SPC215882

Sp. zn. sukls255015/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZE V PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Viatris 10 mg potahovan é tablety

Atorvastatin Viatris 20 mg potahovan é tablety

Atorvastatin Viatris 40 mg potahovan é tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovan á tableta obsahuje 10 mg atorvastatinu (jako trihydrát vápenaté soli atorvastatinu ).

Jedna potahovan á tableta obsahuje 20 mg atorvastatinu (jako trihydrát vápenaté soli atorvastatinu ).

Jedna potahovan á tableta obsahuje 40 mg atorvastatinu (jako trihydrát vápenaté soli atorvastatinu ).

Pomocn á látk a se známým účinkem :

Atorvastatin Viatris 10 mg: Jedna 10 mg potahovan á tableta obsahuje 8,75 mg lakt óz y.

Atorvastatin Viatris 20 mg: Jedna 20 mg potahovan á tableta obsahuje 17,5 mg lakt óz y.

Atorvastatin Viatris 40 mg: Jedna 40 mg potahovan á tableta obsahuje 35 mg lakt óz y.

Úplný seznam pomocnýc h lát ek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta.

10 mg: Bílé až téměř bílé , kulaté (5 mm v průměru) , bikonvex ní potahovan é tablety se zkosenými okraji na jedn é stran ě s vyraženým „ 10 “ .

20 mg: Bílé až téměř bílé , kulaté (7,1 mm v průměru) , bikonvexn í potahovan é tablety se zkosenými okraji , na jedn é stran ě a vyražený m „20“ a s pů lic í rýho u na druhé straně . Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

40 mg: Bílé až téměř bílé , kulaté (8,5 mm v průměru) , bikonvexn í potahovan é tablety se zkosenými okraji , na jedn é stran ě a vyražený m „40“ a s půl ic í rýho u na druhé straně . Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutick é indikace

Hypercholesterolemie:

Atorvastatin Viatris je indiková n jako doplně k k diet ě ke snížení zvýšené hladiny celkovéh o cholesterolu

(TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerol ů u dospělých , dospívajícíc h a dětí ve věk u 10 let a starších s primární hypercholesterolemi í včetně familiární hypercholesterolemie

(heterozygotn í forma) nebo se smíšeno u (kombinovanou) hyperlipidemi í (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jin á nefarmakologick á opatření nebyla dostatečně účinná.

Atorvastatin Viatris je též indiková n ke snížení celkovéh o cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s

homozygotn í familiární hypercholesterolemií , jako přídatná léčb a k dal ší hypolipidemick é terapii (jako je

LDL aferéza ) nebo v případech , kdy ž tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárníc h přího d u dospělýc h pacient ů s předpokládaný m vysoký m rizikem první kardiovaskulární příhod y (viz bod 5.1), jako doplně k p ř i úpravác h dalšíc h rizikovýc h faktorů.

4.2 Dávkování a způs ob po dání

Dávkování

Př ed zahájením léčb y atorvastatinem m á mí t pacient naordinová n standardní nízkocholesterolový dietn í režim , kter ý m á dodržova t i po celou dobu léčb y přípravke m Atorvastatin Viatris.

Dávk a přípravk u je zvolena individuálně na základě výchozíc h hladin LDL-cholesterolu, cíl e léčb y a reakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léč ba zahajuje dávko u 10 mg 1x denně . Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů neb o delším . Maximální dávk a je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná ) hyperlipidemie:

Ve většině případů je dávk a 10 mg přípravk u Atorvastatin Viatris 1x denn ě dostačující . Terapeutický účine k se objev í zpravidla za 2 týdn y a maximální terapeutick ý efekt bývá zpravidla dosaže n za 4 týdny . Tento efekt je p ř i dlouhodob é terapii stálý.

Heterozygotn í familiární hypercholesterolemie

Léč ba se zahajuje přípravke m Atorvastatin Viatris v dávc e 10 mg denně . Dal ší úpra va dávkování je pak individuální a m á b ý t prováděn a po 4 týdnec h a ž do dáv ky 40 mg denně . Pot é můž e b ý t bu ď dávkování zvýšen o a ž na maximální dávk u 80 mg denn ě nebo se můž e atorvastatin v dávc e 40 mg 1x denně kombinova t se sekvestrantem žlučovýc h kyselin.

Homozygotn í familiární hypercholesterolemie

K dispozici jsou pouze omeze né údaj e (viz bod 5.1).

U pacient ů s homozygotn í familiární hypercholesterolemi í se atorvastatin podává v dávc e 10-80 mg denn ě

(viz bod 5.1). Atorvastatin se u těcht o pacient ů m á podáva t jako přídatná léč ba k další hypolipidemické terapii

(jako je např . LDL aferéza ) nebo v p řípadech , kdy ž tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárníc h onemocnění

V primárně preventivníc h studiíc h byla použit a dávk a 10 mg denně . Pro dosažení cílovýc h hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současným i doporučením i můž e b ý t nutn é použití vyššíc h dávek.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem

(viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nen í nutn á úprav a dávkování (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Atorvastatin Viatris je nutn é používa t s opatrnost í u pacient ů s poškození m jater (viz bod 4.4 a 5.2).

Atorvastatin Viatris je kontraindiková n u pacient ů s jaterní m onemocnění m v aktivní m stavu (viz bod 4.3).

