Beklometason/Formoterol

SPC219342

Sp. zn. sukls5554/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Beklometason/Formoterol Cipla 100 mikrogramů/6 mikrogramů/dávka roztok k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka (z ventilu) obsahuje:

100 mikrogramů b eklometason- dipropionát u a 6 mikrogramů dihydrát u formoterol- fumarátu . To odpovídá podané dávce (vstřiku) 84,6 mikrogramů beklometason- dipropionátu a 5 mikrogramů dihydrátu formoterol - fumarátu.

Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg alkoholu (ethanolu) v jedné dávce (z ventilu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci v tlakovém obalu.

Bezbarvý až nažloutlý roztok .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Astma

Beklometason/Formoterol Cipla je indikován pro pravidelnou udržovací léčbu astmatu, kde je vhodný kombinovaný přípravek (inhalační kortikosteroid a β -agonista s dlouhodobým účinkem):

• u pacientů, kde léčba inhalačními kortikosteroidy a β -agonisty s rychlým účinkem podle

2 potřeby nedosáhla dostatečné kontroly astmatu nebo

• u pacientů, kteří jsou již adekvátně léčeni inhalačními kortikosteroidy a β -agonisty

2 s dlouhodobým účinkem.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

Symptomatická léčba pacientů s těžkou CHOPN (FEV < 50% předpokládané normální hodnoty)

1 a anamnézou opakovaných exacerbací, kteří mají signifikantní symptomy navzdory pravidelné léčbě dlouhodobě působícími bronchodilatancii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Astma

Beklometason/Formoterol Cipla není určen pro počáteční léčbu astmatu. Dávkování komponent přípravku Beklometason/Formoterol Cipla je individuální a má být přizpůsobeno závažnosti onemocnění. To je třeba zvážit nejen při začátku léčby kombinovanými přípravky, ale také při úpravě dávky. Pokud pacientův stav vyžaduje léčení kombinací složek přípravku v jiném než dostupném dávkovacím poměru, je třeba předepsat pacientovi β -agonistu a/nebo kortikosteroidy

2 v samostatných dávkovačích.

Beklometason- dipropionát v přípravku Beklometason/Formoterol Cipla je charakterizován distribucí extrémně malých (extra fine) částic, což znamená, že má vyšší účinek než beklometason- dipropionát v lékové formě , kter á neobsahuje tyto velmi malé částice

(100 mikrogramů beklometason- dipropionátu ve velmi malých částicích přípravku

Beklometason/Formoterol Cipla je ekvivalentní 250 mikrogramům beklometason- dipropionátu v přípravcích, které takto malé částice neobsahují). Proto celková denní dávka beklometason - dipropionátu v přípravku Beklometason/Formoterol Cipla má být nižší než je celková denní dávka beklometason - dipropionátu v přípravcích neobsahujících velmi malé částice.

To je třeba vzít v úvahu, pokud převádíme pacienta z přípravku obsahujícího beklometason- dipropionát, který není obsažen ve velmi malých částicích , na přípravek

Beklometason/Formoterol Cipla; dávka beklometason - dipropionátu musí být nižší a bude třeba ji individuálně přizpůsobit potřebám pacientů .

Existují dva léčebné postupy:

A. Udržovací léčba: Beklometason/Formoterol Cipla se užívá jako pravidelná udržovací léčba se samostatným rychle účinkujícím bronchodilatátorem, používaným po dle aktuálních potřeb.

B. Udržovací léčba a úlevová léčba: Beklometason/Formoterol Cipla se užívá jako pravidelná udržovací léčba a úlevová léčba dle potřeby na příznaky astmatu.

A. Udržovací léčba

Pacientům je potřebné zdůraznit, že je třeba vždy mít k dispozici samostatný rychle účinkující bronchodilatátor pro potřeby případného akutního podání.

Doporučené dávkování pro dospělé ve věku 18 let a více:

Jeden nebo dva vdechy dvakrát denně.

Maximální denní dávka jsou 4 vdechy.

B. Udržovací léčba a úlevová léčba

Pacienti užívají denní udržovací dávku přípravku Beklometason/Formoterol Cipla a kromě toho užívají přípravek Beklometason/Formoterol Cipla dle potřeb k léčbě příznaků astmatu.

Pacientům je potřebné zdůraznit, že je třeba vždy mít přípravek Beklometason/Formoterol

Cipla k dispozici pro akutní použití.

Udržovací a úlevovou léčbu přípravkem Beklometason/Formoterol Cipla je zvláště vhodné zvážit u pacientů s následujícími stavy:

• ne zcela kontrolované astma a potřeba úlevové léčby

• exacerbace astmatu v minulosti vyžadující léčebnou intervenci

U pacientů často užívajících vysoký počet vdechů přípravku Beklometason/Formoterol Cipla po dle potřeby je nutné pečlivé sledování nežádoucích účinků souvisejících s dávkou.

Doporučené dávkování pro dospělé ve věku 18 let a více:

Doporučená udržovací dávka je 1 vdech dvakrát denně (jeden vdech ráno a jeden vdech večer).

Při zhoršení příznaků by měl pacient inhalovat další 1 dávku po dle potřeby. Pokud symptomy přetrvávají i po několika minutách po podání, je třeba inhalovat další dávku.

Maximálně lze inhalovat 8 dávek denně.

