Aripiprazole

SPC197536

Sp. zn. sukls230282/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aripiprazole Teva 10 mg tablety

Aripiprazole Teva 15 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

59,0 mg laktosy v jedné tabletě.

Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 15 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

88,5 mg laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

10 mg

Růžové až světle růžové, podlouhlé tablety s vyraženým „10“ na jedné straně a půlicí rýhou na druhé

straně. Rozměry jsou 8,1 mm x 4,5 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

15 mg

Světle žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami s vyraženým „15“ na jedné straně a půlicí

rýhou na druhé straně. Průměr je 7,1 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Aripiprazole Teva je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15

let a starších.

Přípravek Aripiprazole Teva je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u

bipolární poruchy I a k prevenci nové manické epizody u dospělých, u kterých se již převážně manické

epizody vyskytly a jejichž léčba aripiprazolem byla účinná (viz bod 5.1).

Přípravek Aripiprazole Teva je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u

bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1), léčba může trvat až

12 týdnů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Schizofrenie

Doporučená počáteční dávka aripiprazolu je 10 mg/den nebo 15 mg/den s udržovací dávkou 15

mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo.

Aripiprazol je účinný v rozmezí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní

dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být prospěšné vyšší dávky.

Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolární poruchy I

Doporučená počáteční dávka aripiprazolu je 15 mg podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na

jídlo, buď v monoterapii nebo v kombinované léčbě (viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být

přínosnější vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I

Při prevenci recidivy manických epizod u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo

kombinované terapii, léčba pokračuje ve stejné dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má

být zvážena na základě klinického stavu.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších

Doporučená dávka aripiprazolu je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo.

Léčba má být zahájena jiným léčivým přípravkem, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo

doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je to vhodné, další zvyšování dávek má být podáváno v 5mg

přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní dávka 30 mg (viz bod 5.1).

Aripiprazol je účinný v dávkovacím rozpětí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšený účinek při dávkách

vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít z vyšší dávky

prospěch.

Užívání aripiprazolu se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších 15 let, protože údaje o

bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších

Doporučená dávka aripiprazolu je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo.

Léčba má být zahájena jiným léčivým přípravkem, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo

doporučené denní dávky 10 mg.

Délka léčby nutná ke kontrole příznaků má být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený

účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena s

podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS,

somnolencí, únavou a zvýšením hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně mají tedy být

užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem. Proto se

aripiprazol nedoporučuje používat u pacientů mladších 13 let (viz také body 4.8 a 5.1).

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou

Bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V

současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná

doporučení ohledně dávkování u dětí.

Tiky spojené s Touretteovým syndromem

Bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let nebyla dosud

stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit

žádná doporučení ohledně dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování. Doporučení

pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná.

Dávkování u těchto pacientů má být stanoveno opatrně. Avšak maximální denní dávka 30 mg má být

u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí užívána s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávkování.

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie nebo manických epizod u bipolární poruchy I

u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace má

být, pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).

Pohlaví

Pacientky nevyžadují úpravu dávkování. (viz bod 5.2).

Kuřáci

Vzhledem ke způsobu metabolizmu aripiprazolu kuřáci nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 4.5).

Úprava dávky z důvodu interakcí

V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být

dávka aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí,

dávka aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).

V případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu

zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen, dávka aripiprazolu má být snížena na

doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety dispergovatelné v ústech nebo perorální roztok lze použít jako alternativu k tabletám

přípravku Aripiprazole Teva u pacientů, kteří mají problémy s polykáním tablet (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech

až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.

Sebevražedné sklony

Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a v

některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby

aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena důkladnou kontrolou vysoce

rizikových pacientů.

Kardiovaskulární onemocnění

Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt

myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality srdečního

převodu), cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat k

hypotenzi (dehydratace, hypovolémie a léčba antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně akcelerované

nebo maligní.

Při užívání antipsychotických léků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Protože se

u pacientů léčených antipsychotiky často projevují získané rizikové faktory pro VTE, mají být zjištěny

všechny možné rizikové faktory pro VTE před a během léčby aripiprazolem a mají být provedena

preventivní opatření.