S tarší pacienti:

Účinnos t a bezpečnos t je u pacient ů starších 70 let př i doporučené m dávkování srovnateln á s ostatní populací.

Pediatrick á populace

Hypercholesterolemie

O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí , pacienti musej í bý t pravidel ně kontrolován i a jejich odpověď na léčb u mus í být pravidelně vyhodnocována.

U pacient ů ve věk u 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená počáteční dávk a atorvastatinu 10 mg denn ě (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií u dětí ve věk u 6-10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin ne ní indiková n k léčbě pacient ů mladšíc h 10 let. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jin é lékové formy / síl y mohou bý t pro tuto populaci vhodnější .

Způ sob podání

Atorvastatin Viatris je urč en k perorálním u podání . Každá denn í dávk a atorvastatinu se podává celá najednou, užívání nen í závislé na denn í do bě č i příjm u potravy.

4.3 Kontraindikace

• přecitlivělo st na léčivo u lát ku nebo na kteroukoli pomocnou lát ku uvedenou v bodě 6.1

• u pacientů s jaterní m onemocnění m v aktivní m stavu nebo neobjasněný m přetrvávající m zvýšení m sérových transaminá z na víc e ne ž trojnásobe k normálníc h hodnot

• v těhotenství , v obdo bí kojen í a u že n v reprodukční m věk u, kter é neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

• u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Atorvastatin Viatris musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Vliv na játra:

Jatern í testy maj í b ý t provedeny pře d zahájení m léč by a pravideln ě kontrolován y v průběh u léčby.

Pacientům , u kterýc h se zjist í jakékoli v známky nebo symptomy jaterníh o poškození , maj í bý t provedeny jatern í testy.

Pacienti, u kterýc h se objev í zvýšení transamináz , mu sí b ý t sledován i a ž do doby ne ž se hodnoty opět znormalizují . Pokud přetrvává zvýšení hodnot transaminá z víc e ne ž trojnásobně nad horn í hranicí normál u

(ULN), doporučuj e se dávk u atorvastatinu sníži t nebo léč bu ukonči t (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumuj í vel ké množství alkoholu a/nebo maj í v anamnéz e jatern í onemocnění , je nutné léči t přípravke m Atorvastatin Viatris s opatrnos tí .

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by

Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL):

V post-hoc analýz e subty pů cévní mozkov é příhod y (CMP) u pacient ů bez ischemick é choroby srdeční

(ICHS), kteří nedávn o prodělal i CMP nebo transitorn í ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické

CMP u pacient ů za hajujícíc h léčb u atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícím i placebo. Zvýšené riziko plat í zejmén a u pacientů , kteří prodělal i hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt pře d vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarkte m v anamnéz e nen í pomě r riziko- příno s př i užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasn ý a před zahájení m léčb y m á b ý t pečlivě zvážen o potenciální riziko hemoragick é CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo:

Atorvastatin, stej ně jako ostatn í inhibitory HMG-CoA reduktázy , můž e mí t v ojedinělýc h případec h vliv na kostern í svalstvo a způsobova t myalgie, myositidy a myopatie, kter é mohou progredovat do rabdomyolýz y – potenciálně živo t ohrožující stav charakterizovan ý výrazně zvýšeným i hladinami kreatinkináz y (CK > desetinásobe k horn í hranice normálníc h hodnot), myoglobinemi í a myoglobinurií, která můž e vyústi t v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčb y některými statiny byl hlášen velmi vzácně . Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální sval ovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, která přetrvává navzdory přerušení léčby statiny , pozitivními protilátkami proti HMG -CoA reduktáze a zlepšením při podávání imunosupresiv .

Pře d zahájením léčby:

Atorvastatin je tře ba předepisova t s opatrnos tí pacient ům s predisponujícím i faktory pro rabdomyolýzu. Př ed zahájení m léčb y statiny je nut né změři t hladinu kreatinkináz y (CK) v následujícíc h případech:

• poškození ledvin

• hypotyreóza

• osobn í nebo rodinn á anamnéz a dědičnéh o svalovéh o onemocnění

• svalov á toxicita způsobená statiny nebo fibrát y v anamnéze

• jatern í onemocnění v anamnéz e a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měř en í s ohledem na přítomnos t predisponujících faktor ů pro rabdomyolýzu.

• případy , kdy m ůž e dojí t ke zvýšení plazmatickýc h hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně subpopulac í s geneticky podmíněným i chorobami (viz bod 5.2).

V těcht o případec h je tře ba zváži t riziko léč by v porovnání s možný m p řínose m a je doporučen o klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normální m hodnotám) , léč ba nem á být za hájena.

M ěření kreatinkináz y:

Kreatinkináz u (CK) nelze měři t po namáhavé m cvičení , nebo existuje-li jin á p ravděpodobná příčina zvýšení

CK – toto ztěžuj e interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normální m hodnotám , maj í bý t pro potvrzen í výsledků přeměře ny běhe m dalšíc h 5-7 dnů.

Běhe m léč by:

• Pacient mu sí okamžitě oznámi t výsky t bolesti sval ů, křečí nebo slabost, zvláště je-li provázen a malátností nebo horečkou.