Pacienti, kteří užívají přípravek jako úlevový lék v průběhu dne často, m ají být poučeni, že v tomto případě je nutné, aby vyhledali ošetřujícího lékaře. Lékař m á zhodnotit stávající léčbu astmatu a znovu nastavit udržovací léčbu.

Doporučená dávka pro děti a dospívající mladší 18 let:

Bezpečnost a účinnost přípravku Beklometason/Formoterol Cipla u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Dostupná data o používání beklometason- dipropionátu / formoterolu u dětí ve věku od 5 do 11 let a u dospívajících ve věku od 12 do 17 let jsou popsána v bodech 4.8, 5.1, a 5.2, ale nelze dát žádné doporučení ohledně dávkování .

Pacienta musí pravidelně sledovat lékař a upravovat dávku Beklometason/Formoterol Cipla podle jeho stavu tak, aby byla optimální. Dávkování lze měnit pouze na doporučení lékaře.

Dávku je třeba upravit tak, aby byla co nejnižší a zároveň byla dostatečně účinná.

V okamžiku, kdy je zjištěná nejnižší ještě účinná dávka, mělo by se zkusit, zda je možné léčit pouze samotným inhalačním kortikosteroidem.

Pacienta je třeba upozornit, že musí přípravek Beklometason/Formoterol Cipla užívat pravidelně každý den, i když právě nemá příznaky onemocnění.

CHOPN

Doporučené dávkování pro dospělé ve věku 18 let a více:

Dva vdechy dvakrát denně .

Zvláštní skupiny pacientů

Starším pacientům není třeba upravovat dávkování. Pro podávání beklometason - dipropionátu / formoterolu pacientům se sníženou funkcí jater nebo ledvin není dostatek informací (viz bod 5.2).

Způsob podání

Beklometason/Formoterol Cipla je určen k inhalaci .

Lékař nebo jiný zdravotnický pracovník m á pacientovi ukázat správné použití inhalátoru, aby se zajistilo správné podání léku. Správné použití tlakového inhalátoru s odměřenou dávkou je pro

úspěšnou léčbu naprosto nezbytné. Pacientovi je také třeba zdůraznit, aby si pečlivě přečetl příbalovou informaci a přesně dodržoval pokyny v této informaci uvedené.

Inhalátor přípravku Beklometason/Formoterol Cipla je opatřen počítadlem dávky na zadní straně dávkovače, který ukazuje, kolik dávek ještě zbývá. Pokaždé, když pacient stiskne nádobku u přípravku s počátečními 120 dávkami, uvolní se jedna dávka a počítadlo dávky ji vždy odečte . Je třeba upozornit pacienty, aby zabránili pádu inhalátoru, protože pád může způsobit odečtení dávek .

Testování inhalátoru

Před prvním užití m , nebo pokud nebyl inhalátor používán déle než 14 dní, je třeba, aby pacient ověřil jeho správné fungování jedn ím stisknutím, kterým se uvolní dávk a do vzduchu. Po první kontrole inhalátoru má počítadlo ukazovat 120 .

Použití inhalátoru

Pokud byl inhalátor vystaven velkému chladu, pacient jej má před použitím zahřát několik minut v dlaních. Nikdy inhalátor nezahřívat jinými prostředky.

Pokud je to možné, pacient má při inhalaci stát nebo sedět ve vzpřímené poloze.

1. P acient má sejmout ochranný kryt z náustku a přesvědčit se, že náustek je čístý, bez prachu a nečistot nebo jiných cizích předmětů.

2. P acient má vydechnout co možná nejpomaleji a co nejhlouběji.

3. P acient má držet nádobku svisle dnem vzhůru a vložit náustek do úst a pevně ho sevřít rty.

Náustek nekousat.

4. S oučasně se má pacient pomalu a hluboce nadechnout ústy. Na začátku nádechu má stisknout horní část inhalátoru pro uvolnění jedné dávky.

5. Pacient má zadržet dech co nejdéle a nakonec vyndat inhalátor z úst a pomalu vydechnout.

Nevydechovat do inhalátoru.

Má - li užít ještě jednu dávku, pacient má držet inhalátor ve svislé poloze a vyčkat nejméně půl minuty a pak opakovat postup od bodu 2 do bodu 5.

DŮLEŽITÉ: Pacienti nemají provádět kroky 2 až 5 příliš rychle.

Po použití má pacient uzavřít inhalátor ochranným krytem a zkontrolovat počítadlo dávky.

Pacienty je třeba poučit, aby si pořídili nový inhalátor, když počítadlo/ukazatel dávky zobrazuje číslo 20. Pokud počítadlo dávky ukazuje 0, musí přestat inhalátor používat, protože v nádobce již není dostatečné množství k uvolnění plné dávky.

Pokud je po inhalaci vidět mlžný plyn vycházející z inhalátoru nebo úst, je třeba opakovat postup od bodu 2.

Osoby s nedostatečnou silou v ruk ou mohou inhalátor držet oběma rukama tak, že položí oba ukazováčky na horní část inhalátoru a oba palce na jeho spodní část.

Po inhalaci je třeba vypláchnout ústa vodou nebo si vykloktat, případně si vyčistit zuby kartáčkem (viz oddíl 4.4.).

Čištění

Pacient m á být upozorněn, že si má pozorně v příbalové informaci přečíst instrukci, jak správně inhalátor čistit. Při pravidelném čištění inhalátoru má pacient odstranit kryt z náustku a otřít vnitřní a vnější část náustku suchou látkou. Tlaková nádobka se nemá vyjímat z dávkovače a náustek se nemá čistit vodou ani jinými tekutinami.

