SPC214992

Sp. zn. sukls159090/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Begirax 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg mirabegronu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Begirax 50 mg tablety

Světle žlutá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta o velikosti přibližně 6 × 13 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba urgence, zvýšené frekvence močení a/nebo urgentní inkontinence, které se mohou vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře (OAB).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)

Doporučená dávka je 50 mg jednou denně.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin a jater

Mirabegron nebyl studován u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (GFR <15 ml/min/1,73 m2 nebo u pacientů vyžadujících hemodialýzu) nebo u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-

Pugh třída C), a proto se jeho používání u těchto skupin pacientů nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Následující tabulka uvádí doporučené denní dávkování mirabegronu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater v nepřítomnosti a přítomnosti silných inhibitorů CYP3A (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Tabulka 1: Denní doporučené dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater v nepřítomnosti a přítomnosti silných inhibitorů CYP3A

(1) Mírná: GFR 60 až 89 ml/min/1,73 m2; středně těžká: GFR 30 až 59 ml/min/1,73 m2; těžká: GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2.

(2) Mírná: Child-Pugh třída A; Středně těžká: Child-Pugh třída B.

(3) Silné inhibitory CYP3A viz bod 4.5

Pacientům léčeným dávkou 25 mg má být doporučeno užívání jiného léčivého přípravku dostupného na trhu s obsahem mirabegronu 25 mg. Tableta s obsahem 50 mg není určena k dělení pro získání dávky

25 mg.

Pohlaví

Dávku není potřeba upravovat v závislosti na pohlaví.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost miragebronu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tableta se zapíjí tekutinami, polyká se celá a nesmí se kousat, dělit nebo drtit, jelikož to může mít vliv na její vlastnosti. Begirax může být užíván s jídlem nebo nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Závažná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak ≥180 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak ≥110 mm Hg.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

Přípravek Begirax nebyl studován u pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin (GFR <15 ml/min/1,73 m2 nebo pacienti vyžadující hemodialýzu), a proto se jeho používání u této populace pacientů nedoporučuje. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2) je k dispozici omezené množství údajů; na základě farmakokinetické studie (viz bod 5.2) se u této populace doporučuje snížení dávky na 25 mg. Používání tohoto přípravku se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2), kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A

(viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Přípravek Begirax nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), a proto se jeho používání u této populace pacientů nedoporučuje. Používání tohoto přípravku se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B), kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5).

Hypertenze

Mirabegron může zvýšit krevní tlak. Krevní tlak má být měřen při zahájení léčby a poté při léčbě mirabegronem pravidelně sledován, zejména u pacientů s hypertenzí.

U pacientů s hypertenzí 2. stupně (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak

≥100 mmHg) je k dispozici omezené množství údajů.

Pacienti s vrozeným nebo získaným prodloužením QT intervalu

Při používání mirabegronu v terapeutických dávkách nebylo v klinických studiích (viz bod 5.1) prokázano klinicky relevantní prodloužení QT intervalu. Nicméně, vzhledem k tomu, že pacienti se známou anamnézou prodloužení QT intervalu, nebo pacienti, kteří užívají léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, nebyli do těchto studií zařazeni, není účinek mirabegronu u těchto pacientů znám. Při podávání mirabegronu těmto pacientům je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Pacienti s obstrukcí výtoku z močového měchýře a pacienti užívající antimuskarinika, léčivé přípravky k léčbě OAB

Během postmarketingového sledování pacientů užívajících mirabegron, byla hlášena retence moči u pacientů s obstrukcí výtoku z močového měchýře (BOO) a u pacientů, kteří užívají antimuskarinika, léčivé přípravky k léčbě OAB. V kontrolované klinické studii bezpečnosti u pacientů s BOO léčených přípravkem Begirax nebylo prokázáno zvýšení retence moči, nicméně, přípravek Begirax má být podáván u pacientů s klinicky závažným BOO s opatrností. Přípravek Begirax má být podáván s opatrností i u pacientů užívajících antimuskarinika, léčivé přípravky k léčbě OAB.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje in vitro

Mirabegron je transportován a metabolizován více cestami. Mirabegron je substrátem cytochromu P450

(CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterázy, uridin difosfo-glukuronosyltransferázy (UGT), efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp) a influxních organických kationových transportérů (OCT) OCT1,

OCT2, a OCT3. Studie mirabegronu využívající lidské jaterní mikrozomy a rekombinantní lidské CYP enzymy ukázaly, že mirabegron je mírný a časově závislý inhibitor CYP2D6 a slabý inhibitor CYP3A.