Prodloužení QT intervalu

V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s

placebem. Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v rodinné

anamnéze (viz bod 4.8).

Tardivní dyskineze

V jednoletých nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu

léčby aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta, užívajícího aripiprazol známky a

příznaky tardivní dyskineze objeví, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8).

Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.

Jiné extrapyramidové příznaky

V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus.

Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit

snížení dávky a přísné klinické sledování.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotiky. V klinických studiích byly

v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje

hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy instability autonomního

nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční

arytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza)

a akutní selhání ledvin. Avšak byly hlášeny případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy a rhabdomyolýza

nebyly nutně v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky příznačné pro NMS

nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání všech

antipsychotik, včetně přípravku s obsahem aripiprazolu, musí být přerušeno.

Záchvaty

V klinických studiích byly méně často hlášeny případy záchvatů v průběhu léčby aripiprazolem. Proto

u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy provázené záchvaty,

vyžaduje užití aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky spojenými s demencí

Zvýšená mortalita

Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n = 938; průměrný věk: 82,4 let; rozpětí:

56 až 99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou nemocí měli

pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině

pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7% v placebové skupině. Ačkoliv příčiny

úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např. srdeční selhání,

náhlá smrt) nebo infekčního (např. pneumonie) (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní

mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk:84 let, rozpětí: 78 až 88

let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů

ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl statisticky

významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl signifikantní vztah mezi dávkou a výskytem

cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem (viz bod 4.8).

Aripiprazol není určen k léčbě pacientů s psychózou spojenou s demencí.

Hyperglykemie a diabetes mellitus

Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem

nebo úmrtím, byla zaznamenána u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu.

Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a

výskyt diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné

signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií (včetně diabetu)

anebo v abnormálních glykemických laboratorních hodnotách ve srovnání s placebem. Konkrétní

odhady rizika umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií u pacientů

léčených aripiprazolem a jinými atypickými antipsychotiky nejsou dostupné. Pacienti léčení jakýmkoli

antipsychotiky, včetně aripiprazolu, mají být sledováni kvůli známkám a příznakům hyperglykemie

(polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem mellitem nebo s faktory rizikovými

pro diabetes mellitus mají být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukózové tolerance

(viz bod 4.8).

Hypersenzitivita

Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými

příznaky (viz bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli

komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti,

nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového

sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pokud k

němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes v anamnéze,

onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy. V klinických studiích nebylo prokázáno, že

aripiprazol způsobuje klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1). V

klinických studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem

prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s

bipolární mánií monitorovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba zvážit

snížení dávky (viz bod 4.8).

Dysfagie

Ezofageální dysmotilita a aspirace byly spojeny s užíváním antipsychotik, včetně aripiprazolu.

Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství a poruchy kontroly impulzivního chování

Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a

neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání, nutkavé

nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní chování. Je

důležité, aby se osoby, které lék předepisují, konkrétně zeptaly pacientů nebo jejich pečovatelů na

rozvoj nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání, kompulzivního

nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných nutkání během léčby

aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky poruch kontroly impulzivního chování mohou být

spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání ustala, když

byla dávka snížena nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou poruchy kontroly impulzivního chování

rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání aripiprazolu

rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení léku (viz bod 4.8).

Pacienti s komorbiditou poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)

Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené

údaje o současném podávání aripiprazolu a stimulancií; proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou

tyto léčivé přípravky podávány současně.

Pády

Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,

což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je

třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).

Pomocné látky

• Laktosa
  Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem
  laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
• Sodík
  Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
  znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenzních léčivých přípravku kvůli svému

antagonismu k α₁- adrenergním receptorům.

Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost

podávání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS,

které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).

Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval

QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky

H₂ antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu,

ale tento účinek není považován za klinicky relevantní.

Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí

enzymů CYP1A. Tudíž kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2D6

V klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC

aripiprazolu o 107%, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu, dehydro-

aripiprazolu, byly sníženy o 32 % resp. o 47 %. Dávka aripiprazolu při současném podávání s

chinidinem má být snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné

inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a tudíž se má použít

podobné snížení dávkování.

