Arusol

SPC163085

Sp. zn. sukls442718/2018

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arusol 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje solifenacini succinas 5 mg, což odpovídá solifenacinum 3,8 mg.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 80,54 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Žluté, kulaté a konvexní potahované tablety o rozměrech 6 mm ± 0,2 mm a průměrné tloušťce 3,4 ± 0,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavosti močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělý, včetně starších osob

Doporučená dávka je 5 mg solifenacin sukcinátu jednou denně. V případě potřeby je možno dávku zvýšit na 10 mg solifenacin sukcinátu jednou denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Arusol u dětí zatím nebyla stanovena. Z tohoto důvodu není solifenacin určen pro podávání dětem.

Porucha funkce ledvin U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min) není úprava dávky nutná. Pacienty s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) je třeba léčit s opatrností a dávkou ne vyšší než 5 mg denně (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s mírným poškozením funkce jater není úprava dávky nutná. Pacienty se středně těžkým poškozením funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) je třeba léčit s opatrností a dávkou ne vyšší než 5 mg denně (viz bod 5.2).

Vysoce účinné inhibitory cytochromu P450 3A4

Pokud se Arusol podává současně s ketokonazolem nebo jinými vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. ritonavir, nelfinavir nebo itrakonazol v terapeutických dávkách, neměla by maximální denní dávka přesáhnout 5 mg (viz bod 4.5).

Způsob podání

Přípravek Arusol se užívá perorálně, polyká se celá tableta a zapíjí tekutinou. Může se užívat s jídlem i bez něj.

4.3 Kontraindikace

Solifenacin je kontraindikován u:

• pacientů s močovou retencí, závažnými gastrointestinálními poruchami (včetně toxického megakolon), myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a u pacientů, u kterých existuje riziko vzniku těchto stavů.
• pacientů přecitlivělých na léčivou látku nebo některou z pomocných látek (uvedených v bodě 6.1)
• pacientů podstupujících léčbu hemodialýzou (viz bod 5.2)
• pacientů s těžkým poškozením funkce jater (viz bod 5.2)
• pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin nebo středně těžkým poškozením funkce jater a se současnou léčbou silným inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před léčbou přípravkem Arusol je třeba zvážit jiné možné příčiny častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Pokud je přítomna močová infekce, je nutno zahájit léčbu vhodnými antibiotiky.

Přípravek Arusol je třeba podávat opatrně pacientům s:

• klinicky významnou obstrukcí močových cest s rizikem vzniku retence moči
• poruchami gastrointestinálního traktu obstrukčního typu
• rizikem snížené motility gastrointestinálního traktu
• těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min; viz body 4.2 a 5.2), dávky u těchto pacientů by neměly překročit 5 mg;
• středně těžkým poškozením funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9; viz body 4.2 a 5.2), dávky u těchto pacientů by neměly překročit 5 mg;
• současnou léčbou silným inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz body 4.2 a 4.5);
• hiátovou hernií/gastroesofageálním refluxem a/nebo s terapií léky, které mohou vyvolat nebo zhoršit zánět jícnu (jako jsou bisfosfonáty);
• autonomní neuropatií.

U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předcházející výskyt syndromu dlouhého QT intervalu a hypokalémie, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a výskyt Torsade de pointes.

U pacientů s neurogenními příčinami zvýšené aktivity detrusoru nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

U pacientů, kteří užívají solifenacin-sukcinát, byl hlášen výskyt angioedému, s obstrukcí dýchacích cest. Pokud dojde k výskytu angioedému, podávání solifenacin-sukcinátu má být okamžitě ukončeno a má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

U pacientů, kteří užívají solifenacin-sukcinát, byl hlášen výskyt anafylaktického šoku. U pacientů, u kterých dojde k výskytu anafylaktických reakcí, má být podávání solifenacin-sukcinátu okamžitě ukončeno a má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

Plného účinku přípravku Arusol lze dosáhnout nejdříve po 4 týdnech léčby.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakologické interakce Současné podávání s jinými anticholinergními látkami může mít za následek výraznější léčebný účinek i nežádoucí účinky. Mezi ukončením léčby přípravkem Arusol a zahájením jiné anticholinergní terapie je nutná přestávka přibližně 1 týden. Léčebný účinek solifenacinu může být snížen současným podáváním agonistů cholinergních receptorů. Solifenacin může snižovat účinek léčiv, která stimulují motilitu gastrointestinálního traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid.