Mirabegron při vysokých koncentracích inhiboval transport léku zprostředkovaný P-gp.

Údaje in vivo

Lékové interakce

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku mirabegronu a účinek mirabegronu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků byl zkoumán ve studiích po jednorázovém podání dávky a po opakovaném podávání dávky. Většina lékových interakcí byla studována pomocí dávky 100 mg mirabegronu podaného ve formě tablet se systémem kontrolované absorpce po perorálním podání (Oral Controlled Absorption System, OCAS). Studie interakce mirabegronu s metoprololem a metforminem používaly mirabegron s okamžitým uvolňováním (IR) 160 mg.

Klinicky relevantní lékové interakce mezi mirabegronem a léčivými přípravky, které inhibují, indukují nebo jsou substrátem pro jeden z izoenzymů CYP nebo přenašečů se neočekávají, kromě inhibičního účinku mirabegronu na metabolismus substrátů CYP2D6.

Účinek enzymatických inhibitorů

U zdravých dobrovolníků se expozice mirabegronu (AUC) zvýšila 1,8násobně v přítomnosti silného inhibitoru CYP3A/P-gp ketokonazolu. Pokud se mirabegron kombinuje s inhibitory CYP3A a/nebo Pgp, není nutná žádná úprava dávky. Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin

(GFR 30 až 89 ml/min/1,73 m2) nebo s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A), kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A, jako je itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klaritromycin, je doporučená dávka 25 mg jednou denně, s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz bod 4.2).

Mirabegron se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až

29 ml/min/1,73 m2) nebo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída B), kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A (viz body 4.2 a 4.4).

Účinek enzymatických induktorů

Látky, které působí jako induktory CYP3A nebo P-gp snižují plazmatickou koncentraci mirabegronu.

Při podávání s terapeutickými dávkami rifampicinu nebo jiných induktorů CYP3A nebo P-gp není třeba žádná úprava dávky mirabegronu.

Polymorfismus CYP2D6

Genetický polymorfismus CYP2D6 má minimální vliv na průměrnou plazmatickou expozici mirabegronu (viz bod 5.2). Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 se neočekává a nebyla studována. Při podávání mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři CYP2D6 není nutná žádná úprava dávky mirabegronu.

Účinek mirabegronu na substráty CYP2D6

U zdravých dobrovolníků je inhibiční potenciál mirabegronu vůči CYP2D6 mírný a aktivita CYP2D6 se obnovuje během 15 dnů po ukončení užívání mirabegronu. Opakované podání mirabegronu s okamžitým uvolňováním dávkovaného jedenkrát denně vedlo k 90% zvýšení Cmax a 229% zvýšení AUC jedné dávky metoprololu. Opakované podání mirabegronu s okamžitým uvolňováním dávkovaného jedenkrát denně vedlo k 79% zvýšení Cmax a 241% zvýšení AUC jedné dávky desipraminu.

Je zapotřebí opatrnosti, pokud je mirabegron podáván současně s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický index a jsou významně metabolizovány CYP2D6, jako jsou thioridazin, antiarytmika typu

1C (např. flekainid, propafenon) a tricyklická antidepresiva (např. imipramin, desipramin). Zvýšení opatrnosti je doporučováno při současném podávání substrátů CYP2D6, u kterých je dávkování titrováno individuálně.

Účinek mirabegronu na transportéry

Mirabegron je slabý inhibitor P-gp. U zdravých dobrovolníků mirabegron zvýšil u substrátu P-gp digoxinu C o 29 % a AUC o 27 %. U pacientů, kteří začínají užívat kombinaci mirabegronu a max digoxinu, má být zpočátku předepsána nejnižší dávka digoxinu. K získání požadovaného klinického účinku je třeba monitorovat sérové koncentrace digoxinu a použít je pro titraci dávky digoxinu. Při kombinaci mirabegronu se substráty citlivými k P-gp např. dabigatran, má být zvažován potenciál pro inhibici substrátu P-gp mirabegronem.