Pacienti, pro něž je obtížné synchronizovat stisk (aplikaci dávky) a vdechnutí aplikované dávky, mohou užít inhalační nástavec AeroChamber Plus . Mají být upozorněni lékařem nebo sestrou, jak správně používat a starat se o inhalátor a nástavec. Lékař nebo sestra by také měli zkontrolovat správnou techniku aplikace, aby došlo k vdechutí optimálního množství přípravku do plic.

Vdechnutí optimálního množství přípravku do plic dosáhne pacient s použitím nástavce

AeroChamber Plus tak, že se ihned po stisku (aplikaci) jednou pomalu a hluboce nadechne přes nástavec .

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

U pacientů se srdečními arytmiemi, zvláště AV blokem 3. stupně a tachyarytmiemi (zrychlený a/nebo nepravidelný srdeční rytmus) , idiopatickou subvalvulární stenosou aorty, hypertrofickou obstruk ční kardiomyopatií, vážnými srdečními onemocněními, zvláště akutním infarktem myokardu, ischemickou chorobou srdeční, městnavým srdeční m selháním, oklusivním vaskulárním onemocněním, zvláště aterosklerosou, arteriální hypertenzí a aneurysmatem je třeba přípravek Beklometason/Formoterol Cipla používat s opatrností (případně i pacienta monitorovat).

Zvláštní opatrnost i je třeba také u pacientů s prokázaným prodlouženým QTc intervalem nebo s podezřením na něj, ať už kongenitálním nebo léky indukovaným (QTc větší než 0,44 s).

Formoterol sám o sobě může indukovat prodloužení QTc intervalu.

Pozornosti je také třeba, pokud užívají Beklometason/Formoterol Cipla pacienti, kteří trpí tyreotoxikosou, diabetem mellitem, feochromocytomem a neléčenou hypokal e mií.

Při léčbě beta - agonisty může dojít k závažné hypokal e mii. Zvláštní pozornosti je třeba u

2 závažného astmatu, protože hypokal e mie může být potencovaná hypoxií. Hypokal e mie může být také potencována doprovodnou léčbou s jinými léky, které mohou indukovat hypokal emii, jako jsou xantinové deriváty, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u nestabilního astmatu, pokud je použit větší počet „záchranných“ dávek bronchodilatátoru. Za takových okolností se doporučuje monitorovat hladinu draslíku v séru .

Inhalace vysokých dávek formoterolu mohou způsobovat zvýšení hladiny glukosy v krvi. Tento parametr by měl být proto u diabetiků pečlivě monitorován.

Jestliže se u pacienta plánuje anestezie s halogenovanými anestetiky, je třeba zajistit, aby se léčba přípravkem Beklometason/Formoterol Cipla ukončila nejméně 12 hodin před začátkem anestézie, protože je zde riziko srdečních arytmií.

Jako u všech inhalačních přípravků obsahujících kortikosteroidy je třeba podávat přípravek

Beklometason/Formoterol Cipla se zvláštní opatrností u pacientů s aktivní nebo latentní formou tuberkulózy, plísňovými nebo virovými infekcemi v dýchacích cestách.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Beklometason/Formoterol Cipla nebyla ukončena náhle.

Jestliže se pacientovi zdá léčba neúčinná, musí vyhledat lékaře. Zvýšené užití bronchodilatačních látek kvůli dušnosti znamená zhoršení kontroly astmatu a vyžaduje přezkoumání terapie. Náhlé a progresivní zhoršení účinnosti léčby astmatických obtíží nebo CHOPN je potenciálně životu nebezpečné a pacient musí být urgentně lékařsky vyšetřen. V případě podezření na infekci je třeba zvážit zvýšení dávek kortikosteroidů (inhalačních nebo perorálních) nebo léčbu antibiotiky.

Léčbu přípravkem Beklometason/Formoterol Cipla není možné začít v průběhu exacerbace onemocnění nebo pokud dojde ke značnému nebo náhlému zhoršení astmatu. V průběhu léčby přípravkem Beklometason/Formoterol Cipla může dojít k závažným nežádoucím účinkům a exacerbaci astmatu. Pokud po počátečním podávání přípravku Beklometason/Formoterol Cipla nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení stavu, pacienti mají lék dále užívat a mají vyhledat lékaře, který jim sdělí, jak dále postupovat.

Jako u jiných přípravků inhalační léčby se může i po aplikaci přípravku

Beklometason/Formoterol Cipla vyskytnout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípání a zrychlením dechu. To je třeba okamžitě léčit rychle působícím inhalačním bronchodilatátorem. Léčbu přípravkem Beklometason/Formoterol Cipla je třeba ihned přerušit, pacienta vyšetřit a , pokud je to nezbytné , začít s alternativní léčbou.

Přípravek Beklometason/Formoterol Cipla se nemá používat jako první přípravek k léčbě astmatu.

Pacientům je třeba doporučit, aby měli vždy k dispozici svůj rychle účinkující bronchodilatátor k léčbě akutních záchvatů astmatu, a to buď přípravek Beklometason/Formoterol Cipla (pacienti používající přípravek Beklometason/Formoterol Cipla jako udržovací a úlevovou léčbu), nebo samostatný rychle účinkující bronchodilatátor (pacienti používající přípravek

Beklometason/Formoterol Cipla pouze jako udržovací léčbu).

