Arkvimma

SPC194836

Sp. zn. sukls184792/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arkvimma 50 mg potahované tablety

Arkvimma 100 mg potahované tablety

Arkvimma 150 mg potahované tablety

Arkvimma 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Arkvimma 50 mg potahované tablet y: jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.

Arkvimma 10 0 mg potahované tablety : jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.

Arkvimma 1 50 mg potahované tablety : jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.

Arkvimma 200 mg potahov ané tablety : jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Arkvimma 50 mg: růžové, podlouhlé , bikonvexní potahované tablety s označením „ 50 “ na jedné straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 10,3 mm a šířce 4,8 mm.

Arkvimma 100 mg: žluté, podlouhlé , bikonvexní potahované tablety s označením „ 100 “ na jedné stran ě a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 13,1 mm a šířce 6,1 mm.

Arkvimma 150 mg: béžové, podlouhlé , bikonvexní potahované tablety s označením „150“ na jedné straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 15,2 mm a šířce 7,1 mm.

Arkvimma 200 mg: modré, podlouhlé , bikonvexní potahované tablety s označením „200“ na jedné straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 16,6 mm a šířce 7,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutick é indikace

Přípravek Arkvimma je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých , dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií .

Přípravek Arkvimma je indikován jako přídatná léčba

• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez n í u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií

• při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií

4.2 Dávkování a způsob podání

D ávkování

Lé k ař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky.

Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti od věku 2 let je souhrnně uvedeno v následující tabulce.

Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem př i bližně 12 hodin. Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil dal ší dávku lakosamidu v pra videlně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne v y nechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má by být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v p ravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou d ávku.

Dospívající a děti s těl esnou hmotností od 50 kg a dospělí

Monoterapie (při léčbě parciální c h záchvatů)

D oporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) , která má být po jednom týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).

Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě posouzení lékaře k požadovaném u počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky.

V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních inte rvalech o 50 mg dvakrát denně (1 0 0 mg/den) až na maximální doporuč enou udržovací denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den).

U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně ( 400 mg/den) a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému dopor u čenému schématu pro přídatnou léčbu.

Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko- klonických záchvatů)

Doporučená počáteční dá vka je 50 mg dvak rát denně (100 mg/den) , která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/de n) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakr á t denně (400 mg/den).

Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je- li třeba. Při předepisování sirup u má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotností (mg).

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)

Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) p o jednom týdnu.

V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dá v ka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než

40 kg je doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 40 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).

Přídat n á léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)

Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.

V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpově d i. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než

20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až

6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 d o méně než 30 k g je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoli v v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě primárně generaliz ovan ých tonicko -kloni ckých záchvatů)

U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být l éčba lakosamidem také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po kter é přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávk o vací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).

Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být p o dána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného s t avu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení vý skytu z á va žné srdeční ar ytmie a ne žádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8).

Podání nasycovací dávky neby lo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Přerušení léčby

Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních pokle sech o 4 mg/kg/ den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥ 6 mg/kg/den, respe ktive ≥ 300 mg/den. Pomalejší sn i žování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je - li to z lékařského hlediska nutné.

U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se m á provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit.

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věke m spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin A UC (viz následující odstav ec

„Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené k l inické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (vi z body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou ne bo středně těžkou poruchou funkce ledvin

(CL >30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrick ých pacientů s tělesnou hmotností od

CR

50 kg a u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale d a lší titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL ≤30 ml/mi n) a u pa cientů s terminálním selháním ledvin se dopor učuje maximální

CR dávka 25 0 mg/den. U těchto pacientů se titrace dávky provádí s opatrností. Jestliže je indikována nasycovac í dávka, má být použita počáteční dávka 100 mg, následovaná dáv k ováním 50 mg 2 x denně první týden léčby . U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší n ež 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním l edvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všec h pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení h emodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést o patrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci me tabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pediatr ických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou fun kce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.

Titraci dáv k y je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována n asycovací dá v ka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prov áděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotnos tí nižší než 50 k g s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % m aximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s t ěžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se po dává pacientům s těžkou p oruchou funkce jater pouze tehdy , pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém

sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit .

Pediatrická populace

Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných tonicko- klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, p rotože pro tyt o skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účin nosti.

Nasycovací dávka

Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Způsob podání

Pří pravek Arkvimma p otahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Přípravek Arkvimma se užívá s jídlem nebo bez jídla .

4.3 Kontraindikace

H ypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zn ámá atrioventrikulární ( AV) blokáda druhého nebo třetího stupně .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a ch ov ání. Metaanalýz a randomiz ovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky t aké prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.

Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid.

Z tohoto důvo du mají být u pacientů sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacien t ů projeví známky sebevraž e dných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruch u

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s ji ž exis tujícími pr oarytmick ými stavy, například pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným onemocněním srdce (např. ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních sodíkových kanálů) n ebo pa cientům léčeným příp ravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům .

U těc h to pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad

400 mg/de n a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

V placebem kontrolovaných s t udiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace nebo flutter síní , avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a z e zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV blokády). U pacientů s pr oarytmick ými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných případech tyto příhody ve dly k asystolii , srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími proarytmickými stavy.

Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomal ý , r ychlý nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost , pocit točení hlavy a mdloby) . Pacienti maj í být poučeni, aby ok amžitě vyhledali lékařskou pomo c, pokud se tyto příznaky obje ví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni , aby zac hováv a li zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů

U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myo klonických zác h vatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických ped iatric kých epileptických s ynd romů

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou so učasně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípr avky a jiné for my interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu ( včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu ) nebo těm, kteří užívají an tiarytmika . Analýza podsk u pin pacientů v klinických studiích současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt p r odloužení PR intervalu.

In vitro údaje

Data obecně naznačují, ž e lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocház elo k indukci e nzymů CYP 1A2, CYP2B6 a CYP 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1,

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při pla zmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid ne ní ve střevech transpor tován P glykoproteinem. D ata in vitro ukazují, že

CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jso u schopné katalyzovat tvorbu O -desmethyl metabolitu.

In vivo údaje

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovliv ňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid p odáván v dávce 200 mg 2x denně), ale C midazolamu byla mírně zvýš ena (30 %). Lakosamid max neovlivňoval farmakokin etiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podá v án v dávce 300 mg 2x de nně).

Omeprazol, inhibitor CYP2C19 ( 40 mg jednou denně ) k linicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho v yplývá, že středně silné inhi bitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném ro zsahu.

Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol em) a

CYP3A4 (např. it rakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem ), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interak ce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka teč kov aná (Hypericum perforat um), mohou středně silně redukovat systémovou expozici lakosamidu . Proto zahájení a ukončení léč by těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňova l lakosamid st atisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncent race lakosamidu nebyly k arbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin pro kázala, že sou časná léčba jinými ant iepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů .

Perorální kontr aceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla poz orována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyl y při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné úč inky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky význa m né interakce mezi lakosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodyn amických vlastnostech warf arinu.

Ačk oli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o inter akci lakosamidu s alkoholem, farmako dynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné in terakce s jinými léčivými přípravky z důvodů k ompe tice o vazebná místa na bílkovinách ne považují za pravd ěpodobné.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat plánované rodičovství a antikoncepci.

Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosam i du se má znovu pečlivě pře hodnotit.

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků že n léčených kvůli epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3 % výskyt u obecné popu lace . V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasně na.

Účinná ant iepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemo c nění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu

Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám n ejsou k dispozici. Studie na zvířat ech neproká zaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxický ch pro matky byla u pot kanů a k rálíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Lakosamid nemá b ýt během těhotenství podáván, pokud to není ne zbyt ně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně ne převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit .

Kojení

Lakosamid se v ylučuje do lidského mateřského mléka . Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby lak osami dem se doporučuje kojení přerušit .

Fertilita

Nebyl o pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility nebo reprodukce sa mců a sami c potkanů v d ávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce .

4.7 Účinky na schopnost ří dit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo stř e dně silný vliv na sc hopn ost ří dit ne bo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění .

Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenci álně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincíc h lakosamidu na jejich schopnost tyto činnosti vykonávat .

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 p acientů s pa rciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizo van ých k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacient ů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě , bolest hlavy, nauzea a diplop ie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity .

Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CN S) a gastroi ntestinální trakt se obvykle časem snižovaly.

Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedou cím k uk on čení léčby lakosamidem byly z ávratě. Incidence CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů noninferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňová n ím (CR) byly ne jčastěji po zor ovanými nežádoucí mi účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

B ezpečnos tn í p rofil lakosa midu hlášený v e studi i prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko - klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných pla cebem kontrolovan ých klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamide m a 0 % ve sk upině s plac ebem).

Nejč ast ěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frek vence výskytu nežádoucích úči n ků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou de f inovány následovně: velmi časté

(≥1 /10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze četno st určit). V každé skupině če t ností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti

(1) nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípra vku na trh

(2)viz Popis vybraných nežádoucích účinků

(3)h lášeno ve studiích PGTCS

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislo s ti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie).