• Objeví -li se tyto symptomy běhe m léčb y atorvastatinem, je třeb a změři t pacientovi hladiny CK.

• Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčb u je tře ba přerušit.

• Jsou-li svalov é příznak y závažné a jsou obtěžující v každodenní m životě , je vhodn é zváži t ukončení léč by, i kd yž hladiny CK jsou nižší ne ž ≤ 5x ULN.

• Jsou-li symptomy odstraněn y a hladiny CK se vrátí k normě , je možné zváži t dal ší podání atorvastatinu nebo jiné ho statinu, př i nejnižší dávc e a pod pečlivý m dohledem.

• Léč bu atorvastatinem je nutn é přerušit, objeví -li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo jeli diagnostikován a pří p. předpokládán a rabdomyolýza.

Souběžná léčb a jiným i léčivým i přípravky

Riziko rabdomyolýz y př i užívání statin ů je zvýšené př i současné m podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmaticko u koncentraci atorvastatinu, jako jsou siln é inhibitoryCYP3A4 nebo inhibitory transportníc h protein ů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteáz y zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie můž e být rovněž zvýšen o současný m užívání m gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibr ové , antivirotik k léčbě hepatitidy C (HCV)

(bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech , kdy je současné podávání těcht o léků s atorvastatinem nezbytné , m á bý t pečlivě zváže n poměr riziko/přínos souběžné léčby . Pokud pacienti užívají léky , kter é zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávk y atorvastatinu. V případě silnýc h inhibitor ů CYP3A4 m á bý t zvážen a nižší zahajovac í dávka atorvastatin u a je doporučen o pečlivé klinick é sledování těchto pacient ů

(viz bod 4.5).

Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG -CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení přípravku

Atorvastatin Viatris u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko.

Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2 - 3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii .

Atorvastatin se nesmí podáv at současně se systémov ou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné , se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem . Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je t řeba pouči t, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů .

Léčbu statinem je mo žné znovu zahájit 7 dní po poslední dáv ce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové , např . při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Atorvastatin Viatris a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Intersticiální onemocnění plic

V souvislosti s užívání m statinů, byly hlášen y výjimečné případ y intersticiální ho onemocnění plic, zvláště při dlouhodo bé terapii statiny (viz. bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktiv ní kaše l a zhoršení celkovéh o zdravotníh o stavu (úna va, ztrát a hmotnosti, horečka) . V případě podezření na vznik intersticiální ho onemocnění plic u pacienta, mus í b ý t léčb a statiny přerušena .

Diabetes mellitus

Některé důkaz y naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, kter á ji ž vyžaduj e diabet ogickou péč i. Toto riziko vša k nepřevažuj e nad prospěchem léčb y statiny - redukc í kardiovaskulárníh o rizika a nen í proto důvo d pro ukončení léčb y statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 a ž 6,9 mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) maj í bý t klinicky a biochemicky monitorován i v souladu s národním i doporučeními.

Pediatrická populace

V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání (viz bod

4.8).

Pomocné látky

Atorvastatin Viatris obsahuje lakt ó zu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Atorvastatin Viatris obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě

„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jiným i léčivým i přípravk y a jin é formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry:

transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P -glykoproteinu (Pgp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2).

Současná podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportníc h protein ů, m ůž e vés t ke zvýšení plazmatickýc h koncentrac í atorvastatinu a zvýšeném u riziku myopatie. Toto riziko m ůž e b ý t zvýšené i př i souběžném podání atorvastatinu s dalším i léčivým i přípravky , kter é mohou potencovat myopatii, jako jsou fibrát y a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno , ž e siln é inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšený m koncentrací m atorvastatinu (viz

Tabulka 1 a podrobnější údaj e níže) . Je- li to možné, je třeba se vyhnout souběžném u podání silnýc h inhibitor ů

CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.

elbasviru/grazopreviru) a inhibitor ů HIV proteáz y zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). V případec h kdy souběžném u podání nen í možné zabránit, je nutn é uží t nižší zahajovac í a maximální dávk y atorvastatinu a je doporučen o pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při soub ěžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např . efavirenz, rifampicin, třezalk a tečkovaná ) m ůž e vés t k proměnlivý m snížení m plazmatickýc h koncentrac í atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jatern í buňky) , se doporučuj e př i souběžné m podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivýc h přípravků současně , protož e podání atorvastatinu opožděně za podání m rifampicinu m ůž e b ý t spojeno s významný m snížení m plazmatickýc h koncentrac í atorvastatinu. Účine k rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterníc h buňkác h ovše m nen í znám , a není -li možné souběžném u podání zabráni t, je nutn é pacienta sledovat kvůl i účinnos ti léčby.

Inhibitory transport érů

Inhibitory transportníc h protein ů mohou zvýši t systémo vou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1).

Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.

