SPC192470
Sp. zn. sukls163005/2022
S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ASPENDOS 100 mg tablety
2. K VALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 100 mg modafinilu.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 84,0 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. L ÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílé kulaté bikonvexní tablety s průměrem 9 mm.
4. K LINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
ASPENDOS je indikován u dospělých k léčbě nadměrné denní spavosti spojené s narkolepsií s nebo bez kataplexie.
Nadměrná spavost je definována jako obtíž udržet se v bdělém stavu a zvýšená pravděpodobnost usnutí v nevhodných situacích.
4.2 D ávkování a způsob podání
Léčba má být započata a kontrolována lékařem s dostatečnou zkušeností s indikovanými poruchami (viz bod 4.1).
Diagnosa narkolepsie má být stanovena na základě kritérií Mezinárodní klasifikace poruch spánku
(International Classification of Sleep Disorders, ICSD2).
Sledování pacienta a klinické přehodnocení potřeby léčby má být prováděno v pravidelný ch intervalech.
Dávkování
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg. Celková denní dávka má být podána jako jedna dávka ráno nebo ve dvou dílčích dávkách ráno a v poledne, podle lékařského zhodnocení stavu pacienta a jeho reakce na léčbu.
Dávku až 400 mg jako jednu nebo dvě rozdělené dávky lze použít u pacientů s nedostatečnou odpovědí na počáteční dávku modafinilu 200 mg.
Dlouhodobé užívání
Lékař předepisující modafinil k dlouhodobému užívání má pravidelně přehodnocovat léčbu pacienta, neboť dlouhodobá účinnost modafinilu (> 9 týdnů) nebyla hodnocena.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pro určení bezpečnosti a účinnosti dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin není k dispozici dostatek údajů (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů se závažn ou poruchou funkce jater musí být dávka snížena na polovinu (viz bod 5.2).
Starší pacienti
O používání modafinilu u starších pacientů jsou k dispozici omezené údaje. Vzhledem k možnosti nižší clearance a vyšší systémové expozic e se u pacientů starších 65 let doporučuje zahájit léčbu dávkou 100 mg denně.
Pediatrická populace
U dětí do 18 let věku se léčba modafinilem nedoporučuje z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).
Způsob podání
Perorální podání. Tablety se polykají vcelku.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Neléčená středně těžká až těžká hypertenze a u pacientů se srdeční arytmií.
4.4 Z vláštní upozornění a opatření pro použití
Diagnóza poruch spánku
Modafinil má být používán pouze u pacientů, kteří absolvovali kompletní vyšetření jejich nadměrné spavosti, a u nichž diagnóza narkolepsie byla provedena v souladu s diagnostickými kritérii ICSD.
Takové hodnocení se obvykle skládá z anamnézy, měření spánku v laboratoři a vyloučení jiných možných příčin pozorované hypersomnie.
Závažná vyrážka včetně Stevens -Johnsonova syndromu, toxick é epidermální nekrolýz y a lékové vyrážk y s eoz inofilií a systémovými příznaky
V souvislosti s použitím modafinilu byly hlášeny závažné vyrážky vyžadující hospitalizaci a ukončení léčby. Vyrážky se vyskytly v rozmezí 1 až 5 týdnů po zahájení léčby. V ojedinělých případech byly hlášeny až po dlouhodobé léčbě (např. 3 měsíce). V klinických studiích s modafinilem u dětských pa cientů (ve věku <17 let) byl výskyt vyrážky vedoucí k přerušení léčby přibližně 0,8 % (13 z 1585).
Zahrnuty jsou i závažné vyrážky. Žádné závažné kožní vyrážky nebyly hlášeny v klinických studiích s modafinilem u dospělých (0 ze 4264). Léčba modafinilem má být ukončena při prvních známkách vyrážky a nemá být znovu zahajována (viz bod 4.8).
V post- marketingových studiích u dospělých a dětí po celém světě byly vzácně hlášeny případy závažné nebo život ohrožující vyrážky, včetně Stevens -Johnsonova syndromu (SJ S), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS).
Použití u dětí
Vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost v kontrolovaných studiích u dětí nebyla stanovena, a vzhledem k riziku závažné kožní přecitlivělosti a psychiatrických nežádoucích účinků se použití modafinilu nedoporučuje.
Multiorgánové reakce z přecitlivělosti
V post- marketingovém sledování byly v těsné časové souvislosti se zahájením léčby modafinilem hlášeny multiorgánové reakce z přecitlivělosti, včetně nejméně jednoho úmrtí.