V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s ep ile psií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního s tupně méně častý a dosahuje hodnot 0, 7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid

400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého ne bo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však b yly ve spojení s léčbou lakosamidem hl ášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR interva lu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný.

Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studiích přídatné terapie je méně častá a neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií (n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících

lakosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pac ientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepine m CR.

Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krá tko dobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

A bnormální výsledky laboratorních testů

V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními z áchva ty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly p ozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacient ů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥3x ULN .

Mult iorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených ně k terými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce

(také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznak y, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se vša k pro jevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postiž e ním různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgáno vou hypersenzitiv ní reakci se má lakosamid vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů od 1 měsíce do méně než 4 let a 343 pacientů od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (84 7 pacientů ve věk u od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.

Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10). .

Starší pacienti

Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s tě m i pozorovanými u pacie ntů do 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacie nty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší populací byla AV blo káda prvního stupně. To bylo hlášeno u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u star ších pacientů oproti

9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů.

Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty byly podobné těm , které byly pozorov ány v aktivní srovnávací skupině.

Hl ášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení p o dezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje t o pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro k ontrolu léčiv

Šrobáro va 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přízn aky

Příznaky pozorov ané po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systém em.

• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lakosamidu.

• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické záchvaty (generalizované tonicko - klonické záchvaty, stat us epilepticus). Poruchy srdečního vedení, šok a kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutní m jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.

Léč ba

Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod

5.2).

5. FARMAKOLOGIC KÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastn osti

Farmakoterapeut ická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX 18

Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovan á aminokyselina.

Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě p lně objasnit. Podle elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených („voltage - gated“) sodíkových kanálů a stabi lizuje tak hyperexci tabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskyto val u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenyt oinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní ne bo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)

Dospělá populace

Monoterapie

Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného non inferiorního srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevypr ovokované par ciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karb amazepinu CR a lakosamidu ve formě t ablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do

1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu . Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.

Odhadova ná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčenýc h karbamazepine m CR za použití analýzy přežití podle

Kaplana – Meiera. Adj ustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95 % IS: -

5,5, 2,8). Odhady frekvence st avu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana– Meiera byly 77,8

% pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.

Frekve nce stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (6 2 pacientů s lakosamidem, 57 pacient ů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin.

Frekvence byly také podobné f rekv encím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u s tarší populace byla 200 mg/ den u 55 pacientů (88,7 %), 4 00 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/de n.

Přechod na monoterapii

Účinnost a bezpečn ost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené kontrolova né, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dáv ku 1 nebo 2 r egistrovaných a ntiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monote rapii lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den ne bo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kte rých bylo zahájeno vysazení antiepil eptik (284, p řípadně 99), by lo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57 -105 dnech (medi án 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba

Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinický ch studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se nel išila od

400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg /den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den.

Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 2 3 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnot it účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném p odávání s 1 -3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s neb o bez sekundární generalizace . 50% s nížení če tnos ti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině plac eba, u 34 % pacientů ve sku pině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Far makokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu byly stanoveny v mu lticentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a s nášenlivosti rychlého nasazen í lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovac í dávce (včetně 200 mg) následované perorální m dávkováním dvakrát denn ě (ekvivale ntní intraven ózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická p opulace

Parc iální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí od 2 let a u dospělých. Účinnost lakos amidu u dětí od 2 let byla ext rapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u který ch byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod

4.8).

Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě za slepenou, randomizovanou, placebem kontrolov anou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až

≤ 3 an tiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 t ýdnů p řed screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172 ), nebo lakosamidem (n = 171).

Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u s ubje ktů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg n ebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností

50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.

Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné h motnosti na poslední 3 dny titra čního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovací ho období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávk y.

Bylo pozorováno sta tisticky v ýznamné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence pa rciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeb a. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo

31,72 % (95% IS: 16,342; 44,277).

Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením f rekvenc e parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lak osamidem a 33,3 % ve skupině s placebem .

Kvalita života posuzovaná pom ocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of

Life Inv entory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a s tabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinick á účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko - klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizov anou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko -klonic kými záchvaty (PGTCS) byla stanove na ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem ko ntrolovan é multicentrické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrno valo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskyt ly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lako samid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až <12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 l et bylo léčeno

LCM a 9 a 16 pacientů pl acebem).

Pacienti byli titrov áni a ž do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplan- Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k dru hému PGTCS do 166.

dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární, sekundární a další cílové parametry účinnosti.

5.2 F armakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lakosamid vstřebává ryc hle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lakosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněnéh o lakosamidu rychle zvyšuje a C dosahuje p ř ib ližně 0,5 až 4 hodiny po podání max dávky. Potrava neovlivňuje rych lost ani r ozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než

15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě , nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O -desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky).