Farmakokinetické interakce In vitro studie prokázaly, že v terapeutických koncentracích solifenacin neinhibuje CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4 z lidských jaterních mikrozómů. Solifenacin tedy pravděpodobně neovlivňuje clearance léků metabolizovaných těmito CYP izoenzymy.

Účinky ostatních léčivých přípravků na farmakokinetiku solifenacinu Solifenacin je metabolizován CYP3A4. Současné podávání ketokonazolu (200 mg denně), silného inhibitoru CYP3A4, má za následek dvojnásobné zvýšení AUC u solifenacinu. Podávání ketakonazolu v dávce 400 mg denně vede k trojnásobnému zvýšení AUC u solifenacinu. Pokud je tedy Arusol

podáván současně s ketokonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) v terapeutických dávkách, měla by se jeho maximální dávka omezit na 5 mg (viz bod 4.2).

Současná léčba solifenacinem a silným inhibitorem CYP3A4 je kontraindikována u pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin a středně těžkým poškozením funkce jater. Účinky indukce enzymů na farmakokinetiku solifenacinu a jeho metabolitů nebyly studovány, stejně jako vliv substrátů s vyšší afinitou k CYP3A4 na expozici solifenacinu. Vzhledem k tomu, že solifenacin je metabolizován CYP3A4, jsou možné farmakokinetické interakce s jinými substráty s vyšší afinitou k CYP3A4 (např. verapamil, diltiazem) a s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin).

Účinek solifenacinu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků

Perorální kontraceptiva Příjem solifenacinu nevykazuje žádnou farmakokinetickou interakci s kombinovanými perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol/levonorgestrel).

Warfarin Příjem solifenacinu nemění farmakokinetiku R-warfarinu nebo S-warfarinu nebo jejich účinek na protrombinový čas.

Digoxin Příjem solifenacinu nemá žádný vliv na farmakokinetiku digoxinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o ženách, které otěhotněly během užívání solifenacinu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na fertilitu, embryonální a fetální vývoj nebo porod (viz bod 5.3). Míra potenciálního rizika pro člověka není známá. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Kojení Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování solifenacinu do mateřského mléka. U myší jsou solifenacin a/nebo jeho metabolity vylučovány do mléka a způsobují na dávce závislé špatné prospívání novorozených mláďat (viz bod 5.3). Během kojení je tedy třeba se užívání přípravku Arusol vyhnout.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že solifenacin může stejně jako jiná anticholinergika způsobit rozmazané vidění a méně často i ospalost a únavu (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky), může být schopnost řídit a obsluhovat stroje negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Vzhledem k farmakologickému účinku solifenacinu může přípravek Arusol způsobit anticholinergní nežádoucí účinky (obecně) mírné nebo střední závažnosti. Četnost anticholinergních nežádoucích účinků je závislá na dávce.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem solifenacinu bylo sucho v ústech. Vyskytl se u 11% pacientů léčených dávkou 5 mg jednou denně, u 22% pacientů léčených dávkou 10 mg jednou denně a u 4% pacientů užívajících placebo. Závažnost sucha v ústech byla většinou mírná a vedla pouze ojediněle k

přerušení léčby. Obecně byla compliance u tohoto léčivého přípravku velmi vysoká (přibližně 99 %) a přibližně 90% pacientů dokončilo celou studii trvající 12 týdnů.

Souhrnná tabulka nežádoucích účinků

*zaznamenáno po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky Předávkování solifenacin sukcinátem může mít za následek vážné anticholinergní účinky. Nejvyšší dávka solifenacin sukcinátu podaná náhodně jednomu pacientovi ve výši 280 mg během 5 hodin vedla k psychickým změnám nevyžadujícím hospitalizaci.