Počet hlášení je pouze omezený, multiorgánové reakce z přecitlivělosti mohou nicméně vést k hospitalizaci nebo být život ohrožující. Nejsou známy žádné faktory, které by umožnily předpovědět riziko výskytu nebo závažnost multiorgánových reakcí z přecitlivělosti spojených s modafinilem.
Příznaky tohoto onemocnění byly různorodé, ale pacienti obvykle, ačkoli ne výhradně, hlásili horečku a vyrážku spolu s poruchami jiných orgánových systémů. Jiné přidružené projevy zahrnovaly
m yokarditidu, hepatitidu, abnormality jaterních testů, hematologické abnormality (např. eo zinofilie, leukopenie, trombocytopenie), svědění a slabost.
Vzhledem k tomu, že multiorgánové reakce z přecitlivělosti jsou ve svých projevech různorodé, může dojít k příznakům a projevům, které zde nejsou uvedeny.
Pokud je podezření na multiorgánovou reakci z přecitlivělosti má být léčba modafinilem ukončena.
Psychiatrické poruchy
Při každé úpravě dávky a poté pravidelně během léčby má být u pacientů sledován případný rozvoj duševní poruchy de novo nebo exacerbace pre- existující duševní poruchy (viz níže a bod 4.8). Pokud se psychiatrické symptomy objevily v souvislosti s léčbou modafinilem, léčba má být ukončena a neměla by se znovu zahajovat. Opatrnosti je třeba při podávání modafinilu pacientům s anamnézou psychiatrických poruch včetně psychózy, deprese, mánie, závažné úzkosti, agitovanosti, nespavosti nebo zneužívání návykových látek (viz níže).
Úzkost
Modafinil je spojován se vznikem nebo zhoršením úzkosti. Pacienti se závažnou úzkostí mají užívat modafinil pouze ve specializovaném zařízení.
Sebevražedné chování
U pacientů léčených modafinilem bylo hlášeno sebevražedné chování (včetně pokusů o sebevraždu a sebevražedných myšlenek). U pacientů léčených modafinilem má být pečlivě sledován výskyt nebo zhoršení sebevražedného chování. Pokud se v souvislosti s modafinilem objeví sebevražedné příznaky, léčbu je nutno ukončit.
Psychotické nebo manické příznaky
Modafinil je spojován s vznikem nebo zhoršením psychotických nebo manických příznaků (včetně halucinace, bludů, agitovanosti nebo mánie). U pacientů léčených modafinilem má být pečlivě sledován výskyt nebo zhoršení psychotických nebo manických příznaků. Objeví - li se psychotické nebo manické příznaky, může být nutné léčbu modafinilem ukončit.
Bipolární poruchy
Opatrnosti je třeba při použití modafinilu u pacientů s komorbidní bipolární poruchou, neboť u takových může dojít k vyvolání smíšené/manické epizod y.
Agresivní nebo nepřátelské chování
Léčba modafinilem může vyvolat nebo zhoršit agresivní nebo nepřátelské chování.
U pacientů léčených modafinilem má být pečlivě sledován výskyt nebo zhoršení agresivního nebo nepřátelského chování. Pokud se vyskytnou tyto příznaky, může být nutné léčbu modafinilem ukončit.
Kardiovaskul ární rizika
EKG před zahájením léčby modafinilem se doporučuje u všech pacientů. Pacienti s abnormálními nálezy mají před případnou léčbou modafinilem podstoupit další odborné vyšetření a léčbu u specialisty.
U pacientů užívajících modafinil je třeba pravidelně sledovat krevní tlak a srdeční frekvenci. Modafinil má být vysazen u pacientů, u nichž se objevila arytmie nebo středně těžká až těžká hypertenze; léčba by neměla být obnovena, dokud nejsou tyto poruchy řádně vyšetřeny a léčeny.
Tablety modafinilu se nedoporučují u pacientů s anamnézou hypertrofie levé srdeční komory nebo cor pulmonale a u pacientů s výhřezem mitrální chlopně, kteří prodělali syndrom prolapsu mitrální chlopně při předchozím užívání stimulancií CNS . Tento syndrom se může projevovat ischemickými změnami na EKG, bolestí na hrudi nebo arytmií.
Nespavost
Vzhledem k tomu, že modafinil podporuje bdělost, je třeba věnovat pozornost příznakům nespavosti.