Polární frakce, p r avděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v p lazmě u čl ov ěka byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0 -2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v ma l ých množstvích (0,5 -2 %).

In vitro údaje uka z ují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou s chopny katalyzovat tvorbu Odesmethyl metabolit u, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedi nci s intenzivním metaboli smem ( „EMs“ s funkčním CY P2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu ( „PMs“ s ne funkčním

CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem

(inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu , což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metaboli cké cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu . Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně le dvinami a biotransforma cí. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0 ,5% ve stolici . Eliminační poločas nezměněné l éčivé látky je přibližně 1 3 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální vari abilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrac e. Plazmatická konc entrace se zv yšuje s akumulačním faktorem 2.

Jednorázová nasycovací dávk a 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvl áštních skupin pacientů

P ohlaví

Klinické studie prokázal y , že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdr avými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pa cientů s těž kou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selhání m ledvin s po třebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace C však nebyla ovlivněna.

max

Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporu čuje po hemod ialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžko u nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila konc entrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pa cientů s ter m inálním renálním onemocněním neprováděla hemodialý za, z výšené h ladiny met abolitu neustále rostly během

24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemoc něním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účin k y. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu neby la pr okázá na.

Porucha funkce jater

Jedinci s e středně těžkou poruchou funkce jater (Child- Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUC zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledke m snížené funkce norm ledvin u t ěchto jedinců. Podle odh adu vedl pokl es nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší pacienti ( ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a žena mi (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotn ostí. Pokud je tento rozd íl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 2 3 % u žen. Po zorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracíc h lakosamidu . Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena .

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné , pokud není indikováno z důvodu poruchy fu nkce ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o ko ncentr aci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovaných, r andomizova ných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1

655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace.

Podávané dávky lakosami du se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a nepřekročily 600 mg/den. Typická plazmatická clearance byla o dhadnuta na 0,46 l/h u pediatrick ých pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná h motnost 70 kg).

P opulační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farm akokinetických vzorků ze studie

PGTCS ukázala podobnou expozici u p acientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatic ké koncentrace lakosamidu byl y ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prost or pro expozici l éku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípra vku prokázala u psů v anestezii s intraven ózním podáním lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardio depresivn ím účinkem). Výs k yt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrac í na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15 -60 mg/ kg pozorováno zpomalení atriální a v entrikulá r ní vodiv osti, at rioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.

V e studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací ja ter ních enzymů a zvýšení hodnot ce lkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatol ogické změny.

Ve studiích reprodukční a vývoj o vé toxic ity u hl odavců a králíků nebyly pozorovány žádné tera togenní úč inky. U potka nů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počt u úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení veli kosti i tě les né hmotnos ti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetot oxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu.

Jak pro kázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno pr ocházejí placentární bariérou.

U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů t oxicity po zorovaný ch u dos pělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné s yst émové expozici, jaká se očekává při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické pří znaky, kte ré se začaly ob j evovat při systémové expozici pod očekávanými hladinami kl inické exp ozice.

6. FARMACEUT ICKÉ ÚDA JE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celul óz a částečně substituovaná hyprolóz a krospovidon hyprol óz a, koloidn í bezvodý oxid k řemičitý magnesium- stearát

Potaho vá vrstva :

polyvinylalkohol (E 1203) makrogol 3350 (E 1521) oxid titaničitý (E 171) mastek (E 553b) červený oxid železitý (E 172) (Arkvimma 50 a 150 mg) žlutý oxid železitý (E 172) (Arkvimma 100 a 150 mg) č e rný oxid železi t ý (E 172) (Arkvimma 50, 100 a 150 mg) hlini tý lak indigo ka rmínu (E 132) (Arkvimma 50, 150, 200 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý příprave k nevyžaduje žád n é zvláštní podmínky uchovávání .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Arkvimma j e dostup ný v balení po 14, 28, 56 nebo 168 potahovaných tabletách v průhledných PVC/PVDC blistrech uzavřených hliníkovou fólií.

Na trhu nemu sí být vš echny velikosti b alení.

6.6 Zvláštní opatření pr o likvidac i přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. D RŽITEL ROZHODNUTÍ O REGI STRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.

náměstí Republiky 1078/1

110 00 Praha 1 – Nov é Město

Česká republika

8. REGISTR AČNÍ ČÍSL O/REGISTR AČNÍ ČÍ SLA

50 mg: 21/884/16-C

100 mg: 21/885/16-C

150 mg: 21/886/16-C

200 mg: 21/887/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGIST RACE / P RODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 1. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 12. 2022