Jiné interakce

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce při současném podávávání mirabegronu s terapeutickými dávkami solifenacinu, tamsulosinu, warfarinu, metforminu nebo v kombinaci s

perorálně podávanými kontraceptivy obsahujícími ethinylestradiol a levonorgestrel. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje.

Zvýšení expozice mirabegronu v důsledku lékových interakcí může být spojeno se zvýšením tepové frekvence.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět

Přípravek Begirax se nedoporučuje podávat ženám, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci.

Těhotenství

O používání mirabegronu u těhotných žen je k dispozici omezené množství údajů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Tento léčivý přípravek se nedoporučuje podávat těhotným ženám.

Kojení

Mirabegron se vylučuje do mléka hlodavců, a proto se předpokládá, že bude přítomný v lidském mateřském mléce (viz bod 5.3). Nebyly provedeny žádné studie, které by posoudily vliv mirabegronu na tvorbu mléka u lidí, jeho přítomnost v lidském mateřském mléce, nebo jeho účinky na kojené dítě.

Během kojení nemá být přípravek Begirax podáván.

Fertilita

Nebyly zjištěny žádné s léčbou související účinky mirabegronu na fertilitu zvířat (viz bod 5.3). Vliv mirabegronu na lidskou fertilitu nebyl stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Begirax nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost mirabegronu byla hodnocena u 8433 pacientů s OAB, z nichž 5648 dostalo nejméně jednu dávku mirabegronu ve fázích 2/3 klinického programu, a 622 pacientů dostávalo mirabegron nejméně 1 rok (365 dní). Ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 dokončilo léčbu tímto léčivým přípravkem 88 % pacientů a 4 % pacientů přerušila léčbu v důsledku nežádoucích příhod. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti.

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených mirabegronem 50 mg během tří 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze 3, jsou tachykardie a infekce močových cest.

U pacientů, kterým byl podáván mirabegron 50 mg se vyskytla tachykardie s četností 1,2 %.

Tachykardie vedla k přerušení léčby u 0,1 % pacientů, kterým byl podáván mirabegron 50 mg. U pacientů, kterým byl podáván mirabegron 50 mg se vyskytly infekce močových cest s četností 2,9 %.

Infekce močových cest nevedly k přerušení léčby u žádného z pacientů, kterým byl podáván mirabegron

50 mg. Závažné nežádoucí účinky zahrnovaly fibrilaci síní (0,2 %).

Nežádoucí účinky pozorované v průběhu jednoroční (dlouhodobé) studie s aktivním komparátorem

(muskarinovým antagonistou) byly podobného druhu a závažnosti jako ty, které byly pozorovány ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka odráží nežádoucí účinky pozorované u mirabegronu ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3.

Četnost nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10);

méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo

(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

• Na základě zkušeností z postmarketingového sledování

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Mirabegron byl podáván zdravým dobrovolníkům v jednotlivých dávkách až do 400 mg. Při této dávce zahrnovaly hlášené nežádoucí účinky palpitace (1 ze 6 subjektů) a zvýšenou tepovou frekvenci přesahující 100 úderů za minutu (bpm) (3 ze 6 subjektů). Opakované dávky mirabegronu až do 300 mg denně po dobu 10 dnů se při podání zdravým dobrovolníkům projevily zvýšením tepové frekvence a systolického krevního tlaku.

Léčba předávkování má být symptomatická a podpůrná. V případě předávkování se doporučuje sledovat tepovou frekvenci, krevní tlak a EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence,

ATC kód: G04BD12.

Mechanismus účinku

Mirabegron je účinný a selektivní agonista beta 3-adrenoreceptorů. Mirabegron prokázal uvolnění hladkého svalstva močového měchýře v potkaní a lidské izolované tkáni, zvýšení koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) ve tkáni močového měchýře potkanů a prokázal relaxační účinek na potkaních funkčních modelech močového měchýře. Mirabegron zvýšil průměrný objem vyloučené moči za jedno močení a snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by měl vliv na mikční tlak, nebo reziduální moč na potkaních modelech hyperaktivity močového měchýře. U opičího modelu vykázal mirabegron snížení frekvence močení. Tyto výsledky naznačují, že mirabegron zlepšuje jímací funkci zadržování moči tím, že stimuluje beta 3-adrenoreceptory v močovém měchýři.