Ketokonazol a jiné typy CYP3A4 inhibitorů

V klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax

aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydro-aripiprazolu se zvýšily o 77 % resp. o

43%. Současné užití silných inhibitorů CYP3A4 s látkami, které jsou metabolizovány pomocí

CYP2D6 jen slabě, může vyústit ve vyšší plazmatické koncentrace aripiprazolu ve srovnání s těmi,

které jsou CYP2D6 metabolizovány významně. Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo

jiných silných CYP3A4 inhibitorů s aripiprazolem, možný přínos pro pacienta má převážit možná

rizika. V případě současného podávání ketokonazolu a aripiprazolu, dávka aripiprazolu má být snížena

na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je

itrakonazol a inhibitory HIV proteáz mají podobný účinek, a tudíž se má použít podobné snížení

dávkování (viz bod 4.2).

Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň, která

předcházela zahájení průvodní terapie.

Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo CYP2D6 (např.

escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení koncentrací aripiprazolu v plazmě.

Karbamazepin a jiné induktory CYP3A4

Při souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného

aripirazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry

hodnot Cmax a AUC pro aripiprazol byly o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu

(30 mg) samotného. Obdobně, geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydro-aripiprazol byly

po podání karbamazepinu o 69 % resp. 71 % nižší než ty, které byly nalezeny po léčbě samotným

aripiprazolem.

Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamezepinem, dávka aripiprazolu má být dvojnásobná. Při

souběžném podávání aripirazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,

fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat podobné účinky, a

proto mají být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů CYP3A4 má

být dávka aripiprazolu snížena na doporučené dávky.

Valproát a lithium

Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám

koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem

zároveň podává valproát nebo lithium.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem

V klinických studiích neměl aripiprazol v denní dávce 10 mg/den až 30 mg/den signifikantní vliv na

metabolizmus substrátů CYP2D6 (poměr dextrometorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin),

CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol a dehydro-aripiprazol in vitro

neprokázal schopnost ovlivnit metabolizmus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné,

že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce léčivých přípravků zprostředkované

těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným

klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.

Serotoninový syndrom

U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky a

příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se

serotonergními účinky, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu / inhibitory zpětného

vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSRI/SNRI), nebo léčivých přípravků, o nichž je známo, že

zvyšují koncentrace aripiprazolu (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie aripiprazolu u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené

vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly

vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby v průběhu

léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo otěhotnět v průběhu léčby

aripiprazolem zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám

vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech, se tento lék nemá během těhotenství užívat, aniž by

očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.

U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně aripiprazolu) během třetího trimestru

těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo

abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy

agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení.

Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Kojení

Aripiprazol/metabolity se vylučují do mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení

pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit

léčbu aripiprazolem.

Fertilita

Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním

účinkům na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie

(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky

akatizie a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při post-

marketingovém užívání.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence: velmi časté

(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině

jsou nežádoucí účinky uvedeny dle klesající závažnosti.

Frekvence nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh nelze stanovit, jelikož jsou

odvozeny ze spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků

kvalifikována jako "není známo".

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí

Extrapyramidové symptomy (EPS)

Schizofrenie – v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčení aripiprazolem

nižší celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve

srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované

placebem byla incidence ESP 19% u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících

placebo. V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů

léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.

Manické epizody u Bipolární poruchy I – ve 12týdenní kontrolované studii byl výskyt EPS 23,5 % u

pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii

byl výskyt EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem. V

dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byl výskyt EPS 18,2% u pacientů

léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie

V placebem kontrolované studii byl výskyt akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou léčených

aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených

aripiprazolem byl výskyt akatizie 6,2 % a 3,0 % u schizofrenních pacientů užívajících placebo.

Dystonie

Skupinový efekt: Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin, se

mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy dystonie patří:

křeče krčních svalů, někdy progredujících až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání

a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší

závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotických

léčivých přípravků první generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a

mladších věkových skupin.

Prolaktin

V klinických studiích pro schválené indikace a v a v postmarketingových studiích bylo u aripiprazolu

pozorováno jak zvýšení, tak snížení hladiny prolaktinu v séru oproti výchozím hodnotám (viz bod

5.1).