Udržování spánkové hygieny
Pacienti mají být poučeni, že modafinil nenahrazuje spánek, a že je třeba zachovat kvalitní spánkovou hygienu. Kroky k zajištění správné spánkové hygieny mohou zahrnovat sledování příjmu kofeinu.
Pacienti užívající hormonální antikoncepci
U sexuálně aktivních žen v reprodukčním věku má být před zahájením léčby modafinilem stanoven antikoncepční program. Vzhledem k tomu, že účinnost hormonální antikoncepce může být při užívání modafinilu snížena, doporučuje se alternativní nebo doprovodná metoda kontracepce, a to ještě 2 měsíce po vysazení modafinilu (viz též bod 4.5 s ohledem na možné interakce s hormonální antikoncepcí).
Zneužívání , nesprávné použití, diverze a závislost
Byly provedeny studie s modafinilem, kter é prokázaly potenciál k rozvoji závislosti. Rozvoj závislosti při dlouhodobé léčbě nelze zcela vyloučit.
Opatrnosti je zapotřebí, pokud je modafinil podáván pacientům s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz výše), s abúzem alkoholu, léků nebo nepovolených látek v anamnéze.
ASPENDOS obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intoleranc í galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 I nterakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Modafinil může zvýšit svůj vlastní metabolismus indukcí aktivity enzymu CYP3A4/5, ale tento jeho účinek je slabý a nemá pravděpodobně klinický význam.
Antikonvulziva
Současné podání silných induktorů aktivity CYP, jako je karbamazepin a fenobarbital, může snížit plazmatickou hladinu modafinilu. Díky možné inhibici CYP2C19 modafinilem a supresi CYP2C9 může být při současném podání s modafinilem clearance fenytoinu snížena. Je proto třeba, aby byl Pacienti mají být sledováni n a případné známky toxicity fenytoinu a po zahájení nebo po přerušení léčby modafinilem je vhodné opakovaně měřit plazmatické hladiny fenytoin u.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být díky indukci CYP3A4/5 modafinilem snížená. Pacientům, kteří užívají modafinil, se proto doporučuje alternativní nebo doprovodná metoda kontracepce, a to ještě dva měsíce po vysazení modaf inilu.
Antidepresiva
Řada tricyklických antidepresiv a selektivních inhibitorů zpětného vstřebávání serotoninu je významně metabolizována enzymem CYP2D6. U pacientů s deficitem CYP2D6 (přibližně 10 % bělošské populace) se stane významnější metabolická cesta využívající CYP2C19, která je v ostatních případech pouze vedlejší. Protože modafinil může enzym CYP2C19 inhibovat, může být nutné těmto pacientům podávat nižší dávky antidepresiv.
Antikoagulancia
Je- li současně užíván modafinil a warfarin, může být clearance warfarinu snížená v důsledku suprese cytochromu CYP2C9 modafinilem. V průběhu prvních 2 měsíců užívání modafinilu a po změně jeho dávkování je proto třeba pravidelně monitorovat protrombinový čas.
Ostatní léčiva
Látky, které jsou významně odbourávány cytochromem CYP2C19, jako je diazepam, propranolol a omeprazol, mohou mít při společném podávání s modafinilem sníženou clearance a proto může být nutné snížit jejich dávkování. In vitro byla v lidských hepatocytech pozorována indukce akti vity
cytochromů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5. Pokud k tomuto jevu dochází i in vivo , mohlo by to vést k poklesu hladin léčiv, které jsou těmito enzymy odbourávané, a tak dojít ke snížení jejich účinku. Jak prokazují výsledky klinických studií, největší význam to má pro látky, které jsou substrátem enzymu
CYP3A4/5 a které mají významný efekt prvního průchodu zvláště díky enzymům CYP3A v gastrointestinálním traktu. Příkladem může být cyklosporin, inhibitory HIV proteázy, buspiron, triazolam, midazolam a většina blokátorů kalciového kanálu a statinů. Byl hlášen případ, kdy zahájením léčby modafinilem došlo k 50% snížení plazmatické koncentrace současně podávaného cyklosporinu.
4.6 F ertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Na základě omezených zkušeností u lidí získaných z registru těhotenství a spontánních hlášení je u modafinilu podezření, že při podávání během těhotenství způsobuje kongenitální malformace.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
ASPENDOS se nemá v průběhu těhotenství užívat.
Ženy ve fertilním věku musejí používat účinnou antikoncepci. Vzhledem k tomu, že modafinil může snížit účinnost hormonální antikoncepce, je nutné, aby byly používány alternativní další formy antikoncepce (viz body 4.4 a 4.5).