Pacientům je nutné připomenout, aby užívali beklometason- dipropionát/formoterol denně podle předpisu, i když se u nich akutně příznaky neobjevují. Úlevové dávky beklometasondipropionát/formoterolu je třeba užívat k léčbě příznaků astmatu, nejsou však určeny k běžnému profylaktickému použití, např. před cvičením. V takové indikaci je vhodné zvážit použití samostatného rychle účinkujícího bronchodilatátoru.

Jestliže jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je třeba zvážit postupné snižování dávky beklometason- dipropionát/formoterolu . Při snižování dávek je důležité pravidelně hodnotit léčbu pacienta. Beklometason/Formoterol Cipla by měl být užíván v nejnižší účinné dávce (viz bod

4.2).

Při léčbě každým inhalačním kortikosteroidem se mohou objevit systémové nežádoucí účinky, zvláště ve vysokých dávkách užívaných po dlouhou dobu. Tyto účinky se však po inhalační aplikaci objevují mnohem méně často než po perorálním podání kortikosteroidů. Možné nežádoucí účinky jsou: Cushingův syndrom, c ushingoidní rysy, potlačení funkce dřeně nadledvin, snížení denzity kostí, retardace růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a zřídka řada psychických a behaviorálních účinků včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agresivního chování (zvláště u dětí).

Proto je důležité, aby byl pacient sledován pravidelně a dávka užívaných inhalačních k ortikosteroidů byla snížená na minimální, ještě však účinnou dávku.

Farmakokinetická data s jednou dávkou (viz bod 5.2) ukázala, že použití beklometasondipropionát /formoterolu s nástavcem AeroChamber Plus ve srovnání s užitím standardního dávkovače bez nástavce nezvyšuje celkovou systémovou expo z ici formoterolu a snižuje systémovou exposici beklometason-17- monopropionátu, zatímco se zvyšuje nezměněný

beklometason- dipropionát, který se dostává do systémové cirkulace z plic. Protože se však celková expozice beklometason- dipropionátu a jeho aktivního metabolitu nemění, použitím beklometason- dipropionát/formoterolu s uvedeným nástavcem se riziko systémových účinků nezvyšuje.

Prodloužená doba léčení u pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vyústit ve snížení funkce nadledvin a akutní nadledvinovou krizi. Děti mladší 16 let, které užívají/inhalují vyšší než doporučené dávky beklometason - dipropionátu jsou zvláště ohroženy.

Si tuace, které mohou případně způsobit akutní krizi nadledvin jsou např . : trauma, chirurgický zákrok, infekce nebo jakékoliv náhlé snížení dávky. Typické symptomy jsou neurčité, může se jednat o anorexii, bolest v nadbřišku, úbytek na váze, ú navu, bolesti hlavy, nauz eu, zvracení, hypotenzi, změněné vědomí (snížená úroveň vědomí), hypoglykemii a křeče. V průběhu stresu nebo plánovaného operačního výkonu je třeba případně zvýšit dávku systémově podaných kortikoidů.

Při převodu pacienta na léčbu beklometason- dipropionát /formoterolem je třeba zvýšené op atrnosti, zvláště je - li důvod předpokládat, že má snížené funkce n adledvin vzhledem k předchozímu systémovému užívání kortikoidů.

U pacientů, kteří jsou převáděni z perorální léčby na inhalační léčbu kortikoidy, může přetrvávat po značnou dobu zvýšené riziko snížené adrenální rezervy. Další rizikovou skupinou jsou pacienti, kterým byly v minulosti v urgentních případech aplikovány systémové kortikosteroidy, nebo jsou po delší dobu léčeni inhalačními kortikosteroidy. Také ve stresových situacích a situacích, kdy se očekává stres, je třeba brát v úvahu možnost částečného zhoršení , a v těchto případech je třeba zahájit odpovídající léčbu kortikoid y. Rozsah poškození nadledvin může vyžadovat před plánovanými operačními výkony radu specialisty.

Pneumonie u pacientů s CHOPN

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se nepodařilo nezvratně prokázat ve všech studiích. Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie. Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.

Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Pacienty je třeba upozornit, že přípravek Beklometason/Formoterol Cipla obsahuje malé množství ethanol u (přibližně 7 mg v jedné dávce); nicméně toto množství je při normálním dávkování zanedbatelné a nepředstavuje pro pacienta žádné riziko.

Tento přípravek obsahuje 7 mg alkoholu (ethanolu) v jedné dávce. Množství alkoholu v tomto přípravku je ekvivalentní až menší než v 1 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

Pacienta je třeba upozornit, že po inhalaci přípravku si má vypláchnout ústa vodou nebo si vykloktat, případně si vyčistit zuby, aby minimalizoval riziko orofaryngeální kandidové infekce.

Porucha zraku

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Beklometason- dipropionát se velmi rychle metabolizuje prostřednictvím enzymu esterázy.

Beklometason je méně závislý na metabolismu CYP3A než některé jiné kortikosteroidy , a obecně je výskyt interakcí nepravděpodobný. Možnost systémových účinků při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A (např. ritonaviru, kobicistatu) však nelze vyloučit, a proto je nutná zvýšená opatrnost a při používání těchto látek se doporučuje pacienta náležitě sledovat.

Farmakodynamické interakce

Pacienti s astmatem by neměli užívat přípravky obsahující beta - blokátory (včetně očních kapek).

Pokud je ze závažného důvodu užívají, je tím účinek formoterolu snížen nebo zcela anulován.

