Atarax

SPC196211

sp.zn. sukls180150/2020

SOUHRN ÚDAJU O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atarax 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje hydroxyzini dihydrochloridum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 52 mg laktózy v 1 potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá, podlouhlá, potahovaná tableta s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pří pravek Atarax je indikován k:

• symptomatické léčbě úzkosti u dospělých od 18 let;

• symptomatické léčbě pruritu u dos pělých, dospívajících a dětí od 6 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Atarax je třeba užívat v nejnižší účinné dávce a po co nejkratší dobu.

Dospělí pacienti

• Symptomatická léčba úzkosti u dospělých od 18 let:

50 mg/den ve 3 dílčích dávkách : 12,5 mg – 12,5 mg – 25 mg. Předepisující lékař určí, zda má být vyšší dávka užívána večer . U závažných případů může být dávka zvýšena až na

100 mg/den. Maximální denní dávka 100 mg za den.

• Sympt omatická léčba pruritu u dospělých od 18 let:

P očáteční dávka 25 mg až 1 hodinu před spaním, dále dle potřeby až do dávky 25 mg 3 – 4 × denně. Maximální denní dávka u dopělých je 100 mg za den.

Zvl áštní populace

Přesné dávkování v rámci doporučeného dávkovacího rozpětí určí lékař podle reakce pacienta na léčbu.

Starší pacienti

Podávání hydroxyzinu u starších pacientů se nedoporučuje, avšak pokud je nezbytné, je vh odné u starších pacien t ů vzhledem k prodlouženému účinku začít s polovinou obvyklé dávky. U starších pacientů má být použita co nejnižší možná dávka. U starších pacientů je maximální denní dávka

50 mg (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (středně těžkou nebo těžkou ) se obvyklá denní dávka snižuje

vzhledem ke sníženému vylučování metabolitu cetirizinu.

Podle následující tabulky nastavte dávkování dle uvedených informací.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se obvyklá denní dávka snižuje o 33 %.

Pediatrická populace

Přípravek Atarax potahované tablety se ne d oporučuje po u žívat u dětí do 6 let, jelikož nemusí být schopny tablety polykat.

• Symptomati cká léčba pruritu:

Děti od 6 let a dospívající : 1 mg/kg/den až 2 mg/kg/den v dílčích dávkách.

Maximální denní dávka u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg je 2 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností nad 40 kg je maximální denní dávka 100 mg/den.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, na cetirizin, jiné deriváty piperazinu, aminofylin nebo etylendiamin

• porfyrie

• pacienti se známým získaným nebo vrozeným prodloužením QT intervalu

• pacienti se známým rizikovým faktorem prodloužení QT intervalu, včetně známého kardiovaskulárního onemocnění, významné poruchy rovnováhy elektrolytů (hypokalemie, hypomagnezemie), s rodinnou ana mnézou náhlé srdeční smrti, významnou bradykardií a při současném užívání jiných léků, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a/nebo vedou k indukci torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5)

• těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní u pozornění a opatření pro použití

Hydroxyzin se musí používat opatrně u pacientů se zvýšeným rizikem konvulzí.

U malých dětí snáze dochází k rozvoji nežádoucích účinků přípravku na centrální nervový systém

(viz bod 4.8). U dětí je také častěji než u dosp ělých popiso ván výskyt konvulzí.

Hydroxyzin má anticholinergní účinek. Proto je třeba opatrnosti při jeho podávání pacientům s glaukomem, obstrukcí močových cest, sníženou gastrointestinální motilitou, myastenia gravis nebo dem encí.

Pokud je hydroxyzin podáván so učasně s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém nebo s léky, které mají anticholinergní vlastnosti, je třeba upravit dávkování (viz bod 4.5).

Během léčby hydroxyzinem se nemá požívat alkohol (viz bod 4.5).