Kojení
Dostupné farmak o dynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že modafinil a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka (detaily viz bod 5.3). Modafinil by neměl být při kojení užíván.
Fertilita
Údaje týkající se fertility nejsou k dispozici.
Při expozicích podobných hladině dosahované při doporučené dávce u člověka modafinil mírně prodloužil dobu říje u potkaních samic.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti s abnormální ospalostí užívající modafinil mají být poučeni, že jejich úroveň bdělosti se nemusí vrátit k normálu. U pacientů s nadměrnou ospalostí, včetně těch, kteří užívají modafinil, má být jejich míra ospalosti často přehodnocována a pokud je to vhodné, mají být poučeni vyvarovat se řízení nebo jiných potenciálně nebezpečných aktivit. Také nežádoucí účinky, jako je rozmazané vidění nebo závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla (viz bod 4.8).
4.8 N ežádoucí účinky
V klinických studiích a/nebo v poregistračním období byly hlášeny dále uvedené nežádoucí účinky. Do studií bylo zahrnuto 1561 pacientů užívajících modafinil. Nežádoucí účinky, u kterých byla vyhodnocena alespoň možná souvislost s léčbou, měly následující frekvenci: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze stanovit).
Nejčastější hlášený nežádoucí účinek je bolest hlavy, která postihuje přibližně 21 % pacientů. Bolest hlavy je obvykle mírná nebo středně siln á, závislá na dávce a ust oupí v průběhu několika dní.
Infekce a infestace méně časté: pharyngiti da, sinusitida
Poruchy krve a lymfatického systému méně časté: eozinofílie, leukopénie
Poruchy imunitního systému méně časté: méně závažná alergická reakce (např. příznaky senné rýmy)
není známo: angioedém, urtikari e (kopřivka), reakce z přecitlivělosti (charakterizované projevy jako horečka, vyrážka, lymfadenopatie a známky postižení souvisejících orgánů), anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy časté: snížená chuť k jí dlu méně časté: hypercholesterolemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy časté: nervozita, insomnie, úzkost, deprese, poruchy myšlení, zmatenost, podrážděnost méně časté: porucha spánku, emoční labilita, snížené libido, hostilita, depersonalizace, porucha osobnosti, abnormální sny, agitovanost, agrese, sebevražedné myšlenky, psychomotorická hyperaktivita vzácné: halucinace, mánie, psychóza není známo: bludy
Poruchy nervového systému velmi časté: bolesti hl avy časté: závratě, somnolence, parestézie méně časté: dyskineze, hypertonie, hyperkineze, amnézie, migréna, tremor, vertigo, stimulace CNS, hypoestezie, nekoordinovanost , poruchy hybnosti, poruchy řeči, poruchy chuti
Poruchy oka časté: rozmazané vidění méně časté: abnormální vidění, suché oko
Srdeční poruchy časté: tachykardie, palpitace méně časté: extrasystoly, arytmie, bradykardie
Cévní poruchy časté : vazodilatace méně časté: hypertenze, hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté: dyspnoe, zhoršení kašle, astma, epistaxe, rhinitida
Gastrointestinální poruchy časté: bolest břicha, nauzea, sucho v ústech, průjem, dyspepsie, zácpa méně časté: flatulence, reflux, zvracení, dysfagie, glositi da , vředy v dutině ústní
Poruchy kůže a podkožní tkáně méně časté: pocení, vyrážka, akné, pruritus není známo: závažné kožní reakce včetně erythema multiforme , Stevens-Johnsonova syndromu, toxick é epidermální nekrolýz y a kožní vyrážk y s eoz inofilií a systémovými symptomy (DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně méně časté: bolesti zad, bolesti krku, myalgie, my astenie , křeče končetin, artralgie, záškuby
Poruchy ledvin a močových cest méně časté: abnormální moč, časté močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté: porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté: astenie, bolest na hrudi méně časté: periferní edém, žízeň
Vyšetření časté: abnormální jaterní testy, na dávce závislé zvýšení alkalické fosfatázy a gammaglutamyltrasferázy méně časté: abnormální ECG, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
S tátní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 P ředávkování
Příznaky
P ři předávkování samotným modafinilem nebo v kombinaci s jinými přípravky se vyskytla úmrtí .