Léčba V případě předávkování solifenacin sukcinátem by měl být pacient léčen aktivním uhlím. Výplach žaludku je užitečný, pokud se provede do 1 hodiny, ale nemělo by se vyvolávat zvracení. Stejně jako u ostatních anticholinergik mohou být příznaky léčeny následujícím způsobem:

• těžké centrální anticholinergní účinky jako halucinace nebo výrazná excitace: léčit fysostigminem nebo karbacholem.
• křeče nebo výrazná excitace: léčit benzodiazepiny.
• respirační insuficience: léčit umělou ventilací.
• tachykardie: léčit betablokátory.
• retence moči: léčit katetrizací.
• mydriáza: léčit pilokarpinem v očních kapkách a/nebo umístit pacienta do temné místnosti.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik je třeba při předávkování věnovat zvláštní pozornost pacientům se známým rizikem prodloužení QT intervalu (tj. s hypokalémií, bradykardií nebo současným

podáváním léků, které prodlužují QT interval) a relevantních již existujících srdečních chorob (tj. ischémie myokardu, arytmie, městnavého srdečního selhání).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence, ATC kód: G04BD08.

Mechanismus účinku Solifenacin je kompetitivní antagonista specifických cholinergních receptorů.

Močový měchýř je chráněn parasympatickou cholinergní inervaci. Acetylcholin způsobuje kontrakci hladkého svalstva detrusoru prostřednictvím muskarinových receptorů, z nichž rozhodující roli hraje subtyp M3. Farmakologické studie in vitro i in vivo ukazují, že solifenacin je kompetitivní inhibitor subtypu M3 muskarinových receptorů. Dále se prokázalo, že solifenacin je specifickým antagonistou muskarinových receptorů vykazujícím žádnou nebo jen nízkou afinitu k různým dalším testovaným receptorům a iontovým kanálům.

Farmakodynamické účinky Solifenacin byl testován v dávkách 5 mg a 10 mg v několika dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studiích na mužích i ženách s hyperaktivitou močového měchýře. Jak je uvedeno v přiložené tabulce, v porovnání s placebem měly dávky solifenacinu 5 mg a 10 mg za následek statisticky významné zlepšení primárních i sekundárních cílů. Nástup účinku byl pozorován do 1 týdne po zahájení léčby a zůstal po dobu sledovaných 12 týdnů stabilní. Dlouhodobá otevřená studie dokázala, že účinnost přetrvává po dobu alespoň 12 měsíců. Po 12 týdnech se přibližně 50% pacientů, kteří trpěli inkontinencí, zcela zbavilo příhod inkontinence a u 35 % pacientů frekvence močení klesla pod 8/den. Léčba příznaků hyperaktivity močového měchýře se pozitivně odrazila v řadě hodnocených kritérií kvality života jako jsou celkové vnímání zdravotního stavu, vnímání inkontinence, pracovní, fyzická a sociální omezení, emoce, intenzita příznaků, měřítka intenzity, kvalita spánku a zachování životní energie.

Výsledky (souhrnná data) ze čtyř kontrolovaných studií fáze 3 s léčbou v délce 12 týdnů

Poznámka: Ve 4 pivotních studiích byla použita dávka solifenacinu 10 mg a placebo. Ve 2 ze 4 studií byla použita i dávka solifenacinu 5 mg a jedna studie zahrnovala i tolterodin v dávce 2 mg dvakrát denně. Ne všechny parametry a léčebné skupiny byly posuzovány v každé jednotlivé studii. Z tohoto důvodu se uvedená čísla pacientů liší podle sledovaného parametru a léčebné skupiny. *p - hodnota se týká srovnání s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po užití tablet solifenacinu dosahuje solifenacin maximální plazmatické koncentrace (Cmax) za 3 až 8 hodin. Hodnota tmax nezávisí na dávce. Hodnota Cmax a plocha pod křivkou (AUC) stoupá proporcionálně s dávkou v rozmezí 5 až 40 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 90 %. Příjem potravy nemá na Cmax a AUC solifenacinu žádný vliv.