OATP1B1/1B3, P- gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu. Účine k inhibice transportníc h protei nů na koncentraci atorvastatinu v jaterníc h buňkác h ne ní znám . Není -li možné se souběžném u podání vyhnout, doporuč uje se snížení dávk y a klinick é monitorování kvů li účinnost i léč by (viz

Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem

(viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotnýc h je obča s spojován o s účink y na svaly, včetně rabdomyolýzy . Riziko těcht o účinků m ůž e b ý t vyšší za současné ho užívání fibrátů s atorvastatinem. Není -li možné se souběžném u podání vyhnout, je nut né podáva t nejnižší terapeuticky účinno u dávk u atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib:

Použití ezetimibu samotnéh o je spojován o s účink y na svaly, včetně rabdomyolýzy . Riziko těcht o účinků m ůž e b ý t vyšší za současné ho užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuj e se náležité klinick é sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatick á koncentrace atorvastatinu a jeho aktivníc h metabolit ů byla snížen a (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74) př i současné m užívání atorvastatin u a kolestipolu. Hypolipidemick ý účine k byl vyšší př i souběžné m podání atorvastatin u a kolestipolu ne ž p ř i podání každé ho přípravk u samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této inte rakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo ob ě ) není dosud znám. U pacientů léčený ch touto kombinac í byla hlášen a rabdomyolýz a (včetně několika úmrtí ).

Pokud je s ystémová léčba kyselinou fusidovou nezbytn á , m usí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Daptomycin

Při souběžném podávání inhibitorů HMG -CoA reduktázy (např. atorvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin:

Př i současné m opakované m užívání digoxinu a atorvastatinu v dávc e 10 mg se mírně zvýšila koncentrac e digoxinu v rovnovážné m stavu. Je nutn é náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontracepti va:

Současné užívání atorvastatinu a p erorálníc h kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatick é koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinick é studii s pacienty dlouhodob ě léčeným i warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávc e

80 mg denn ě a warfarinu běhe m prvníc h 4 dn ů léčb y k mírném u zkrácení protrombinovéh o času ( o 1,7 sekundy), co ž se normalizuje v průběh u 15 dn ů léčb y atorvastatinem. Přestož e bylo hlášeno pouz e několi k případů klinicky významnýc h antikoagulačníc h interakcí , je nutn é u pacient ů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinov ý čas pře d zahájení m léč by atorvastatinem a pot é opět n a začátku léčb y k potvrzení , ž e nedochází k významný m změná m protrombinovéh o času. P o potvrzení stabilní ho protrombinovéh o času je vhodn é protrombinov ý čas sledovat v obvyklýc h intervalech doporučenýc h pro pacienty užívající kumarinov á antikoagulancia. Př i změně dávk y nebo vysazení atorvastatin u se cel ý postup opakuje. Léč ba atorvastatinem nebyla spojena s krvácení m nebo změnami protrombinovéh o času u pacient ů neužívajícíc h antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékovýc h interakc í byly provedeny pouze u dospělých . Rozsah interakc í v dětské populaci není znám .

Výš e uvede né interakce u dospělýc h a upozornění v bod ě 4.4 je tře ba vzí t v úvah u i př i léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účine k souběžné podávanýc h léčivýc h přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

• Obsahuje 1 nebo víc e slo žek, kter é inhibuj í CYP3 A4 a mohou zvýši t plazmatické koncentrace léčivýc h p řípravků metabolizovanýc h CYP3A4. Příje m 240 ml grap efruitové šťáv y m ěl rovněž za následe k snížení

AUC o 20,4 % u aktivníh o orthohydroxy metabolitu. Vel ká množství grapefruitov é šťáv y (víc e ne ž 1,2 l denn ě po dobu 5 dn ů) mohou zvýši t AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivníc h metabolitů HMG- CoA reduktáz y

(atorvastatinu a jeho metaboli tů ) 1,3x.

** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8 - 16 h po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

• Souběžné podá n í několi ka dáve k atorvastatinu a fenazonu měl o za následe k mal ý nebo nezjistitel ný účine k na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Atorvastatin je v těhotenství kontraindiková n (viz bod 4.3). Bezpečnos t atorvastatinu u těhotnýc h žen nebyl a doložena . U těhotnýc h že n nebyly provedeny kontrolovan é klinick é studie s atorvastatinem. Po intrauterin ní expozici inhibitor ů HMG-CoA reduktáz y byly vzácně hlášen y kongenitální anomálie. Studie se zvířat y prokázal y reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léč ba matek atorvastatinem můž e sníži t hladinu mevalonát u u plodu, jen ž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróz a je chronick ý proces a obvykl é vysazen í hypolipidemik běhe m těhotenství můž e mí t mal ý vliv na dlouhodo bé riziko spoje né s primární hypercholesterolemií.

Z těcht o důvodů atorvastatin nem á b ý t užívá n u těhotných , že n plánujícíc h těhotenství nebo pravděpodobně těhotných . Léč ba atorvastatinem m á b ý t vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, ž e žen a těhotná není . (viz bod 4.3).

Kojení

Nen í známo , zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidské ho mateřské ho mléka . U potkanů byl a zjištěn a prakticky stejn á koncentrace atorvastatinu a jeho aktivníc h metabolit ů v mléc e jako v plazm ě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnost i závažnýc h nežádoucíc h účinků , nesmějí žen y užívající atorvastati n kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je běhe m kojen í kontraindiková n (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiíc h se zvířat y nemě l atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Ženy ve fertilním věku

Žen y ve fertilní m věk u maj í používa t běhe m léč by vhod né antikoncepční prostředk y (viz bod 4.3).