Naopak současné užívání jiných beta - adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinky, a proto je třeba být opatrný, pokud jsou současně s formoterolem předepsány teofylin nebo jiné beta - adrenergní léčivé přípravky.

Současná léčba s chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiazinem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodloužit QTc interval a zvýšit riziko komorových arytmií.

Navíc L-dopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou zhoršit srdeční toleranci vůči β -sympatomimetik ům .

Současná léčba s inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, mohou navodit zvýšení krevního tlaku.

U pacientů, kteří dostávají narkózu halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií.

Současné léčení xantinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný hypokalemický účinek β - agonistů (viz bod 4.4.). U pacientů, kteří jsou léčení digit a lisovými

2 glykosidy, může hypokalemie zvýšit citlivost vůči arytmiím.

Přípravek Beklometason/Formoterol Cipla obsahuje malé množství ethanol u. U zvláště citlivých pacientů, kteří užívají disulfiram nebo metronidazol, je tedy teoretický potenciál pro vznik interakcí .

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Údaje pro člověka nejsou dostupné. Studie na potkanech však ukazují, že přítomnost beklometason- dipropionátu ve vysokých dávkách v kombinaci je spojena se sníženou samičí fertilitou a embryotoxicitou (viz bod 5.3).

Těhotenství

S propelentem HFA-134a nejsou v těhotenství a laktaci u lidí žádné zkušenosti. Nicméně studie na zvířatech sledující embryonální vývoj a reprodukci nevykázaly žádné klinicky relevantní nežádoucí účinky HFA -134a.

Neexistují žádné relevantní klinické údaje o použití beklometason - dipropionátu /formoterolu u těhotných žen. Studie na zvířatech, kterým byla podána kombinace beklometason - dipropionátu a

formoterolu, vykázaly po vysokých dávkách toxické působení na reprodukci (viz bod 5.3).

Vzhledem k tokolytickému účinku β -sympatomime tik je třeba zvláštní pozornost před porodem.

Formoterol se nedoporučuje v průběhu těhotenství, a zvláště na konci těhotenství nebo v průběhu porodu, pokud není k dispozici jiná (bezpečnější) léčebná alternativa.

Beklometason- dipropionát / formoterol se v průběhu těhotenství smí použít pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převýší možná rizika.

Kojení

Neexistují žádné relevantní klinické údaje o použití beklometason- dipropionát /formoterolu během kojení u lidí.

I když není dostatek údajů ze studií na zvířatech, je možné přepokládat, že beklometasondipropionát se vylučuje do mateřského mléka podobně jako ostatní kortikosteroidy.

Není známo, zda účinná látka u lidí přechází do mateřského mléka. Formoterol byl však v období laktace zjištěn v mléce zvířat.

Beklometason- dipropionát /formoterol se v průběhu kojení smí použít pouze v případě, že pře dpokládaný prospěch léčby převýší možná rizika.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Beklometason/Formoterol Cipla nemá žádný nebo má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Beklometason/Formoterol Cipla obsahuje beklometason- dipropionát a formoterol, očekávají se možné typy a závažnost nežádoucích účinků obou složek. Při současném podávání nebylo zjištěno, že by obě látky vzájemně zvyšovaly riziko nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky spojené s beklometason - dipropionátem a formoterolem podávaných ve fixní kombinaci (beklometason- dipropionát /formoterol) nebo jako samostatné látky jsou uvedeny níže .

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <

1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Časté a méně časté nežádoucí účinky byly odvozeny z klinických studií u pacientů s astmatem a

CHOPN.

Tak jako při jiné inhalační léčbě se může vyskytnout paradoxní bronchospasmus (viz bod 4.4).

Typické nežádoucí reakce způsobované formoterolem jsou: hypokalemie, bolest hlavy, třes, palpitace, kašel, svalové křeče a prodloužení intervalu QTc.

Nežádoucí účinky přičítané beklometason - dipropionátu jsou: kvasinkové infekce úst, orální kandidóza, dysfonie, dráždění v krku.

Dysfonii a kandidóze lze předejít výplachem úst nebo kloktáním vodou nebo čištěním zubů kartáčkem po užití přípravku. Symptomatická kandidóza může být léčena lokálními antimykotiky a léčbu beklometason- dipropionát/ formoterolem není třeba přerušovat.

Systémové účinky inhalačních kortikosteroidů (např. beklometason - dipropionátu) se mohou objevit zvláště tehdy, jsou-li podávány ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu. Tyto účinky mohou zahrnovat adrenální supresi, snížení denzity kostní tkáně, retardaci růstu u dětí a dospívajících, glaukom a kataraktu (viz 4.4.).

Mohou se také objevit hypersenzitivní reakce včetně vyrážky, svědění, kopřivky, erytému a edému očí, obličeje, rtů a hrdla.

Pediatrická populace

Ve 12týdenní studii u dospívajících pacientů s astmatem se bezpečnostní profil beklometason - dipropionátu a formoterol - fumarátu nelišil od bezpečnostního profilu monoterapie beklometasondipropionátem .

Beklometason- dipropionát a formoterol pediatrická testovací formulace beklometasondipropionátu a formoterol u 50 mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci podávaná astmatickým dětem ve věku 5 – 11 let po dobu 12 týdnů, vykazovala bezpečnostní profil podobný jednosložkovým přípravků m obsahujícím formoterol a beklometason - dipropionát uvedeným na trhu.