Distribuce Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po intravenózním podání je 600 litrů. Solifenacin je ve vysoké míře (přibližně 98%) vázán na plazmatické proteiny, především na kyselý α₁-glykoprotein.

Biotransformace Solifenacin je významně metabolizován v játrech, hlavně cytochromem P 450 3A4 (CYP3A4). Existují nicméně alternativní metabolické dráhy, které k metabolismu solifenacinu mohou také přispívat. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,5 l/hod a konečný poločas solifenacinu je 45 – 68 hodin. Po perorálním podání lze v plazmě kromě solifenacinu identifikovat ještě jeden farmakologicky aktivní metabolit (4R-hydroxy-solifenacin) a tři metabolity neaktivní (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxy-N-oxid solifenacinu).

Eliminace Po jednorázovém podání 10 mg solifenacinu značeného ¹⁴C bylo přibližně 70 % radioaktivity detekováno v moči a 23 % ve stolici po dobu 26 dnů. Ukázalo se, že přibližně 11% radioaktivity v moči připadá na nezměněnou léčivou látku; asi 18 % na N-oxid metabolit, 9 % na 4R-hydroxy-N-oxid metabolit a 8% na 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Linearita/nelinearita Farmakokinetika je v terapeutickém rozmezí dávek lineární.

Jiné zvláštní skupiny

Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky v závislosti na věku pacienta. Studie na starších pacientech prokázaly, že expozice solifenacinu (po podání 5 mg a 10 mg jednou denně) vyjádřená jako AUC se u zdravých starších osob (65 – 80 let) nelišila od hodnot mladých zdravých osob (mladších 55 let). U starších osob byla průměrná míra absorpce vyjádřená jako tmax mírně pomalejší a konečný poločas byl přibližně o 20 % delší. Tyto malé rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. U dětí a dospívajících nebyla farmakokinetika solifenacinu stanovena.

Pohlaví Farmakokinetika solifenacinu není ovlivněna pohlavím.

Rasa Farmakokinetika solifenacinu není ovlivněna rasou.

Porucha funkce jater Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírným až středním poškozením ledvin nebyly významně odlišné od hodnot nalezených u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně vyšší než v kontrolní skupině: Cmax stoupla přibližně o 30%, AUC o více než 100 % a t1/2 o více než 60%. Byla pozorována statisticky významná závislost mezi clearance kreatininu a solifenacinu. Farmakokinetika u pacientů léčených hemodialýzou nebyla studována.

Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7 až 9) není hodnota Cmax ovlivňována, AUC vzrůstá o 60 % a t½ na dvojnásobek. Farmakokinetika solifenacinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, fertility, embryofetálního vývoje, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje na myších měla léčba matky solifenacinem během kojení za následek nižší míru poporodního přežití, snížení hmotnosti mláďat a jejich pomalejší fyzický vývoj. Tyto parametry byly závislé na dávce a jejich míra je klinicky relevantní. Zvýšená mortalita v závislosti na dávce bez předešlých klinických projevů se vyskytla u mláďat myší, jejichž léčba započala 10. nebo 21. den po narození s dávkami, které dosáhly farmakologického efektu, a obě skupiny měly vyšší mortalitu v porovnání s dospělými jedinci. U myších mláďat, jejichž léčba započala 10. den po porodu, byla expozice v plazmě vyšší než u dospělých myší, při léčbě po 21. dni po porodu a dále byla systémová expozice srovnatelná jako u dospělých myší. Klinický dopad zvýšené mortality u myších mláďat není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: kukuřičný škrob monohydrát laktosy hypromelosa magnesium-stearát

Potahová vrstva:

hypromelosa mastek oxid titaničitý (E171) makrogol žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v PVC/PVDC//Al blistru.

Přípravek Arusol potahované tablety je dostupný v blistrech po 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 nebo 200 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol. s r.o. V Borovičkách 278 252 26 Kosoř Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

73/545/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 10. 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 10. 2020