Prodl oužení QT intervalu

Hydroxyzin je spojován s prodloužením QT intervalu na EKG. Během postmarketingového sledování se u pacientů užívajících hydroxyzin objevily případy prodloužení QT intervalu a torsade de pointes .

U většiny těchto pacientů byly přítomny další rizikové faktory, abnormality elektrolytů a současně podávané léky, které k tomu mohly přispět (viz bod 4.8).

Hydroxyzin má být užíván v nejnižší účinné dávce a po co nejkratší dobu.

Léčbu hydroxyzinem je nutno ukončit, pokud se ob jeví známky a příznaky, k teré mohou souviset se srdeční arytmií, a pacienti musí ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti musí být poučeni o nutnosti ihned hlásit jakékoli srdeční příznaky.

Starší pacienti

Podávání hydroxyzinu u starších pacientů se nedoporučuje z důvodu sníže n é eliminace hydroxyzinu v této populaci v porovnání s dospělými pacienty a zvýšeného rizika nežádoucích účinků (např.

anticholinergních účinků) (viz body 4.2 a 4.8). U starších pacientů se doporučuje zahájit léčbu polovinou doporučené dávky z důvodu prodl o uženého účin ku (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater a ledvin

U pacientů s poruchou funkce jater nebo se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se obvyklá denní dávka přípravku snižuje (viz bod 4.2).

Tablety obsahují lakt ó zu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galakt óz y, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí gluk óz y a galakt óz y nemají tento přípravek užívat .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a j iné formy interakce

Je t řeba zvážit z výšený účinek hydroxyzinu, pokud je lék užíván současně s látkami tlumícími centrální nervový systém a látkami s anticholinergními vlastnostmi. V takovém případě je nutná individuální úprava dávkování. Alkohol také zesiluje účinky hydroxyzinu.

Hydroxyzin antagonizuje účinky betahistinu a inhibitorů cholinesterázy. Léčbu přípravkem je třeba přerušit alespoň 5 dnů před alergologickým testováním nebo před metacholinovým bronchiálním provokačním testem, aby nebyly ovlivněn y výsledky testů.

Hydroxyzin se nemá u žívat současně s inhibitory monoaminooxidázy. Hydroxyzin působí proti vazopresorickému účinku adrenalinu.

Hydroxyzin antagonizoval antikonvulzivní působení fenytoinu u potkanů.

Bylo prokázáno, že cimetidin 600 mg 2 × denně zvyšuje sérovou koncentraci hydroxyzinu o 36 % a snižuje maximální koncentraci jeho metabolitu cetirizinu o 20 %.

V pokusech in vitro je hydroxyzin inhibitorem CYP2D6 (Ki: 3,9 µM; 1,7 µg/ml) a při vysokých dávkách může dojít k lékovým interakcí m se substráty CYP2D6.

Maximální pla zmatická koncentrace je po podání 50 mg hydroxyzinu u člověka asi 70 ng/ml, viz 24 × méně než Ki. Avšak ve studiích tkáňové distribuce potkanů byl pro hydroxyzin nalezen poměr jaterní tkáň/krev asi 10. Tudíž potenciální interakce se substráty CYP2D6 se můž e vyskytnout v malých násobcích doporučené terapeutické dávky, např. v případě předávkování.

Významná skupina substrátů CYP2D6 zahrnuje tricyklická antidepresiva (např. imipramin), antipsychotika (haloperidol, risperidon) a celkové analgetikum tramadol.

Hydroxyzin nemá v dávce 100 µM inhibiční účinek na izoformy UDP-glukuronyl transferázy 1A1 a 1A6 v mikrozomech lidských jater. Inhibuje izoformy cytochromu P450 2C9, 2C19 a 3A4 v koncentracích (IC50: 103 –140 µM; 46 – 52 µg/ml), které jsou vý z namně vyšší n ež maximální plazmatické hladiny. Proto je nepravděpodobné, že by přípravek nepříznivě ovlivňoval metabolismus léčiv, které jsou substráty těchto enzymů.