4.7 Účink y na schopnost řídi t a obsluhovat stroje

Atorvastatin m á zanedbateln ý vliv na schopnost řídi t nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovanýc h klinickýc h studi í s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčenýc h v průměr u 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukon čil o léčb u atorvastatinem kvůli nežádoucí m účinků m 5,2% pacientů ve srovnání s e 4 % užívajícíc h placebo.

Na základě dat získanýc h z klinickýc h studi í a sledování p o uveden í přípravk u na trh byl stanoven profil nežádoucíc h účinků a atorvastatinu v následující m p řehledu.

Uvedeny jsou podle odhadovan é frekvence: časté ( ≥ 1/100, až <1/10); méně časté ( ≥1/1 000 až <1/100);

v zácné ( ≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné ( ≤1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) .

Stejn ě jako u jinýc h inhibitor ů HMG-CoA reduktáz y byl u pacient ů léčenýc h atorvastatinem pozorován vzestup transaminá z v séru . Tyto změn y byly obvykle mírné , přechodné a nevyžadoval y přerušení léčby .

Klinicky významné zvýšení (víc e ne ž trojnásobe k normálníc h hodnot) sérovýc h transaminá z se vyskytlou

0,8% pacient ů léčenýc h atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávc e a u všec h pacient ů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkináz y (CK) na víc e ne ž na trojnásobe k normálníc h hodnot se v klinickýc h studiích vyskytlo př i léčbě atorvastatinem 2,5% pacientů , co ž bylo obdobn é jako u jinýc h inhibitor ů HMG-CoA reduktázy . Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytl y u 0,4% pacient ů léčenýc h atorvastatinem (viz bod 4.4).

Skupinové účinky

V souvislosti s užívání m některýc h statin ů byly hláše ny následující nežádoucí účinky:

Sexuální dysfunkce

Deprese

Výjimečné případ y intersticiálníh o plicníh o onemocnění , zvláště př i dlouhodo bé terapii statiny (viz bod

4.4)

Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

(glukosa nalačn o ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30kg/ m2 , zvýše n í triglycerid ů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný pacientům léčenými placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodn ocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinick é bezpečnos ti zahrnuje údaj e o bezpečnost i u 520 dětskýc h pacientů , který m byl podává n atorvastatin, z nich ž 7 pacient ů bylo mlad šíc h 6 let, 121 pacientů bylo ve věk u od 6 do 9 let, a 392 pacient ů bylo ve věk u od 10 do 17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat

ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu :

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Speciální léčb a př i předávkování přípravkem Atorvastatin Viatris neexistuje. Pokud dojde k předávkování , je třeba pacienta léči t symptomaticky a v případě potře by použí t podpůrno u léčb u. Je tře ba monitorovat jaterní test y a CK v krevní m séru . Jeliko ž se léčivá látk a v ýraz n ě váž e na plazmatick é proteiny, nem á léčba hemodialýzo u pro urychlen í vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICK É VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeutick á skupina: Látky upravující hladinu lipidů , inhibitory HMG-CoA reduktázy

ATC kód : C10AA05

Mechanismus účinku

Atorvastatin je selektivní m a kompetitivní m inhibitorem HMG-CoA reduktázy . Tento enzym katalyzuje přeměn u z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát , co ž je prekurzor sterol ů včetně cholesterolu. V játrec h jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudován y do lipoprotein ů o velmi nízké hustotě

(VLDL) a plazmou jsou transportován y do p eriferníc h tkání . Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) , vznikl é z

VLDL, jsou katabolizován y primárně vysoce afinitním i LDL receptory.

Atorvastatin snižuj e hladiny cholesterolu a lipoprotein ů v plazm ě inhibic í HMG-CoA reduktáz y a následně biosyntéz y cholesterolu v játrec h a zvyšuj e poče t jaterníc h LDL receptor ů na buněčném povrch u, a tí m urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Farmakodynamické účinky

Atorvastatin snižuj e tvorbu LDL a poče t LDL části c. Zapříčiňuje výrazné a trval é zvýšení aktivity LDL receptor ů, spojen é s výhodným i změnam i kvality cirkulujícíc h LDL částic . Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacient ů s homozygotn í familiární hypercholesterolemií , co ž je populace pacient ů, kter á obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu .

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinic ké studii sledující vliv dáv ky na účinno st léčb y bylo prokázáno , ž e atorvastatin sníži l hladiny celkovéh o cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triacylglycerol ů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabiln í míř e zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1.

Tyto výsledk y byly zjištěn y u pacient ů s heterozygotn í familiární hypercholesterolemií , nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšeným i hyperlipidemiemi včetně pacient ů s non- inzulin dependentní m diabetes mellitus.

Bylo prokázáno , ž e snížení celkové ho cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuj e riziko kardiovaskulárníc h příh od a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrick é 8- týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů ,

z nich ž 89 trpěl o homozygotn í familiární hypercholesterolemií . U těcht o 89 pacient ů bylo průměrné snížení

LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podává n v dávc e a ž 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivn í hypolipidemick é léčb y pomoc í atorvastatinu 80 mg a standardn í hypolipidemick é léčby pomocí pravastatinu 40 mg na ateroskleróz u koronárníc h arteri í pomoc í IVUS (intravascular ultrasound) běhe m angiografie u pacient ů s ICHS.V tomto randomizovaném , dvojit ě zaslepeném, multicentrickém , kontrolované m klinické m hodnocen í byl IVUS proveden př i zahájení a pot é po 18 měsících , a sice u 502 pacientů . Ve skupin ě s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěn a žádná progrese aterosklerózy.