Během jímací fáze, kdy se moč hromadí v močovém měchýři, převládá stimulace sympatických nervů.

Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, což vede převážně k aktivaci beta-adrenoreceptorů ve svalstvu močového měchýře, a tedy k uvolnění hladkého svalstva močového měchýře. Během mikční fáze je močový měchýř ovládán převážně parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin uvolněný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M2 a M3, čímž navozuje kontrakci močového měchýře. Aktivace dráhy M2 také inhibuje nárůst cAMP vyvolaný prostřednictvím beta 3adrenoreceptorů. Proto by stimulace beta 3-adrenoreceptorů neměla zasahovat do procesu močení. To bylo potvrzeno u potkanů s částečnou obstrukcí močové trubice, kde mirabegron snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by ovlivnil objem vyloučené moči za jedno močení, mikční tlak nebo objem reziduální moči.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika

Mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů u mužů s příznaky symptomů dolních cest močových (LUTS) a obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO) neprokázal žádný vliv na parametry cystometrie a byl bezpečný a dobře snášen. Účinky mirabegronu na maximální průtok a tlak detruzoru při maximálním proudu moči byly hodnoceny v této urodynamické studii zahrnující 200 mužských pacientů s LUTS a BOO. Podávání mirabegronu v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů nemělo nežádoucí účinek na maximální průtok nebo tlak detruzoru při maximálním proudu moči. V této studii u mužských pacientů s LUTS /BOO činila upravená průměrná (SE) změna v reziduálním objemu po vymočení (v ml) od výchozího stavu do ukončení léčby 0,55 (10,702) pro placebo skupinu, 17,89 (10,190) pro skupinu léčnou mirabegronem 50 mg a 30,77 (10,598) pro skupinu léčenou mirabegronem 100 mg.

Vliv na QT interval

Mirabegron v dávkách 50 mg nebo 100 mg neměl žádný vliv na QT interval individuálně korigovaný na srdeční frekvenci (QTcI interval) při hodnocení buď podle pohlaví, nebo podle celkové skupiny.

V provedené QT studii (TQT) (n = 164 zdravých dobrovolníků a n = 153 zdravých dobrovolnic s průměrným věkem 33 let) byl hodnocen vliv opakovaného perorálního podání mirabegronu v indikované dávce (50 mg jednou denně) a dvou supraterapeutických dávek (100 a 200 mg jednou denně) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky představují přibližně 2,6násobek, resp. 6,5násobek expozice léčebné dávky. Jako pozitivní kontrola byla použita jedna dávka 400 mg moxifloxacinu. Každá výše dávky mirabegronu a moxifloxacinu byla hodnocena v samostatných léčebných skupinách, přičemž každá zahrnovala kontrolu placebem (paralelní, zkřížené uspořádání). U mužů i u žen, kterým byl podáván mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg, nepřesáhla horní mez jednostranného, 95 % intervalu spolehlivosti 10 ms v žádném časovém okamžiku pro největší časově odpovídající průměrný rozdíl oproti placebu v QTcI intervalu. U žen, kterým byl podáván mirabegron v dávce 50 mg, byl průměrný rozdíl v QTcI intervalu oproti placebu 5 hodin po podání dávky 3,67 ms (horní mez jednostranného 95

% CI 5,72 ms). U mužů činil rozdíl 2,89 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 4,90 ms). Při dávce mirabegronu 200 mg nepřesáhl u mužů QTcI interval 10 ms v žádném časovém okamžiku, zatímco u žen horní mez jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti překročila 10 ms mezi 0,5 – 6 hod, s maximálním rozdílem oproti placebu v 5 hodině, kdy průměrný účinek byl 10,42 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 13,44 ms). Výsledky pro QTcF a QTcIf byly konzistentní s QTcI.

V této TQT studii zvyšoval mirabegron srdeční frekvenci na EKG v závislosti na dávce, v rozpětí zkoumané dávky od 50 mg do 200 mg. Maximální průměrný rozdíl oproti placebu v srdeční frekvenci byl v rozmezí od 6,7 úderů za minutu (bpm) s mirabegronem 50 mg až do 17,3 bpm s mirabegronem

200 mg u zdravých jedinců.