Metabolit cetirizin nemá při koncentraci 100 µM inhibiční účinek na cytochrom li dských jater P450

(1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) a izoformy UDP-glukuronyl transferázy.

Kontraindi kované kombinace

Riziko srdečních arytmií se zvyšuje při současném podávání hydroxyzinu s léky, u nichž je známo, že vedou k prodloužení QT intervalu a/nebo k indukci torsade de pointes , což jsou například antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá antipsychotika (např. haloperidol ), některá antidepresiva

(např. citalopram, escitalopram), některá antimalarika (např. meflochin a hydroxychlorochin), některá antibiotika (např. erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin), některé antifungální látky

(např. pentamidin), některé gastrointest inální léky (např. prukaloprid), někt e ré léky užívané u zhoubných nádorů (např. toremifen, vandetanib), a methadon. Proto jsou tyto kombinace kontraindikovány (viz bod 4.3).

Kombinace vyžaduj ící opatrnost

Hydroxyzin je metabolizován alkohol-dehydrogen ázou a CYP3A4/5 a zvýšené koncentrace hydroxyzinu v krvi jsou očekávány, pokud je hydroxyzin podáván současně s léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory těchto enzymů. Skupina silných inhibitorů CYP3A4/5 zahrnuje:

indinavir, nelfinavir, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol a nefazodon.

Opatrnosti je třeba u přípravků, které vyvolávají bradykardii a hypokalemii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou k dispozici žádná relevant ní klini cká data o vlivu hydroxyzinu na fertilitu u člověk a. Ženy ve fe rtilním věku mají během léčby hydroxyzinem používat účinnou antikoncepci.

T ěhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu.

Hydroxyzin prochází placentární bariérou, jeho koncentrace v plodu jsou vyšší než u matky.

V s oučasné době nejsou k dispozici relevantní epidemiologické údaje týkající se užívání hydroxyzinu v průběhu těhotenství.

Hydroxyzin je tudíž v těhotenství kontraindikován.

Porod

U novorozenců, jejichž matkám byl v pozdních stadiích těhotenství a/nebo při porodu podává n hydroxyzin, byly bezprostředně po narození nebo v následujících několika hodinách pozorovány tyto účinky: hypotonie, poruchy pohybu včetně extrapyramidových poruch, klonické pohyby, deprese

CNS, hypoxické stavy novoro zenců nebo retence moči.

Koj ení

Cetirizin, hlavní metabolit hydroxyzinu, je vylučován do mateřského mléka.

I když nebyly prováděny žádné oficiální studie s vylučováním hydroxyzinu do mateřského mléka, u novorozenců kojených matkami léčenými hydroxyzinem byly pozorovány závaž n é nežádoucí účinky. Podávání hydroxyzinu je proto během kojení kontraindikováno. Je-li léčba přípravkem nezbytná, musí být kojení přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Hydroxyzin může způsobit únavu, závrať , sedaci, poruchy vidění, čímž může dojít k mírnému nebo vážnějšímu ovlivnění. Zvláště při užívání vyšších dávek nebo při současném požívání alkoholu nebo sedativ může dojít ke zhoršení schopnosti reakce a soustře d ění. Pacienty je třeba na tuto možnost upozornit a varovat je před řízením auta nebo obsluhou strojů.

Hydroxyzin nemá být současně užíván s alkoholem a jinými sedativními látkami kvůli zhoršování těchto účinků .

4.8 Nežádoucí účinky

Klini cké studie

Přehled

Nežádoucí účinky jsou spojeny zejména s účinky tlumícími CNS nebo paradoxní stimulací CNS, anticholinergním působením nebo reakcemi hypersenzitivity.

Výpis nežádoucí ch účinků

Perorální podání hydroxyzinu: N íže jsou v tabulce uvedeny nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných klinických studiích, jejichž četnost byla nejméně 1 % po podání hydroxyzinu.