Střední změn a celkovéh o objemu ateromu (primární kritériu m klinickéh o hodnocení ) oproti základní m hodnotám , vyjádřená v procentech, činil a -0,4% (p=0,98) ve skupin ě s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupin ě s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účink y atorvastatinu statisticky významné

(p=0,02). Účine k intenzivníh o snižování hladiny lipid ů na kardiovaskulární cílové parametr y (např . potře ba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámc i tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupin ě s atorvastatinem byla hladina LDL- C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l +/- 0,8 (78,9 mg/dl +/- 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL- C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l +/- 0,7 (110 mg/dl +/- 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), průměrnýc h hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu

B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůs tu pr ůměrné hladiny HDL-C o 2,9%

(pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupin ě s atorvastatinem byl zjiště n průměrný pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížení m o 5,2% ve skupin ě s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledk y tohoto klinickéh o hodnocen í byly získán y p ř i použití dávk y 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na síl u nižšíc h dávek.

Profily bezpečnost i a snášenlivost i byly u obou léčebnýc h skupin srovnatelné .

Účine k intenzivníh o sn ižování lipid ů na hlavn í kardiovaskulární cílové parametry nebyl v tét o studii sledován.

Proto nen í klinick ý význa m těch to výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárníc h příh od znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacient ů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutní m koronární m syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabiln í angina pectoris). Léč ba byla zahájen a v akutn í fáz i po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatine m 80 mg/den prodloužil a dobu do výskyt u kombinovanéh o primárníh o cílovéh o parametru účinnost i (definovanéh o jako úmrtí ze v š ech příčin , nefatální IM, resuscitovan á srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázano u ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledk u přispěl o předevší m

26% (p=0,018) snížení hospitalizac í pro anginu pectoris s prokázano u ischemií . Další sekundární cílové ukazatele nedosáhl y statistick é signifikance (souhrnně : placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účine k atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované , dvojit ě zaslep ené , placebem kontrolovan é studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).

Pacienti byli hypertonici ve věk u 40-79 let, bez předchozíh o infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichn i pacienti měl i alesp oň 3 přede m definovan é kardiovaskulární rizikov é faktory: mužské pohlaví , vě k ≥ 55 let, kou ření , diabetes, pozitivn í rodinn á

anamnéz a ICHS u příbuznýc h 1. stupně , TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemick á choroba dolníc h končet in, hypertrofie lev é komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda , specifick é abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všec h pacient ů bylo odhadovan é riziko prvn í kardiovaskulární přího dy považován o za vysoké .

Pacienti byli léče ni antihypertenz ní terapi í (bu ď režime m založený m na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg den ně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

1Založe no na rozdíl u příhod , kter é se vyskytly v průběh u střední doby sledování 3,3 roku.

ICHS = ischemick á choroba srdeční

IM = infarkt myokardu

Celkov á mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantn ě snížen y (185 vs. 212 příhod , p=0,17 a 74 vs. 82 příhod , p=0,51). V analýz e podskupin založené na pohlav í (81% mužů a 19% žen), prospěšný účine k z použití atorvastatinu bylo možn o sledovat u mužů, ale nemohl bý t stanoven u žen , pravděpodobně v důsledk u maléh o počt u přího d v ženské podskupině . Celkov á a kardiovaskulární mortalit a byly číselně vyšší u že n (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhl y statistick é významnosti . Byla nalezena statisticky významná interakce v závislos ti na použité antihypertenzn í terapii. Primární cílový ukazate l (fatální ICHS a nefatální

IM) byl signifikantn ě sníže n atorvastatinem u pacient ů léčených amlodipine m (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p =

0,00008), ale nikoli u pacient ů léčenýc h atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účine k atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění b yl též hodnocen v randomizované , dvoji tě zaslepené , multicentrické , placebem kontrolovan é studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes

Study (CARDS) u pacient ů s diabetem II. typu, ve věk u 40-75 let, bez kardiovas kulárníh o onemocnění v anamnéz e a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). V š ichni pacienti m ěl i přítome n alespo ň jeden z n ásledujícíc h rizikovýc h faktorů: hypertenze, kouření v dob ě studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčen i buď atorvastatinem 10 mg denn ě (n=1428) nebo placebem (n=1410), mediá n doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

1 Založe no na rozdíl u příhod , kter é se vyskytly v průběh u střední doby sledování 3,9 roku.

AIM = akutn í infarkt myokardu ICHS

= ischemick á choroba srdeční

IM = infarkt myokardu

CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass)

PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika)

CMP = cévní mozkov á příhoda

Nebyl nalezen rozdí l účink u léčb y v závislos ti na pacientov ě pohlaví , věk u nebo vstupníc h hodnotách LDL -