Stejná pediatrická formulace beklometason - dipropionátu a formoterol u 50 mikrogramů / 6 mikrogramů podaná astmatickým dětem ve věku 5 – 11 let po dobu 2 týdnů však neprokázala non- inferioritu vůči volné kombinaci obchodovaných monokomponent formoterolu a beklometason- dipropionátu, pokud jde o rychlost růstu dolních končetin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Astmatickým pacientům bylo ve studii podáváno až 12 opakovaných dávek beklometasondipropionát /formoterolu (celkově 1200 mikrogramů beklometason - dipropionátu a 72 mikrogramů formoterolu). Toto dávkování nevedlo k takovým účinkům, které by měly vliv na životní funkce a nevedly k žádným závažným nežádoucím účinkům.

Vysoké dávky formoterolu mohou vést k účinkům typickým pro beta - adrenergní agonisty:

2 nauz ea, zvracení, bolesti hlavy, třes, somnolence, palpitace, tachykardie, ventrikulární arytmie, p rodloužení intervalu QTc, metabolická acidóz a, hypokalemie, hyperglykemie.

V případě předávkování formoterolem je indikována podpůrná a symptomatická léčba. Závažné případy je třeba hospitalizovat. Je možné zvážit léčbu kardioselektivními beta - adrenergními blokátory, ale velmi uvážlivě, protože mohou vyprovokovat bronchospasmus. Je třeba m onitorovat sérovou hladinu draslíku .

Akutní inhalace beklometason - dipropionátu v dávkách převyšujících dávky doporučené může vést k dočasnému útlumu funkce nadledvin. To nevyžaduje akutní léčbu, protože funkce nadledvin se po několika dnech vrací k normálu, o čemž je možné se přesvědčit měřením plaz matických hladin kortizolu. U těchto pacientů je třeba s léčbou dostatečně účinnými dávkami ke kontrole astmatu pokračovat.

Chronické předávkování inhalačním beklometason - dipropionátem: riziko suprese nadledvin (viz bod 4.4.). Je třeba monitorovat rezervu nadledvin. Léčení musí pokračovat v dávkách dostatečných pro léčbu astmatu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest:

Sympatomimetika inhalační; sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léčiv y, s výjimkou anticholinergik.

ATC kód: R03 AK08

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Beklometason/Formoterol Cipla obsahuje beklometason- dipropionát a formoterol. Obě léčivé látky mají odlišný mechanismus účinku. Stejně jako ostatní kombinace inhalačních kortikosteroidů a beta - agonistů vykazují aditivní efekt na snížení exacerbace astmatu.

Beclometason- dipropionát

Beklometason- dipropionát má v případě inhalačního podání jako glukokortikoid protizánětlivý účinek v plicích, což způsobuje snížení symptomů a exacerbace astmatu a přitom má méně nežádoucích účinků než kortikoid podávaný systémově.

Formoterol

Formoterol je selektivní β - adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva

2 průdušek u pacientů s reverzibilními obstrukčními chorobami dýchacích cest. Bronchodilatační účinek nastupuje rychle, během 1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po jednorázové dávce.

Klinická účinnost a bezpečnost

ASTMA

Klinická účinnost udržovací léčby beklometason- dipropionát /formoterolem

V klinických studiích u dospělých zlepšuje přidání formoterolu k beklometason - dipropionátu symptomy astmatu a funkci plic a snižuje exacerbaci astmatu.

Ve studii, která trvala 24 týdnů, byl účinek beklometason- dipropionát /formoterolu přinejmenším stejný jako podání formoterolu a beklometason - dipropionátu podaných odděleně a měl lepší účinky než beklometason - dipropionát samotný.

Klinická účinnost udržovací a úlevové léčby beklometason - dipropionát /formoterolem

Ve 48týdenní studii s paralelními skupinami na 1 701 pacientech s astmatem se u dospělých pacientů s nekontrolovaným astmatem střední až vysoké intenzity srovnávala účinnost fixní kombinace beklometason- dipropionátu a formoterolu v udržovací (1 vdech dvakrát denně) a úlevové léčbě (až 8 vdechů denně) s fixní kombinací beklometason - dipropionátu a formoterolu podávané jako udržovací léčba (1 vdech dvakrát denně) se salbutamolem po dle potřeby.

Výsledky prokazují, že fixní kombinace beklometason - dipropionátu a formoterolu používaná jako udržovací a úlevová léčba významně prodloužila dobu do první závažné exacerbace (*) ve srovnání s fixní kombinací beklometason - dipropionátu a formoterolu používanou jako udržovací léčba se salbutamolem dle potřeby (p < 0,001 v populaci ITT [zamýšlená léčba] i PP [ podle protokolu]). Frekvence závažných exacerbací astmatu na pacienta/rok byla ve skupině udržovací a úlevové léčby významně nižší ve srovnání se skupinou salbutamolu: 0,1476 resp. 0,2239

(statisticky významné snížení: p < 0,001). Pacienti ve skupině udržovací a úlevové léčby fixní kombinací beklometason - dipropionátu a formoterolu dosáhli klinicky významného zlepšení kontroly astmatu. Průměrný počet inhalací úlevové medikace denně a poměr pacientů po užívajících úlevovou medikaci se v obou skupinách snížil podobně.

Poznámka*: závažné exacerbace byly definovány jako zhoršení astmatu vedoucí k hospitalizaci nebo akutní ambulantní léčbě či potřebě systémové aplikace steroidů po dobu více než 3 dny.