Jednalo se o 735 subjektů, kterým byl podáván hydroxyzin až do dávky 50 mg d enně, a 630 subjektů, kte rým bylo pod áváno placebo.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Následující nežádoucí úč inky byly pozo rovány po cetirizinu, hlavním metabolitu hydroxyzinu, a mohou potenciálně vyskytnout po hydroxyzinu: trombocytopenie, agresivita, deprese, tiky, dystonie, parestezie, okulogyrická krize, průjem, dysurie, enuréza, astenie, otok, zvýšená těles n á hmotnost.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky podle systémového působení a jejich četnosti na základě zkušeností s přípravkem po uvedení na trh.

Vyjadřování frekvence: velmi časté (  1/10); č a sté (  1/100 až <1/10); m éně časté (≥ 1/1 000 až

<1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Poruchy imunitního systému vzácné: hypersenzitivita velmi vzácné: anafylaktický šok.

• Psychiatrické poruchy mé n ě časté: agitovanost, zmatenost vzácné: dezorientace, halucinace.

• Poruchy nervového systému časté: sedace méně časté: závrať , nespavost, třes vzácné: konvulze, dyskineze není známo: synkopa.

• Poruchy oka vzácné: poruchy akomodace, roz mazané vidění.

• Srdeční poruchy vzácné: tachykardie není známo: komorové arytmie (např. torsade de pointes ), prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).

• Cévní poruchy vzácné: hypotenze.

• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy velmi vzácné: bronchospasmus.

• Gastrointestin ální poruchy m éně časté: nauzea vzácné: zácpa, zvracení.

• Poruchy jater a žlučových cest vzácné: abnormální výsledky jaterních testů není známo: hepatitida.

• Poruchy kůže a podkožní tkáně vzácné: pruritus, erytematózní vyrážka, maku lopapulózní vyrážka, kop řivka, dermatitida velmi vzácné: Stevens ův - Johnsonův syndrom, multiformní erytém, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, angioedém, fixní lékový exantém, zvýšené pocení není známo: jiné bulózní stavy (např. toxická epidermální nekrolýza, pemfigoid).

• Poruchy ledvin a močových cest vzácné: retence moči.

• Celkové poruchy a reakce v místě aplikace méně časté: malátnost, pyrexie.

• Vyšetření není známo : zvýšení tělesné hmotnosti

Hl ášení podezření na ne žádoucí úči nky

Hlášení po dezření na nežádoucí úči nky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky : www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky zjištěné po značném předávkování jsou spojeny zejména s nadměrným antich olinergním účinkem, útlu mem nebo parad oxní stimulací CNS. Patří mezi ně nauzea, zvracení, tachykardie, pyrexie, ospalost, narušený reflex zornic, třes, zmatenost a halucinace. Může následovat porucha vědomí, respirační deprese, křeče, hypotenze nebo srdeční arytmie, včetně bradykardie. Mohou v ést až k prohlubujícímu se kómatu a kardiorespiračnímu kolapsu.

Je třeba soustavně sledovat základní životní funkce, monitorovat EKG a zajistit dostatečný přívod kyslíku. Ve sledování srdeční činnosti a krevního tlaku je třeba pokračovat tak dlouho, dokud není pacient po dobu 24 hodin bez příznaků. U pacientů se změnami mentálního stavu je třeba kontrolovat, zda nedošlo k současnému požití jiných léků nebo alkoholu, a v případě potřeby jim podat kyslík, naloxon, gluk óz u a thiamin.

Je-li tř eba podat lát ku s vazopresorickým působením, podejte norepinefrin (noradrenalin) nebo metaraminol. Epinefrin (adrenalin) nesmí být podáván.

Emetika nemají být podána u pacientů s obluzeným vědomím nebo křečemi kvůli riziku aspirace.

Může být proveden výp lach žaludku po předchozí endotracheální intubaci. Po výplachu může být v žaludku ponecháno aktivní uhlí, avšak nejsou dostatečná data podporující účinnost tohoto opatření.