Příznaky, které nejčastěji doprovázely předávkování modafinilem podávaným samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky, jsou tyto: nespavost, příznaky centrálního nervového systému jako je neklid, dezorientace, zmatenost, agitovanost , úzkost, excitace a halucinace; změny v zažívání jako je nevolno st a průjem; změny srdeční a cévní soustavy, jako je tachykardie, bradykardie, hypertenze a bolesti na hrudi.
Léčba
Je nutno zvážit indukované zvracení nebo výplach žaludku. Doporučuje se hospitalizace a sledování psychomotorického stavu, monitorování kardiovaskulárního systému a lékařský dohled, dokud příznaky u pacienta nevymizí.
5. F ARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA07
Mechanismus účinku
Modafinil podporuje bdělost u různých živočišných druhů, včetně lidí. Přesný mechanismus či mechanismy, kterými modafinil posiluje bdělost, nejsou známy.
Farmakodynamické účinky
Podle neklinických modelů má modafinil slabé až zanedbatelné interakce s receptory podílejícími se na regulaci spánku a bdění (např. adenosin, benzodiazepin, dopamin, GABA, histamin, melatonin, norepinefrin, orexin a serotonin). Modafinil také neinhibuje aktivitu adenylyl cyklázy, katechol -Omethyltransferázy, dekarboxylázy kyseliny glutamové, MAO- A nebo B, syntetázy oxidu dusnatého, fosfodiesterázy II - VI nebo tyrosin hydroxylázy. I když modafinil není přímo působící agonista dopaminových receptorů, in vitro a in vivo údaje naznačují, že se modafinil váže na dopaminový
transportér a inhibuje vychytávání dopaminu. Bdělost podporující účinky modafinilu jsou antagonizovány D /D receptory, což naznačuje nepřímou agonistickou aktivitu.
1 2
Modafinil zřejmě není přímým agonistou α - adrenergních receptorů. Modafinil se sice váže
1 k transportéru norepinefrinu a inhibuje vychytávání norepinefrinu, ale tyto interakce jsou slabší než ty, které byly pozorovány u transportéru dopaminu. I když lze modafinilem indukovanou bdělost ztlumit podáním α - adrenergního antagonisty prazosinu, v jiných testovacích systémech (např. vas deferens )
1 reagujících na agonisty α - adrenergních receptorů je modafinil neaktivní.
V neklinických modelech shodné bdělost působící dávky methylfenidátu a amfetaminu zvyšují neur onální aktivaci po celém mozku, zatímco modafinil, na rozdíl od klasických psychomotorických stimulan cií, převážně ovlivňuje mozkové oblasti zodpovědné za regulaci vzrušení, spánku, probuzení a ostražitosti.
U lidí modafinil obnovuje a/nebo zlepšuje úroveň a trvání bdělosti a schopnost koncentrace přes den v závislosti na dávce. Podání modafinilu má za následek elektrofyziologické změny, které způsobují zvýšení pozornosti a zlepšení objektivních kritérií schopnosti udržet bdělost.
Klinická účinnost a bezpeč nost
Účinnost modafinilu u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe (OSA), kteří trpí nadměrnou denní spavostí navzdory léčbě ventilačním režimem CPAP (continuous positive airway pressure), byla zkoumána v krátkodobých randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. I když bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení ospalosti, rozsah účinku modafinilu a rychlost odpovědi na modafinil byly, posuzováno na základě objektivních měření, malé, a navíc omezené na malý výsek populace léčených pacientů. S ohledem na tyto skutečnosti a známý bezpečnostní profil modafinilu rizika převažují nad prokázaným prospěchem.
Na administrativních databázích byly provedeny tři epidemiologické studie, které všechny používaly pro vyhodnocení kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního rizika modafinilu design dlouhodobé observační incepční kohorty. Výsledky jedné z těchto tří studií svědčily pro zvýšení incidence výskytu cévních mozkových příhod u pacientů léčených modafinilem v porovnání s pacienty neléčenými modafinilem, avšak výsledky těchto tří studií nebyly konzistentní.
5.2 F armakokinetické vlastnosti
Modafinil je racemická sloučenina, jejíž enantiomery mají různou farmakokinetiku. Eliminační poločas
R- isomeru je u dospělých lidí přibližně třikrát delší než poločas S -isomeru.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetické vlastnosti modafinilu jsou lineární a na čase nezávislé. Systémová expozice se proporcionálně zvyšuje v rostoucí dávkou v rozmezí od 200 do 600 mg.
Absorpce
Modafinil se snadno absorbuje. Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje za 2 až 4 hodiny po podání.