Účinky na tepovou frekvenci a krevní tlak u pacientů s OAB

U pacientů s OAB (průměrný věk 59 let), kterým byl podáván mirabegron v dávce 50 mg jednou denně, byl ve třech 12-ti týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 pozorován nárůst průměrného rozdílu oproti placebu přibližně o 1 bpm u tepové frekvence a přibližně o 1 mm Hg nebo méně u systolického krevního tlaku / diastolického krevního tlaku (SBP /DBP). Změny tepové frekvence a krevního tlaku jsou reverzibilní po ukončení léčby.

Účinek na nitrooční tlak (IOP)

Mirabegron v dávce 100 mg jednou denně nezvýšil IOP u zdravých jedinců po 56 dnech léčby. Ve studii fáze 1, která hodnotila účinek mirabegronu na IOP pomocí Goldmannovy aplanační tonometrie u 310 zdravých subjektů, nebyla dávka mirabegronu 100 mg horší než placebo u primárního cílového parametru - rozdílu léčby v průměrné změně IOP oproti výchozímu stavu do 56. dne u pacientů s průměrným IOP; horní mez oboustranného 95 % CI rozdílu léčby mezi mirabegronem 100 mg a placebem byla 0,3 mm Hg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost mirabegronu byla zkoumána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12ti týdenních studiích fáze 3, v léčbě hyperaktivního močového měchýře s příznaky urgence a frekvence, s inkontinencí nebo bez inkontinence. Do studií byli zařazeni pacienti – ženy

(72 %) a muži (28 %) v průměrném věku 59 let (rozpětí 18 – 95 let). Studovaná populace se skládala z přibližně 48 % pacientů dosud neléčených antimuskariniky, a také z přibližně 52 % pacientů dříve léčených antimuskariniky. V jedné studii dostávalo 495 pacientů aktivní kontrolu (tolterodin s prodlouženým uvolňováním).

Koprimární cílové parametry účinnosti byly (1) změna od výchozího stavu do konce léčby v průměrném počtu epizod inkontinence za 24 hodin a (2) změna od výchozího stavu do konce léčby v průměrném počtu mikcí za 24 hodin, na základě 3denního mikčního deníku. Mirabegron prokázal statisticky významně větší zlepšení v porovnání s placebem u obou koprimárních cílových parametrů, jakož i u sekundárních cílových parametrů (viz tabulky 2 a 3).

Tabulka 2: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro společné studie

Společné studie se skládaly ze studií 046 (Evropa / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (Evropa /NA).

† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a studie.

• Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné úpravy.

Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou.

FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.

FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

CI: Interval spolehlivosti

Tabulka 3: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro studie 046, 047 a 074

† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti.

• Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné úpravy.

Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou.

‡ Nestatisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou.

FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.

FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

Mirabegron 50 mg jednou denně byl účinný v prvním měřeném časovém bodu 4. týdne, a účinnost byla zachována po celou dobu 12týdenního období léčby. Randomizovaná, aktivně kontrolovaná, dlouhodobá studie prokázala, že účinnost byla zachována po celé 1leté období léčby.

Subjektivní zlepšení v kvalitě života

Ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 vedla léčba příznaků OAB mirabegronem podávaným jednou denně ke statisticky významnému zlepšení oproti placebu u následujících měření kvality života: spokojenost s léčbou a obtěžující příznaky.

Účinnost u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky nebo bez ní

Účinnost byla prokázána u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky i bez předchozí léčby

OAB antimuskariniky. Krom toho prokázal mirabegron účinnost u pacientů, kteří předtím přerušili léčbu

OAB antimuskariniky kvůli nedostatečnému účinku (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s předchozí OAB léčbou antimuskariniky

Společné studie se skládaly ze studií 046 (Evropa / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (Evropa /NA).

† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví, studie, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro společné studie a průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro studii 046.

FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.

FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií referenčního léčivého přípravku obsahujícího mirabegron u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u „Léčby idiopatického hyperaktivního močového měchýře“ a „Léčby neurogenní hyperaktivity detruzoru“

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání mirabegronu u zdravých dobrovolníků se mirabegron vstřebává až do dosažení maximální plazmatické koncentrace (C ) mezi 3. a 4. hodinou. Absolutní biologická dostupnost se max zvýšila z 29 % při dávce 25 mg na 35 % při dávce 50 mg. Průměrná hodnota C a AUC se zvýšila více max než dávka, proporcionálně v celém rozpětí dávkování. V celkové populaci mužů a žen zvýšilo 2násobné zvýšení dávky z 50 mg na 100 mg mirabegronu hodnoty C přibližně 2,9násobně a AUC 2,6násobně, max tau zatímco 4násobné zvýšení dávky z 50 mg na 200 mg mirabegronu zvýšilo hodnoty C přibližně 8,4krát max a AUC 6,5krát. Ustálené koncentrace jsou dosaženy do 7 dnů při dávkování mirabegronu jednou tau denně. Po každodenním podání jednou denně je plazmatická expozice mirabegronu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobná, než jaká byla pozorována po podání jediné dávky.

Vliv jídla na absorpci

Současné podání 50 mg tablety s jídlem s vysokým obsahem tuku snížilo hladinu mirabegronu C o max

45 % a AUC o 17 %. Jídlo s nízkým obsahem tuku snížilo hladinu mirabegronu C o 75 % a AUC o max

51 %. Ve studiích fáze 3 byl mirabegron podáván s jídlem nebo nezávisle na jídle a prokázal bezpečnost i účinnost. Proto lze mirabegron užívat v doporučené dávce s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Distribuce

Mirabegron je rozsáhle distribuován v organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu (V ) je přibližně ss

1670 l. Mirabegron se váže (přibližně 71 %) na proteiny lidské plazmy a vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a alfa-1 kyselému glykoproteinu. Mirabegron proniká do erytrocytů. In vitro koncentrace 14C-mirabegronu v erytrocytech byly asi 2násobně vyšší než v plazmě.

Biotransformace

Mirabegron se metabolizuje více cestami, které zahrnují dealkylaci, oxidaci, (přímou) glukuronidaci a amidovou hydrolýzu. Mirabegron je hlavní cirkulující složkou po podání jediné dávky 14C-mirabegronu.

V lidské plazmě byly pozorovány dva hlavní metabolity; oba jsou glukuronidy fáze 2, které představují

16 % a 11 % celkové expozice. Tyto metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Na základě in vitro studií se nezdá, že mirabegron inhibuje metabolismus současně podávaných přípravků metabolizovaných následujícími enzymy cytochromu P450 : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, protože mirabegron v klinicky relevantních koncentracích neinhiboval aktivitu těchto enzymů. Mirabegron neindukoval CYP1A2 ani CYP3A. Předpokládá se, že mirabegron nezpůsobuje klinicky relevantní inhibici transportu léku zprostředkovaného OCT.

Ačkoli studie in vitro naznačují úlohu CYP2D6 a CYP3A4 při oxidačním metabolismu mirabegronu, výsledky in vivo ukazují, že tyto izoenzymy hrají omezenou roli v celkové eliminaci. In vitro a ex vivo studie ukázaly, že do metabolismu mirabegronu jsou zapojeny kromě CYP3A4 a CYP2D6 také butyrylcholinesteráza, UGT a pravděpodobně i alkohol dehydrogenáza (ADH).

Polymorfismus CYP2D6

U zdravých jedinců, kteří jsou genotypově pomalí metabolizátoři substrátů CYP2D6 (používaných jako náhrada za inhibici CYP2D6), byly střední hodnoty C a AUC jediné dávky 160 mg mirabegronu s max inf okamžitým uvolněním (IR) o 14 % a 19 % vyšší než u rychlých metabolizátorů , což naznačuje, že genetický polymorfismus CYP2D6 má minimální vliv na průměrnou plazmatickou expozici mirabegronu. Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 se neočekává a nebyla studována. Při podávání mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, není nutná žádná úprava dávky mirabegronu.

Eliminace

Celková tělesná clearance (CL ) z plazmy je přibližně 57 l/h. Terminální eliminační poločas (t ) je tot 1/2 přibližně 50 hodin. Renální clearance (CLR) je přibližně 13 l/h, což odpovídá téměř 25 % hodnoty CL .

tot

Renální eliminace mirabegronu probíhá primárně prostřednictvím aktivní tubulární sekrece spolu s glomerulární filtrací. Vylučování nezměněného mirabegronu močí závisí na dávce a pohybuje se přibližně od 6,0 % po denní dávce 25 mg až do 12,2 % po denní dávce 100 mg. Po podání 160 mg 14Cmirabegronu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 55 % radionuklidu získáno zpět v moči a 34 % ve stolici. Nezměněný mirabegron odpovídal za 45 % radioaktivity moči, což ukazuje na přítomnost metabolitů. Nezměněný mirabegron odpovídal za většinu radioaktivity ve stolici.