Laboratorní parametry

Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky

signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo

žádné medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK

(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0%

pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších

V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13 až 17 let) se

schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě

následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol,

než u dospělých užívajících aripiprazol (a mnohem častěji než u placeba):

Somnolence/sedace a extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥ 1/10), sucho v ústech,

zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥ 1/100, < 1/10).

V 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé

placebem kontrolované studii. Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem

kontrolovaného hodnocení byl také podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny

častěji než u pediatrických pacientů užívajících placebo: snížení hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu

v krvi, arytmie a leukopenie byly hlášeny jako časté (≥ 1/100, < 1/10).

V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl

výskyt nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 29,5% a u chlapců (< 2 ng/ml) 48,3 %.

V populaci dospívajících pacientů (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 mg do 30

mg po dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) a u

chlapců (< 2 ng/ml) 25,6% v prvním a 45,0 % v druhém případě.

Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13 až 17 let) se schizofrenií a bipolární

poruchou, kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (<3

ng/ml) 37,0% a chlapců (<2 ng/ml) 59,4%.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších

Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako u

dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová

porucha (18,4%), akatizie (16,0%) a únava (11,8%); a časté (≥ 1/100, < 1/10) bolesti v horní části

břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby a

dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence

byly 10 mg: 9,1%; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7%) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1%; 30 mg:

20,3%; placebo: 1,7%).

Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech

2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.

V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou

než u pacientů se schizofrenií.

V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10-17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny

prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u dívek (< 3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (< 2 ng/ml).

Patologické hráčství a jiné poruchy kontroly impulzivního chování

U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,

kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

V klinických studiích a během postmarketingové zkušenosti bylo u dospělých pacientů identifikováno

náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými dávkami

odhadovanými až do hodnoty 1 260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité

pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci, tachykardii,

nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem

(až do 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené příznaky

zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování

Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací

cesty, oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Má být zvážena možnost působení dalších léčivých

přípravků. Ihned se tudíž má začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného

monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování aripiprazolem

nebo při podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.

Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi

51%, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování.

Hemodialýza

Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není

pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na

plazmatické bílkoviny je vysoká.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX12

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím

kombinace částečného agonizmu dopaminových D₂ a serotoninových 5HT₁A receptorů a antagonizmu

serotoninových 5HT₂A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval

aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické

vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D₂ a D₃,

serotoninovým 5HT₁A a 5HT₂A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D₄, serotoninovým

5HT₂c a 5HT₇, alfa-1 adrenergním a histaminovým H₁ receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou

vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům

muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými

receptory, než jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu

2 týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby ¹¹C-raclopridu, ligandu receptoru D₂/D₃, v nc.

caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie

Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto

1 228 schizofrenních dospělých pacientů s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s

aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s

placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně

udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů

zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách

(aripiprazol 77% a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu

(43%) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární sledovaný parametr bylo užito aktuálního skóre na

hodnotící škále, včetně PANSS a stupnicí Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese

(MADRS), ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou

schizofrenií, aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a

57% u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti

Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné

hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované

olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárně sledovaným parametrem

nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst

nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ~80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18,

nebo 13% hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených

pacientů).

Lipidové parametry

V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,

aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,

triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu (LDL).

Prolaktin

Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem (n = 28 242).

Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem

(0,3%) byl podobný jako u placeba (0,2%). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do

výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem

byl 0,4% ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl

střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I

Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním

dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,

vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během

3 týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v

rychlých cyklech.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která

zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba

aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u

pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických

symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování

účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž

vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v

symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými

epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na

léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,

vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů

než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických

pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizované fáze před randomizací,

vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci

recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami

bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS

s celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo

valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti

placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46% (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu

jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35),

ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní

léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy výsledku měřenou pomocí

klinické škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP Závažnosti onemocnění (SOI;

mánie). V této studii pacienti léčení buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii

podstoupili stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě

jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.

Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s

aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny v

randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo +

valproát.

