcholinu;

• některá antibiotika a chemoterapeutika (aminoglykosidy a polypeptidov á antibiotika, imidazoly, metronidazol aj.);

• diuretika, blokátory beta receptorů , thiamin, inhibitory MAO, guanidin, protamin, fenytoin, blokátory alfa receptorů , blokátory vápníkových kanálů, soli hořčík u;

• většina antiar ytmik včetně chinidinu a intravenózně podaného lidokainu zesiluje blokádu vyvolanou nedepolarizujícími svalovými relaxancii.

Zeslabení účinku

Chroni cké podávání kortikosteroidů, neostigm inu, edrofonia, pyridostigminu, noradrenalinu, azathioprinu, theofylinu; KCl, NaCl, chl orid vápenatý (CaCl ) před podáním přípravku Arduan. Depolarizující svalová

2 relaxancia snižují účinek nedepolarizujících svalových relaxancií.

Zesílení nebo zeslabení účinku

Předchozí p odá n í de polarizující ch svalov ých relaxanci í (v závislosti na dávce, době aplikace a individuální citlivosti).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nejsou dostatečné pro posouzení reprodukční toxicity. Pro posouzení potenciální škodlivost i pro plod nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití přípravku Arduan během těhotenství u člově ka. V těhotenství lze přípravek Arduan podat jen tehdy, pokud přínos y převáží rizika.

Sectio caesarea

Z klinických studií s přípravkem Arduan jako doplňkem celkové anesté zie u sectio caesarea je zřejmé, že přípravek Arduan neovlivňuje hodnoty skóre podle Apgarové, svalový tonus nebo kardiovaskulární adaptaci novorozence. Nebyly pozorovány an i jiné nepříznivé účinky na novorozence.

Farmakokinetické studie prokazují, že malé množství pipekuronium - bromidu prostupuje placentární bariérou a objevuje se v pupečníkové krvi.

Kojení

Nejs ou dostupné údaj e o už i tí přípravku Arduan během kojení u člověk a.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Arduan výrazně ovlivňuje schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Nedoporučuje se řídit dopravní prostředky a obsluhovat nebezp eč n é s troje 24 hodin od vymizení svalové relaxace vyvolané přípravk em Arduan.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků je uvedena následovně:

Velmi časté ( ≥1/10 )

Časté ( ≥1/100 až <1/10 )

Méně časté ( ≥1/1 000 až <1/100 )

V zá c né ( ≥1/10 000 až <1/1 000 )

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není zná mo: z dostupných údajů nelze určit.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s pipekuronium-bromidem, vyskytly se velmi vzácně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravot nické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při případném předávkování a prolongované nervosvalové blokádě musí pacient zůstat na umělé plicní ventilaci do návratu spontánní respirace. V průběhu zotavovací fáze j e třeba podat jako antidotum inhibi tor cholinesterá zy (tj. neostigmin, pyridostigmin, edrofonium) v přiměřených dávkách . D o návratu spontánní respirace je třeba respiraci pečlivě monitorovat.

5. FARMAKOLO GICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: periferně působící myorelaxancia

ATC kód : M03AC06

Mechanismus účinku

Přípravek Arduan je nedepol arizující nervosvalový blokátor s dlouhou dobou účinku .

Blokuje transmisi mezi zakončením motorick ého nervu a příčně pruhovaným svalem tím, že kompetitivně b lokuje cholinergní nikotinový receptor nervosvalové ploténky příčně pruhovaného svalu . Podání inhibitorů acetylcholinesterázy, jako je neostigmin, pyridostigmin nebo edrofonium, převáží neuromusku lárně blokující účinek přípravku Arduan. N a rozdíl od depolarizujících myorelaxancií přípravek Arduan nevyvolává svalové fascikulace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pří pravek Arduan nemá hormonální aktivitu.

Přípravek Arduan nemá ganglioplegický, parasympatolytický ani sympatomimetický účinek, a to ani v dávkách několikanásobně vyšších, než je ED (dávka vyvolávající 90% depresi svalového stahu).

Podání inhibitorů acet ylcholi nesterázy , jako je neostigmin, pyridostigmin nebo edrofonium, zruší nervosvalovo u blokádu navozenou přípravkem Arduan.

Neuromuskulární blokáda navozená přípravkem Arduan je vysoce sele ktivní pro příčně pruhované svalstvo.

Ze studií sledujících odpověď na dávku je zřejmé, že ED a ED přípravku Arduan při balancované

50 90 anestézii jsou 0,03 a 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti vyvolá svalovou relaxaci vhodnou pro velké množství chirurgických výkonů trvající v průměru 40-50 minut.

Doba, která uplyne od podání látky k maximální nervosvalové blokádě (doba jejího nástupu), záleží na podané dávce a pohybuje se v rozsahu 1,5-5 minut. Nejkratší doba nástupu účinku je při dáv ce 0,07- 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti . D alší zvyšování dávky dobu nástup u účinku jen nepatrně zkrátí , ale významně prodlouží účinek.

5.2 Farm akokinetické vlastnosti

Distribuce

Po intra venózní aplikaci pipekuronium- bromidu je možné naměřit nebo vypočítat následující farmakokinetické parametry týkající se distribuce:

Počáteční distribuční objem (V d ): 67 ±30,2 ml/kg tělesné hmotnosti .

c

Dis tribuční objem v ustáleném stavu (Vd ): 309 ± 103 ml/kg tělesné hmot nosti.

ss

Distribuční poločas: 16,3± 10,1 minut.