Hemodialýza a hemoperfuze má diskutabilní účinek. Specifi cké antidotum není k dispozici.

Údaj e z literatury uvádějí, že v případě závažných, život ohrožujících anticholinergních účinků, nereagujících na jinou léčbu , může být užitečná terapeutická dávka fysostigminu. Fysostigmin by neměl být používán k pouhému udrže n í pacienta při vědomí. Při současném požití cyklických antidepresiv může použití fysostigminu vyvolat záchvaty a neodvratnou zástavu srdce. Fysostigmin rovněž nepodávejte pacientům s poruchami srdečního vedení .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmak odynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytika, deriváty difenylmethanu

ATC kód: NO5BBO1

Léčivá látka hydroxyzin-dihydrochlorid je derivátem difenylmethanu, který je chemicky odlišný od fenothiazin ů , reserpinu, meprobamatu nebo benzodiazepin ů .

Mechanismus úči nku

Hydroxyzin-dihydrochlorid netlumí činnost mozkové kůry, ale jeho účinek je způsoben potlačením aktivity určitých klíčových oblastí subkortikální části ce ntrálního nervového syst ému.

Farmakod ynamické úči nk y

Antihistaminové a bronchodilatační účinky byly prokázány experimentálně i potvrzeny klinicky.

Antiemetický účinek byl potvrzen apomorfinovým i veriloidovým testem. Z farmakologických a klinických studi í vyplývá, že hydroxyzin v terapeutick ých dávkách nezvyšuje žaludeční sekreci ani aciditu a ve většině případů má mírné antisekretorické působení. Po intradermálním podání histaminu nebo antigenů se prokázalo zmenšení otoku a zarudnutí u zdravých dospělých dobrovolníků a u dětí.

Hydroxyzin tak é účinně tlumí pruritus u různých forem kopřivky, ekzému a dermatitidy.

Při poruše jaterních funkcí může antihistaminové působení jedné dávky přetrvávat až 96 hodin po podání.

EEG záznamy ukazují u zdravých dobrovoln íků anxiolytické a sedat ivní působení . Anxiolytický účinek byl potvrzen pomocí různých standardních psychometrických testů. Polysomnografické záznamy pacientů trpících úzkostí a nespavostí prokázaly nárůst celkové doby spánku, snížení celkového trvání noční bdělosti a zkrácení la tence usnutí b uď po jedné dávce nebo po opakovaných denních dávkách 50 mg. U úzkostných pacientů docházelo při dávce 3 × 50 mg denně ke snížení svalového napětí. Nebyly pozorovány žádné poruchy paměti. Po skončení 4týdenní léčby pacientů s úzkostí se neobjevily žádné abstinenční příznaky.

Nástup účinku

Antihistaminový účinek nastupuje po perorálním podání přibližně za 1 hodinu. Sedativní účinky se projevují po 30 – 45 minutách po podání tablet.

Hydroxyzin má také spasmol ytické a sympatolytické účinky. Má s labou afinitu k muskarinovým receptorům. Hydroxyzin vykazuje také mírné analgetické působení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Hydroxyzin se z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává. Maximální plazmatické hladiny (C ) je max po perorálním podání d osaženo přibližně za dvě hodiny. U dospělých je po podání jedné perorální dávky 25 mg C koncentrace obvykle 30 ng/ml a při podání dávky 50 mg je C 70 ng/ml. Při max max opakovaném podávání jednou denně se koncentrace zvy šuje o 30 %. Biologická dostupnost hydroxyzinu po perorálním podání je asi 80 %.

Distribuce

Hydroxyzin se v organismu dobře distribuuje a obvykle dosahuje vyšší koncentrace ve tkáních než v plazmě. Zdánlivý distribuční objem je u dospělých 7 až 16 l/kg. Hydroxyzin proniká po p erorálním

pod ání do kůže. Koncentrace hydroxyzinu v kůži je vyšší než v séru jak po jednorázovém, tak i po opakovaném podání. Hydroxyzin přestupuje přes hematoencefalickou a placentární bariéru, jeho koncentrace v plodu je vyšší než v těle matky.