C. Byl zaznamená n příznivý trend ve výskyt u celkov é mortality ve prospěc h atorvastatinu (82 úmrtí ve skupi ně na placebu vs. 61 úmrtí ve skupi ně atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účine k atorvastatinu 80 mg denn ě nebo placeba na následný výsky t CMP u 4731 pacientů , kteří prodělal i CMP nebo transitorn í ischemickou ataku (TIA) běhe m předcházejícíc h 6 měsíců a neměli ischemicko u chorobu srdeční

(ICHS) v anamnéze . 60% pacient ů byli muž i ve věk u 21-92 let (průměrný vě k 63 let), a měl i průměrné vstupn í hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Pr ůměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) běhe m léč by atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) běhe m léčb y placebem. Mediá n doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávc e 80 mg snižova l riziko primárníh o endpointu fatál n í nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85;

95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů ) v porovnání s placebem. Mortalita ze všec h příči n byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze , atorvastatin 80 mg snižova l výsky t ischemick é CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366,

11,6%, p=0,01) a zvyšova l výsky t hemoragick é CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragick é CMP bylo zvýšené u pacientů , kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéz e (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemick é CMP bylo mezi skupinami podobn é (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Riziko hemoragick é CMP bylo zvýšené u pacientů , kteří vstupovali do studie s lakunárním infarkte m v anamnéz e (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ovše m riziko ischemick é CMP bylo u těcht o pacient ů snížen o (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95%

CI, 0,57-1,02). Je možné , ž e riziko CMP je zvýšené u pacient ů s lakunární m infarktem v anamnéze , kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všec h příči n byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dřív e prodělano u hemoragickou CMP. Mortalita ze všec h příči n byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1%

(64/701) u placeba u podskupiny pacient ů s dří ve prodělaným lakunární m infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajícíc h s geneticky potvrzenou heterozygotn í familiární hypercholesterolemi í a výchozí hodnotou LDL- C≥ 4 mmol/l byla provedena 8- týdenní otevřená studie s cíle m vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečno st a snášenlivos t atorvastatinu. Do tét o studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajícíc h ve věk u 6-17 let. V kohor tě A bylo 15 dětí ve věk u 6-12 let, vývojový stupe ň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohort ě B bylo 24 dětí ve věk u 10-17 let, vývojový stupeň ≥ 2 dle Tannera.

Zahajovac í dávk a atorvastatinu byla 5 mg den ně ve form ě žvýkacíc h tablet v kohort ě A a 10 mg denně ve form ě tablet v kohort ě B. Bylo umožněn o zdvojit dávk u atorvastatinu v případě , ž e subjekt nedosáh l cílové

hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týd nu a byl-li atorvastatin dobř e snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týd ne snížil y u všec h subjektů . U subjekt ů se zdvojenou dávko u byl pozorová n dal ší pokles ji ž ve 2. týdn u, př i první m vyhodnocení , po zvýšení dávky .

Střední hodnoty procentní ho snížení lipidovýc h parametr ů byly podob né u obou kohort, nezávisl e na tom, zda subjekt užíva l zahajovac í dávk u nebo zdvojenou dávk u. V 8. týdn u se hladina LDL cholesterolu snížil a v průměr u o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterol u v pr ůměr u o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6 -15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6 - 10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastati nu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL - C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/ - SD) LDL- C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška, tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let

Do dvoji tě zaslepené , placebem kontrolovan é studie následované otevřeno u fází bylo zahrnuto 187 chlapc ů a díve k po menarch é ve věk u 10-17 let (střední vě k 14,1 let) s heterozygotn í familiární hypercholesterolemií

(FH) nebo těžko u hypercholesterolemií . Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizován i bu ď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a pot é byl vše m po dobu dalšíc h 26 týdnů podává n atorvastatin. Dávk a atorvastatinu (1x denně ) byla prvn í 4 týd ny 10 mg a byla titrován a na 20 mg v případě , ž e hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Běhe m 26- týdenní dvojit ě zaslepen é fáz e vedlo podávání atorvastatinu k

významném u snížení plazmatick é hladiny celkového cholesterolu , LDL-cholesterolu, triglycerid ů a apolipoproteinu B. Běhe m 26- týdenní dvoji tě zaslepené fáz e byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C

3,38 mmol/l (rozmezí : 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l

(rozmezí : 3,93-9,96 mmol/l) ve skupin ě užívající placebo.

Dal ší pediatrick á studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacient ů s hypercholesterolemi í ve věk u

10-18 let, ukázala , ž e podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podávání m kolestipolu (n=31), vedlo k významném u snížení LDL-C ve 26. týdn u (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacient ů s těžko u hypercholesterolemi í (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětskýc h pacient ů léčenýc h atorvastatinem titrovaný m podle odpově di

(některým subjektů m byla podáván a dávk a 80 mg denně) . Studie probíhal a po dobu 3 let: LDL-C byl sníž en o 36%.

Dlouhodo bá účinno st podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyl a stanovena.

Evropsk á lé kov á agentura rozhodla o zproštění povinnosti předloži t výsled ky studi í s atorvastatinem u dětí ve věk u 0-6 let v léčbě heterozygotn í hypercholesterolemie a u dětí ve věk u 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemi e a v prevenci kardiovaskulárníc h příh od (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetick é vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorální m podání rychle absorbová n; maximální plazmatick é koncentrace (cmax) je dosažen o po 1-2 hodinách . Mír a absorpce vzrůstá proporcionálně s dávko u atorvastatinu. Po perorální m podání maj í potahova né tablety s atorvastatinem, v p orovnání s p erorální m roztokem, 95- 99 % biologickou dostupnost. Absolutn í biologick á dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA re duktá zy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisován a presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech .

Distribuce

Průměrný dis tribuč n í objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázá n z ví c ne ž 98 % na plazmatick é proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizová n cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylo vé derivát y a různé beta - oxidační produkty. Bez ohledu na jin é cesty jsou tyto produkty dál e metabolizován y cestou glukuronidace.

In vitro je inhibice HMG-CoA reduktáz y orto- a parahydroxylovým i metabolity ekvivalentn í inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz y je připisován o aktivní m metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučová n žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezd á se však , ž e by atorvastatin procháze l signifikantn í enterohepatální recirkulací . Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověk a přibližně 14 hod. Poloča s inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy j e asi 20-30 hod.

vzhledem k přítomný m aktivní m metabolit ů m.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1

(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:

Plazmatick é koncentrace atorvastatinu a jeho aktivníc h metaboli tů jsou vyšší u zdravýc h starších osob ne ž u mladýc h dospělýc h jedinců , přičemž účink y na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace :

V 8- týdenní otevřené studii byl děte m a dospívající m (ve věk u 6-17 let) s heterozygotn í familiární hypercholesterolemi í a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podává n atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denn ě ve form ě žvýkacíc h tablet (vývojový stupe ň subjekt ů - stupe ň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin

10 nebo 20 mg 1x denn ě ve form ě potahovanýc h tablet (vývojový stup e ň ≥ 2 dle Tannerovy stupnice (n=24)).

V populační m farmakokinetické m modelu atorvastatinu byla jedinou další významno u proměnno u tělesná hmotnost. Zdánlivá per orální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů př i alometrické m měření podle tělesné hmotnosti podobn á jako u dospělých.

V celé m rozsahu dosaženýc h expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví :

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivníc h metabolit ů jsou odlišné u že n (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC – plocha pod křivko u) ne ž u mužů. Tyto rozdíl y nejsou klinicky významné a n epředstavují žádné klinicky významné rozdíl y v účink u na lipidy mezi muž i a ženami .

Porucha funkce ledvin:

Onemocnění ledvin nem á vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivníc h metabolit ů nebo na jeho účine k na lipidy.

Porucha funkce jater:

Plazmatick á koncentrace atorvastatinu a jeho aktivníc h metabolit ů je výrazně zvýšen a (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacient ů s chronick ým alkoholický m poškození m jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1:

Jatern í vychytávání v š ech inhibitor ů HMG-CoA re duktá zy včetně atorvastatinu zapojuje transportér

OATP1B1. U pacient ů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, kter é můž e vés t ke zvýšeném u riziku rabdomyolýz y (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozic í atorvastatinu (AUC) ne ž u subjektů bez tét o genotypov é varianty

(c.521TT). U těcht o pacient ů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsled ky na účine k nejsou známé.

5.3 Předklinické údaj e vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenn í ani klastogenn í potenciá l ve čtyřec h testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkan ů kancerogenní , ale vysok é dávk y podávané myší m (6- 11x vyšší AUC ne ž

AUC(0- 24) dosažená u člověk a př i nejvyšší doporučené dávce ) měl y za následek hepatocelulární adenomy u samc ů a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálníc h studi í se zvířa ty vyplývá , ž e inhibitory HMG-CoA reduktáz y mohou ovlivnit vývoj embry a a plodu. U potkanů , králíků a ps ů nemě l atorvastatin účine k na fertilitu a nebyl teratogenní , ale u dáve k toxickýc h pro matku byla u potkan ů a králíků pozorovan á toxicita pro plod. Vývo j potomků potkanů byl opoždě n a poporodn í přežívání bylo př i expozici samic vysoký m dávká m atorvastatinu sníženo . U potkan ů byl prokázá n přech od placentou.

U potkan ů byly plazmatic ké koncentrace atorvastatinu podob né koncentrací m v mléce . Ne ní známo , zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidské ho mateřské ho mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocnýc h látek

Jádro :

Koloidn í bezvod ý oxid křemičitý

Uhličita n sodný

Mikrokrystalick á celulosa

Arginin

Lakt óz a

Sodn á s ůl kroskarmelosy

Hyprolosa

Magnesium- stearát

Potahová vrstva:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuj e se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledný HDPE obal na tablety s PP uzávěre m s 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 a 500 potahovaným i tabletami.

oPA/Alu/PVC/Alu blistry po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabletách , kalendářní balení po 28 tabletách nebo vícečetné balení obsahující 98 tablet (2 balení po 49 tabletách) .

Na trhu nemu sí b ý t všech ny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravk u a pro zacházení s n ím

V eškerý nepoužitý léčivý příprave k nebo odpad mus í b ý t zlikvidov án v souladu s místním i požadav ky.

7. DRŽITEL ROZHODNUT Í O REGISTRACI

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atorvastatin Viatris 10 mg: 31/889/10-C

Atorvastatin Viatris 20 mg: 31/890/10-C

Atorvastatin Viatris 40 mg: 31/891/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 11. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 3. 7. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 9. 2024