Potrava nemá vliv na celkovou biologickou dostupnost modafinilu, při podávání s potravou však může být absorpce (t ) přibližně o hodinu opožděna.
max
Distribuce
Modafinil se mírně váže na plazmatické bílkoviny (přibližně z 60 %), především na albumin. Riziko interakcí s léčivy se silnou vazbou na plazmatické bílkoviny je proto malé.
Biotransformace
Modafinil se metabolizuje v játrech. Hlavním metabolitem (40– 50 % dávky) je modafinilová kyselina, která nemá farmakologic kou aktivitu.
Eliminace
Vylučování modafinilu a jeho metabolitů se děje převážně ledvinami. Malá část (< 10 % dávky) se vylučuje nezměněna. Poločas eliminace modafinilu po více dávkách je 15 hodin.
Porucha funkce ledvin
Závažné chronické selhání ledvin (clearance kreatinínu do 20 ml/min) významně neovlivnilo farmakokinetiku modafinilu podávaného v dávce 200 mg, ale expozice kyselin ě modafinilové se zvýšil a
9 násobně. O bezpečnosti a účinnosti dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin není k dispozici dos tatek údajů.
Porucha funkce jater
U pacientů s cirhózou poklesla orální clearance modafinilu o cca 60 % a koncentrace při ustáleném stavu se zdvojnásobily ve srovnání s hodnotami u zdravých osob. Proto je při závažné poruše funkce jater třeba snížit dávku modafinilu na polovinu.
Starší pacienti
Údaje o použití modafinilu u starších pacientů jsou omezené. Vzhledem k možnosti nižší clearance a vyšší systémové expozici se u pacientů starších 65 let doporučuje zahájit léčbu dávkou 100 mg denně.
Pediatrick á populace
U pacientů od 6 do 7 let se předpokládá poločas přibližně 7 hodin a postupně se s věkem zvyšuje až na hodnotu u dospělých (přibližně 15 hodin). Tento rozdíl v clearance je u mladších pacientů částečně kompenzován menší velikostí a nižší tělesnou hmotností, což vede ke srovnatelné expozici po podání srovnatelných dávek. Ve srovnání s dospělými jsou u dětí a dospívajících přítomny vyšší koncentrace jednoho z cirkulujících metabolitů - modafinil sulfonu.
Kromě toho bylo po opakovaném podávání modafinilu u dětí a dospívajících pozorováno časově závislé snižování systémové expozice s ustálením přibližně po šesti týdnech.
Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, farmakokinetické vlastnosti modafinilu se během pokračujícího podávání po dobu až 1 roku již nemění.
5.3 P ředklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V toxikologických studiích na zvířatech s jednorázovou nebo opakovanou aplikací nebyly zjištěny žádné zvláštní toxické účinky.
Modafinil nemá mutagenní ani karcinogenní účinky.
Studie reprodukční toxicity na potkanech a králících ukázaly zvýšený výskyt kosterních změn (změny v počtu žeber a opožděná osifikace), embryo - fetální úmrtnost (peri - implantační ztráty a resorpce) a zvýšení počtu mrtvě narozených (pouze u potkanů). Toxicita pro matku nebyla pozorová na a studie proběhly při klinicky relevantních expozicích. Nebyl pozorován účinek na fertilitu ani teratogenní potenciál při systémové expo zici ekvivalentu maximální doporučené lidské dávky.
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádné toxické působení modafinilu na fertilitu, teratogenní potenciál a ani účinek na životaschopnost, růst a vývoj mláďat.
Expozice modafinilu u zvířat založená na skutečných plazmatických hladinách v reprodukčních studiích a studiích karcinogenity byla nižší nebo podobná jako se předpokládá u lidí. Tato okolnost je výsledkem metabolické autoindukce zaznamenané v pre - klinických studiích. Nicméně expozice modafinilu u zvířat vyjádřená jako dávka v mg/kg v reprodukčních studiích a studiích karcinogenity byla vyšší než očekávaná expozice vypočítaná na podobném základě u lidí.
U potkanů v peri - post natální studii byla koncentrace v mléce 11,5krát vyšší než v plazmě.
6. F ARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Křemičitan hořečnato - hlinitý
Povidon K 90 (E1201)
Mastek (E553b)
Magnesium- stearát (E572)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 D oba použitelnosti
3 roky
6.4 Z vláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry, krabičky, balení po 20, 30, 60 nebo 90 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Z vláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. D RŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. R EGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
06/850/10-C
9. D ATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. 11. 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 6. 5. 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2022