Biotransformace

Hydroxyzin je intenzivně metabolizován. Tvorba hlavního metabolitu cetirizin- derivátu karboxylové kyseliny (asi 45 % po perorální dávce), je zprostředkována alkohol- dehydrogenázou. Tento metabolit je silným periferním antagonistou H receptorů. Bylo nalezeno i několik dalších metabolitů včetně N-1 dealkylovaného metabolitu a O- dealkylovaného metabolitu s plazmatickým poločasem 59 hodin.

Hlavním enzymem této metabolické cesty je CYP3A4/5.

Eliminace

Eliminační poločas hydroxyzinu u dospělých je přibližně 14 hodin (rozmezí 7 – 20 hodin). Celková clearance vypočtená z výsledků studií je 13 ml/min/kg. Pouze 0,8 % dávky se vylučuje nezměněno močí. Hlavní metabolit cetirizin je vylučován převážně nezměněn močí (25 % z perorální dávk y hydroxyzinu).

Zvl áštní populace

S tarší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti hydroxyzinu byly zjišťovány ve skupině 9 zdravých starších subjektů

(69,5  3,7 roku) po podání jedné perorální dávky 0,7 mg/kg. Poločas eliminace hydroxyzinu se prodloužil na 29 hodin a distribuční objem se zvýšil na 22,5 l/kg. U starších pacientů se proto doporučuje snížit denní dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika hydroxyzinu se hodnotila ve skupině 12 pediatrických pacientů (6,1  4,6 roku,

22,0  12,0 kg) po podání jedné perorální dávky 0,7 mg/kg. Plazmatická clearance dosahovala přibližně 2,5násobku v porovnání s dospělými. Eliminační poločas byl kratší než u dospělých - přibližně 4 hodiny u 1ročního pacienta a 11 hodin u 14letého pacienta. V dětském věku je tedy nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s jaterní dysfunkcí způsobenou primární biliární cirhózou byla celková clearance přibližně

66% ve srovnání se zdravými jedinci. Eliminační poločas se zvýšil na 37 hodin a sérová koncentrace karboxylové ho metabolitu cetirizinu byla vyšší než u mladých pacientů s normální funkcí jater.

U pacientů s poruchou funkce jater je nutno snížit dávku nebo počet denních dávek (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika hydroxyzinu byla sledována u 8 pacie ntů s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 24  7 ml/min). Plocha pod křivkou (AUC) se nezměnila výrazným způsobem u hydroxyzinu, ale zvětšila se pro karboxylový metabolit cetirizin, který se z organismu hemodialýzou dostatečně neodstraňu je. Aby se zabránilo výraznější kumulaci cetirizinu po opakovaném podání hydroxyzinu, je nutno u pacientů s poruchou renálních funkcí denní dávkování hydroxyzinu snížit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologi cké studie ak utní, subakutní a chronické toxicity u hlodavců, psů a opic neposkytly žádné závažné signály. Letální dávka 50 (LD ) byla u potkanů po perorálním podání 690 mg/kg,

50 u myší 550 mg/kg, po intravenózním podání u potkanů 81 mg/kg a u myší 56 mg/kg.

Jednoráz o vé perorální podání dávky 80 mg/kg a výše vyvolávalo u psů příznaky deprese, ataxie, křečí a třesu. U opic se po podání perorálních dávek přesahujících 50 mg/kg objevovalo zvracení bez jiných dalších příznaků až do dávk y 400 mg/kg a intravenózní dávky 15 mg/kg vyvolávaly přechodnou ataxii a křeče s úplným uzdravením během 5 minut po dávce. Intraarteriální injekce vedla u králíků k závažnému lokálnímu tkáňovému poškození.