Při neuroleptanest ezii byly hodnoty:

Distribuční objem v ustáleném stavu (Vd ): 353 ± 83 ml/kg tělesné hmotnosti .

ss

Distribuční poločas: 7,6 minut.

Kumul ativní účinek opakovaných udržovacích dávek je zanedbatelný nebo nulový , pokud jsou tyto p odá v ány v rozmezí 0 ,01-0,02 mg/kg tělesné hmotnosti.

Eliminace

Po intravenózní aplikaci pipekuronium - bromidu je možné naměřit nebo vypočítat následující farmakokinet ické parametry týkající se eliminace:

Plasmatická clearance ( CL): 2,4 ± 0,5 ml/min/kg tě lesn é h motnosti.

Střední eliminační poločas ( t ): 137 ± 68 minut.

1/2b

Střední reziduální čas ( MRT): 140 ± 63 minut.

Při neuroleptanest ezii byly hodnoty:

Plasmatická clearance (CL): 1,8 ± 0,4 ml/min/kg tělesné hmotnosti .

Střední eliminační poloča s (t ): 161 minut.

1/2b

Pipekuronium se vylučuje převážně ledvinami, 56 % podané dávky během prvních 24 hodin, z toho 75 % v nezměněné formě , zbytek jako metabolit 3-desacetyl-pipekuronium. Pipikuronium je v zanedbatelném množství vylučováno do žluči.

Ve studii s malým množstvím případů i pacientů s cir hóz ou n ebyl pozorován relevantní rozdíl ve farmakokinetických parametrech; ve srovnání s pacienty bez cirh ózy byl opožděný nástup neuromus kulární blokády, trvání účinku a doba eliminace nebyly změněny.

5.3 Předklinické údaje vztahu jící se k bezpečnosti

Toxikologický potenciál pipekuroni a byl zko umán v detailních studiích po jednorázovém i opakovan é m podání u různých laboratorních zvířa t p o dobu až 4 týdnů.

Změny pozorované v souvislosti s podáním léku byly prodloužením farmakologického účinku látky podané ve vysokých dávkách. Navíc ve vě t šině s tudií na psech a kočkách byla použita anestezovaná zvířata na umělé plicní ventilaci. Bylo vypr ovokováno několik kardiovaskulárních změn před podáním pipekuronia, které bylo m ožno přičíst na vrub anestézie. Po jednorázovém podání p ipekuronia byly zm ěny rů z né: u koček, které dostaly dávku 4000 µg/kg byla navíc vyvolána tachykardie. U psů se vyskytlo po kumulativní dávce 3720 µg/kg m írné snížení srdeční frekvence a po celkové dávce 14880 µg/kg došlo k signifikantní bradykardii.

Studie s opakovaným podáním u p sů a koček ukázaly málo účinků spojených s léčivou látkou. Při nejvyšších dávkách, které byly h odnoceny v těchto studiích , došlo k mírným změnám na EKG; tyto změny byly obecně výsledkem celkové anesté zie.

Potenciál reprodukční toxi city byl hodnocen ve dvou studiích Segment II, kdy bylo pipekuronium podáváno potkanům, nebyla zaznamenána teratogenita, fetotoxicita ani embryotoxicita.

Na standardní sadě bakteriálních a savčích systémů nebyl zaznamenán žádný mutagenní potenciál léčivé l átky.

Pipekuronium bylo k ompatibilní se suspenzí plné krve a erytrocytů; nedošlo k opalescenci, flokulaci ani hemolýze. Léčivá látka nevyvolala ani žádné lokální dráždění při aplikaci do ocasních žil u potkanů a nezpůsobilo maligní hypertermii po aplikaci u vnímavých pras at.

Celko vě je pipekuronium tolerováno u zvířecích druhů v dávkách několikrát vyšších , než jsou dávky po dávané u člověka. Nálezy v těchto studiích byly v souladu se známým farmakologickým profilem léčivé látky.

Nebylo zaznamenáno lokální dráždění po jednorá zov ém p odání přípravku Arduan v dávce 0,2 ml/králíka podané n ovozélandským bílým králíkům obou pohlaví intravenózně, intraarteriálně a paravenózně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Lyofi lizát: man nitol, chlorid sodný 10% (k úpravě pH), kyseli na chlorovodíková ( k úpravě pH).

Ampulka s rozpouštědlem: c hlorid sodný, voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky .

6.3 Doba po uži telnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchováv ejte v chladničce ( 2 °C -8 °C ). Uc hovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lyofilizát: bezbarvá skleněná injekční lahvičk a s e zesí len ým okrajem, propichovací zátka ze šedé brombutylové pryže .

Rozpouštědlo: 2 ml odlamovací ampulka z bezbarvého skla .

Velikosti balení:

25 injekčních lahviček s práškem pro injekční roztok + 25 ampulek s rozpouštědlem v krabičce .

6.6 Zvláštní o patření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

V eškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

G yömrői út 19 -21

1103 Buda pešť ,

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

63/025/82-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTR ACE

Datum první registrace: 28. 4. 1982

Datum posledního prodloužení: 19. 12. 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 3. 2021