Věk

Hodnoty C a AUC mirabegronu a jeho metabolitů po opakované perorální dávce u starších max dobrovolníků (≥65 let) byly podobné jako u mladších dobrovolníků (18–45 let).

Pohlaví

Hodnoty C a AUC jsou přibližně o 40 % až 50 % vyšší u žen než u mužů. Rozdíly mezi pohlavími v max hodnotách C a AUC jsou připisovány rozdílům v tělesné hmotnosti a v biologické dostupnosti.

max

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu není ovlivněna rasou.

Porucha funkce ledvin

Po podání jedné dávky 100 mg mirabegronu u dobrovolníků s mírnou poruchou funkce ledvin (eGFR-

MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m2) se průměrné hodnoty C mirabegronu zvýšily o 6 %, resp. AUC o max

31 % ve srovnání s dobrovolníky s normální funkcí ledvin. U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 30 až 59 ml/min/1,73 m2), hodnoty C a AUC vzrostly o 23 %, resp. 66 max

%. U dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 15 až 29 ml/min/1,73 m2) byly průměrné hodnoty C a AUC vyšší o 92 %, resp. o 118 %. Mirabegron nebyl studován u pacientů v max terminálním stádiu onemocnění ledvin (GFR <15 ml/min/1,73 m2 nebo pacienti vyžadující hemodialýzu).

Porucha funkce jater

Po podání jedné dávky mirabegronu 100 mg u dobrovolníků s mírnou poruchou funkce jater (Child-

Pugh třída A) byly průměrné hodnoty C mirabegronu vyšší o 9 % a AUC o 19 % vůči dobrovolníkům max s normální funkcí jater. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B), byly průměrné hodnoty C a AUC vyšší o 175 %, resp. o 65 %. Mirabegron nebyl studován u pacientů s max těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie identifikovaly cílové orgány toxicity, které jsou v souladu s klinickými pozorováními. Přechodné zvýšení hodnot jaterních enzymů a změny hepatocytů (nekróza a pokles částic glykogenu) byly pozorovány u potkanů. Zvýšení tepové frekvence bylo pozorováno u potkanů, králíků, psů a opic. Studie genotoxicity a karcinogenity neprokázaly žádný genotoxický ani karcinogenní potenciál in vivo .

U subletálních dávek nebyl pozorován žádný vliv na plodnost (ekvivalent 19násobku maximální humánní doporučené dávky (MHRD)). Hlavní zjištění při studii embryofetálního vývoje králíků byly malformace srdce (dilatovaná aorta, kardiomegalie) při systémové expozici 36násobně vyšší než při dodržení maximální humánní doporučené dávky MHRD. Dále byly zjištěny malformace plic (chybějící přídatný plicní lalok) a zvýšená postimplantační ztráta u králíků při systémové expozici 14násobně vyšší než při dodržení maximální humánní doporučené dávky MHRD, zatímco u potkanů byly popsány reverzibilní účinky na osifikaci (zvlněná žebra, opožděná osifikace, snížený počet osifikovaných sternebrae, metakarpů nebo metatarzů) při systémové expozici 22násobně vyšší, než je MHRD.

Zaznamenaná embryofetální toxicita se vyskytla při dávkách spojených s maternální toxicitou. Ukázalo se, že kardiovaskulární malformace, které se vyskytly u králíků, mohou být ovlivněny aktivací beta 1adrenoreceptorů.

Farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně označeným mirabegronem ukázaly, že mateřská látka a/nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka potkanů v hodnotách, které byly 4 hodiny po podání přibližně 1,7krát vyšší než v plazmě (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Makrogol 2000000

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hypromelóza typ 2208, K100 (E464)

Hyprolóza

Butylhydroxytoluen

Magnesium-stearát (E572)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-OPA/Al/PVC blistr

Balení s 10, 30, 50, 90 nebo 100 tabletami s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

13435 Berlín

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

73/263/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17. 10. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 10. 2024