V izolovaných Purkyňových vláknech psů hydroxyzin při koncentraci 3 μM zvýšil p otenciální dobu účinku s náznaky možné interakce s draslíkovými kanály podílejícími se na repolarizační fázi.

Ve vyšší koncentraci 30 μM docházelo k výraznému poklesu potenciální doby účinnosti, což může svědčit o možné interakci s vápníkovým i a/nebo sod íkovými kanály. Hydroxyzin způsobil inhibici draslíkových proudů kanálů I kódovaných hERG (human-Ether-a-go-go) v savčích buňkách kr s IC 0,62 μM, což je koncentrace 10−60× vyšší než terapeutické koncentrace. Koncentrace

50 hydroxyzinu potřebné k vyvolání účinků na srdeční elektrofyziologii jsou kromě toho 10 × až

100 × vyšší než koncentrace potřebné k blokování receptorů H a 5-HT . U psů, kteří byli při vědomí,

1 2 jejichž pohyb nebyl omezen a byli sledování telemetrií, vyvolal hydroxyzin a jeho enantiomery obdobné kardiovaskulární profily, i když existovaly některé drobné rozdíly. V rámci první studie s použitím telemetrie u psů hydroxyzin (21 mg/kg p.o.) mírně zvýšil srdeční frekvenci a zkrátil intervaly PR a QT. Podob né účinky na srdeční frekvenci interval PR byly pozorovány v druhé studii s použitím telemetrie u psů, kdy byla absence účinku na QTc interval potvrzena až do jednotlivé perorální dávky 36 mg/kg.

Hydroxyzin podávaný potkanům po dobu 30 dnů byl velmi dobř e tolerován při dávkách

20 mg/kg/den s.c., při dávkách 200 mg/kg/den per os se objevila nějaká mortalita.

Chronická toxicita se testovala u potkanů v perorálních dávkách do 50 mg/den ve 100 g potravy po dobu 24 týdnů, aniž by se objevily nějaké příznaky nebo histopatologické odchylky. Dávky

10 mg/kg/den po dobu 70 dní snižovaly koncentraci a životnost spermií u samců potkanů. Perorální dávky do 20 mg/kg/den po dobu 6 měsíců nebyly u psů spojeny s žádnými histopatologickými změnami.

Teratogenita se posuzovala u březích hlodavců . K výskytu fe tálních malformací a potratů docházelo při dávkách nad 50 mg/kg hydroxyzinu vlivem kumulace metabolitu norchlorcyklizinu.

Teratogennídávky jsou mnohem vyšší než terapeuticky užívané dávkování u člověka. Amesovým testem nebyla prokázána žádná mutagenní aktivita. Výzkum na myším lymfomu prokázal v přítomnosti S9 a při koncentraci  15  g/ml malé zvýšení mutací nízkého rozsahu. Tato dávka byla blízká maximální úrovni toxicity v dané studii. Studie mikronukleové indukce u p otkanů vyzněla negativně . Vzhledem k tomu, že při výzkumu in vitro byly zjištěny jen nepatrné účinky a výzkum in vivo byl negativní, nepovažuje se hydroxyzin za mutagen.

Výzkumy kancerogenního účinku nebyly s hydroxyzinem na zvířatech provedeny. Přípravek však není mutagenní a b ěhem několika desetiletí klinického používání s ním nebylo spojeno žádné zřejmé riziko vzniku nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

monohydrát lakt óz y, mikrokrystalická celul óz a, magnesium-stea rát , koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Pot ahová vrstva:

potahová soustava Opadry Y-1-7000 bílá (hypromel óz a 2910/5, oxid titaničitý (E 171), makrogol

400).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při te plotě do 25 oC. Ucho vávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička

Velikost balení: 25 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zv láštní požadavky.

7. DRŽI TEL ROZHODNUT Í O REGISTRACI

UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brusel, Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

70/891/92-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 12. 1992

Datum posledního prodlo užení registrace: 14. 1. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 1. 2023