Podle Kaplana-Meiera míra rekurence k jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii byla 16% u

kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání se 45 % pro placebo +

lithium a 19% pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících

V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 schizofrenních dospívajících (13

až 17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno statisticky

signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.

V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené

populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů

s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk = 13 až 17 let) byl statisticky významný rozdíl

ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a

placebo (37,50%). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242 až

0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až

14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro

mladší skupinu (13-14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině

(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až

1,628) neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval

spolehlivosti pro HR ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a

proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících

Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a

dospívajících (10 až 17 let) splňujících DSM-IV (Diagnostická a statistická příručka mentálních

poruch) kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy

nebo bez nich a majících při vstupu do studie YMRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do

hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového YMRS skóre mezi

zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s

placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný

rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou

30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1

%). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u

pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)

Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem

kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou

(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto

studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5

mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13

let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici

problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická

závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti

a změny v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52

týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového

prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem

kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u

aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po

stabilizační fázi na aripiprazolu (2 mg/den až 15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní

odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů.

Míra relapsu podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52% u placeba; poměr

rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl).

Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu

byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg ve srovnání s 0,6 kg u placeba byl pozorován ve

druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u

17% pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5%.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)

Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem

(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,

8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v

rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich

průměrné celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím

stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem

a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou

dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní

Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým

syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20

mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve

výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-

YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve

skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s

ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími

se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a

bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s referenčním

léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě

schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Aripiprazol je dobře absorbován, vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3 až 5 hodin

po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolizmu. Absolutní biologická

dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá

žádný vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce

Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro

rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-

aripiprazol váže na sérové proteiny více než v 99%, především na albumin.

Biotransformace

Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:

dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro, jsou za dehydrogenaci a

hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována

pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit

dehydro-aripiprazol představuje při rovnovážném stavu kolem 40% AUC aripiprazolu v plazmě.

Eliminace

Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a

přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [¹⁴C] bylo přibližně 27 % podané

radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se

vyloučilo močí a asi 18% se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Pediatrická populace

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let

byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti

Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými jedinci,

ani nebyl nalezen věkový rozdíl ve farmakokinetice při analýze populace schizofrenních pacientů.

Pohlaví

Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a

ženského pohlaví, ani při analýze populace schizofrenních pacientů nebyl zjištěn rozdíl ve

farmakokinetice způsobený pohlavím.

Kouření

Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky podstatné účinky kouření na

farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa

Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve farmakokinetice

aripiprazolu související s rasou.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické ukazatelé aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu byly u pacientů s těžkým

onemocněním ledvin stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.

Porucha funkce jater

Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C podle Child-

Pughovy klasifikace), neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku

aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou

třídy C, což je nedostatečné pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po

opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové

toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně

převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo

nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce

(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech

při dávce 20 mg/kg/den až 60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném

stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a

kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den

(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u

člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka

doporučenou dávkou.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů

aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 mg/kg/den až 125 mg/kg/den (1 až

3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce

nebo 16 až 81násobek doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m²). Avšak koncentrace

sulfátových konjugátů hydroxy-aripiprazolu ve žluči u člověka při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg

denně, nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně

pod jejich limitem rozpustnosti in vitro (6%).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity

aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí

účinky na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za

genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,

včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována

u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při

dávkách vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u

maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách

podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Kukuřičný škrob

Žlutý oxid železitý (E172) (jen Aripiprazole Teva 15 mg)

Červený oxid železitý (E172) (jen Aripiprazole Teva 10 mg)

Hyprolosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

HDPE lékovka (10/15 mg)

Doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr

OPA/Al/PVC//Al jednodávkový blistr

10 mg

Velikosti balení po 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 a 100 tabletách.

15 mg

Velikosti balení po 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 a 100 tabletách.

10/15 mg

HDPE lahvičky se šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s integrovaným

vysoušedlem.

Velikost balení po 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, Praha 5, 15000 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Aripiprazole Teva 10 mg: 68/236/15-C

Aripiprazole Teva 15 mg: 68/237/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 5. 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 11. 4. 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 12. 2022