V jiné klinické studii vedla jedna dávka fixní kombinace beklometason- dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů u astmatických pacientů k rychlé bronchodilataci a rychlé úlevě od příznaků dušnosti podobně jako při použití salbutamolu 200 mikrogramů/dávka, když se k vyvolání bronchokostrikce použije metacholinová provokace.

Pediatrická populace

Ve 12týdenní studii u dospívajících pacientů s astmatem nebyl beklometason- dipropionát /formoterol 100 mikrogramů/6 mikrogramů lepší než monoterapie beklometason- dipropionátem, ani pokud jde o parametry plicní funkce (primární proměnná: změna oproti výchozí hodnotě v ranní

PEF před podáním dávky), o sekundární proměnné týkající se účinnosti, ani o klinické výsledky.

Bronchodilatační účinek jednorázové dávky beklometason - dipropionát/formoterol u pediatrické testovací formulace beklometason - dipropionátu a formoterol fumarátu 50 mikrogramů/6 mikrogramů v jedné inhalaci, podávané s Aero C hamber Plus astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let, byl hodnocen ve srovnání s volnou kombinací obchodovaného beklometason - dipropionátu a formoterol- fumarátu. Non -inferiorita beklometason- dipropionát/formoterolu 50 mikrogramů/6 mikrogramů v porovnání s volnou kombinací byla prokázána z hlediska průměrného

FEV v yhodnoceného za 12 hodin po ranním podání, protože dolní mez spolehlivosti 95% CI

1 upraveného průměrného rozdílu byla -0,047 l, větší než předem stanovený limit non -inferiority -

0,1 l.

P ediatrická formulace beklometason- dipropionát/formoterol 50 mikrogramů/6 mikrogramů v jedné inhalaci podávaná s Aero C hamberem Plus astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let po dobu 12 týdnů léčby, neprokázala superioritu oproti monoterapii beklometason - dipropionátem a nevykazovala non- inferioritu oproti volné kombinaci beklometason - dipropionátu a formoterol - fumarátu z hlediska parametru plicní funkce (primární proměnná: změna ranní FEV před

1 podáním dávky).

CHOPN

Ve dvou 48týdenních studiích u pacientů s těžkou CHOPN (30 % < FEV % < 50 %) byly

1 h odnoceny účinky na plicní funkci a frekvenci exacerbace (definované podáváním steroidů a/nebo podáváním antibiotik a/nebo hospitalizací).

Jedna pivotní studie prokázala významné zlepšení funkce plic (primární cílový parametr změna

FEV před podáním dávky) ve srovnání s formoterolem po 12 týdnech léčby (přizpůsobený

1 průměrný rozdíl mezi beklometason- dipropionát/formoterol em a formoterolem: 69 ml), stejně jako při každé klinické návštěvě po celou dobu léčby (48 týdnů). Studie u celkem 1199 pacientů s těžkou CHOPN prokázala, že průměrný počet exacerbací na pacienta/rok (frekvence exacerbace, ko- primární cílový parametr) byl statisticky významně snížen u léčby fixní kombinací b eklometason-d ipropionát/formoterol ve srovnání s léčbou formoterolem

(přizpůsobená průměrná hodnota 0,80 ve srovnání s 1,12 ve skupině s formoterolem, přizpůsobený poměr 0,72, p < 0,001) po dobu 48 týdnů léčby. Kromě toho beklometasondipropionát/formoterol ve srovnání s formoterolem statisticky významně prodlužuje čas do první exacerbace. Superiorita beklometason- dipropionát/formoterol u proti formoterolu byla také potvrzena, pokud jde o frekvenci exacerbací v podskupinách pacientů užívajících nebo neužívajících tiotropium bromid (kolem 50% v každé léčebné skupině) jako souběžné medikace.

Další randomizovaná pivotní studie, v které bylo 718 pacientů zařazeno do tří paralelních skupin, potvrdila superioritu přípravku obsahujícího beklometason- dipropionát/formoterol proti léčbě formoterolem, pokud jde o změny FEV před podáním dávky na konci léčby (48 týdnů ) a ve

1 stejných parametrech prokázala non -inferioritu beklometason- dipropionát/formoterol u ve srovnání s fixní kombinací dávky budesonid/formoterol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Systémová expozice obou léčivých látek beklometason - dipropionátu a formoterolu ve fixní kombinaci byla porovnávána s podáním jednotlivých složek samostatně.

Ve farmakokinetick é studii proveden é na zdravých dobrovolnících léčených jednou dávkou fixní kombinace beklometason- dipropionátu a formoterolu (4 odměřené dávky po

100/6 mikrogramech) nebo jedna dávka beklometason - dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 mikrogramů) a formoterolu HFA (4 odměřené dávky obsahující 6 mikrogramů), byly AUC hlavního metabolitu (beklometason-17- monopropionátu ) a jeho maximální plazmatické koncentrace o 35 % resp. 19 % nižší u fixní kombinace než u přípravku obsahujícího beklometason- dipropionát CFC neobsahující velmi malé částice. Naopak absorpce byla rychlejší

(0,5 proti 2 hod) u fixní kombinace ve srovnání s beklometason - dipropionátem CFC samotným neobsahujícím velmi malé částice.

V případě formoterolu byla maximální plazmatická koncentrace podobná po podání fixní nebo nepřipravené kombinace a systémová expozice byla mírně vyšší po podání fixní kombinace než po podání nepřipravené kombinace.

Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometason - dipropionátem a formoterolem nebyla prokázána.

Použití nástavce AeroChamber Plus zvyšuje plicní dostupnost aktivního metabolitu beklometason- dipropionátu – beklometason-17- monopropionátu o 41 %, formoterolu o 45 %, ve srovnání s použitím standardního nástavce ve studii na zdravých dobrovolnících. Celková systémová expozice pro formoterol nebyla změněna, pro beklometason -17- monopropionát byla sn ížena o 10 % a pro nezměněný beklometason - dipropionát byla zvýšená.

Studie plicní depozice provedená u stabilizovaných pacientů s CHOPN, zdravých dobrovolníků a pacientů s astmatem, ukázala, že u pacientů s CHOPN je do plic deponováno průměrně 33 % nominální dávky ve srovnání s 34 % u zdravých jedinců a 31 % u pacientů s a stmatem.

V průběhu 24 hodin po inhalaci byly plazmatické expozice beklometason -17- monopropionátu a formoterolu ve všech třech skupinách srovnatelné. Celková expozice beklometason - dipropionátu byla vyšší u pacientů s CHOPN ve srovnání s expozicí u astmatických pacientů a zdravých dobrovolníků.

Pediatrická populace

Beklometason- dipropionát / formoterol nebyly bioekvivalentní s volnou kombinací extra jemného beklometason- dipropionátu a formoterolu, pokud byl podáván dospívajícím s astmatem ve věku

12 až 17 let ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou (4 aplikace 100/6 mikrogramů).

Tento výsledek byl nezávislý na tom, zda byl použit nástavec (AeroChamber Plus) nebo ne.

Pokud nebyl nástavec použit, dostupné údaje ukazují na nižší maximální plazmatickou koncentraci inhalované kortikoidní složky z beklometason - dipropionátu /formoterolu ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro C max beklometason-17- monopropionátu [B17MP] 84,38 %, 90% CI 70,22; 101,38).

Při použití beklometason - dipropionátu /formoterolu s nástavcem byla maximální plazmatická koncentrace formoterolu zvýšena o asi 68 % ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro C 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Klinický max význam těchto rozdílů v případě chronického použití není znám.

Celková systémová expozice formoterolu (AUC ) byla ekvivalentní expozici volné kombinace,

0-t bez ohledu na to, zda byl nástavec použit nebo ne. U beklometason -17- monopropionátu byla ekvivalence prokázána pouze tehdy, když nebyl použit nástavec, zatímco 90% CI AUC byl

0-t mírně mimo interval ekvivalence, když byl použit nástavec (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů 89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Beklometason- dipropionát / formoterol použitý bez nástavce způsobil u dospívajících nižší celkovou systémovou expozici beklometason -17- monopropionátu nebo ekvivalentní expozici formoterolu (AUC ) ve srovnání s expozicí pozorovanou u dospělých. Kromě toho byly

0-t průměrné maximální plazmatické koncentrace (C ) u obou látek nižší u dospívajících než u max dospělých.

Ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou nebyl beklometason - dipropionát /formoterol u pediatrické testovací formulace 50 mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci podávané s AeroChamber Plus bioekvivalentní s volnou kombinací beklometason - dipropionátu a formoterolu podávaného astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let. Výsledky studie naznačují nižší

AUC a maximální plazmatickou koncentraci inhalované kortikoidní složky z beklometason -

0-t dipropionátu /formoterolu 50 mikrogramů / 6 mikrogramů ve srovnání s volnou kombinací

(bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro beklometason-17- monopropionát

AUC : 81 %, 90% CI 69,7; 94,8; C : 82 %, 90% CI 70,1; 94,7). Celková systémová expozice

0-t max formoterolu (AUC ) byla rovnocenná expozici volné kombinace, zatímco C byla mírně nižší

0-t max pro beklometason- dipropionát / formoterol 50 mikrogramů / 6 mikrogramů ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů 92 % , 90% CI 78; 108).

Beklometason- dipropionát

Beklometason- dipropionát je proléčivo se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason -17- monopropionát, který vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason - dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace

Inhalačně podaný beklometason- dipropionát se rychle absorbuje plícemi ; před vstřebáním probíhá intenzivní konverze beklometason - dipropionátu na aktivní metabolit beklometason -

17- monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky.

Biologická dostupnost spolknutého beklometason - dipropionátu je zanedbatelná, avšak 41 % látky se vstřebává jako aktivní metabolit díky presystémové přeměně na beklometason -

17- monopropionát.

Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.

Absolutní biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometasondipropionát a 62 % pro beklometason -17- monopropionát.

Po intravenózním podání je eliminace beklometason - dipropionátu a jeho aktivního metabolitu charakterizována vysokou plazmatickou clearance (150 a 120 l/h), s malým distribučním objemem v ustáleném stavu pro beklometason - dipropionát (20 l) a větší tkáňovou distribucí pro jeho aktivní metabolit (424 l).

Vazba na bílkoviny v séru je středně vysoká.

Eliminace

Hlavní cesta eliminace beklometason - dipropionátu je stolicí, především ve formě polárních metabolitů. Renální exkrece beklometason- dipropionátu a jeho metabolitů je zanedbatelná.

Terminální eliminační poločas je 0,5 hod pro beklometason - dipropionát a 2,7 hod pro beklometason-17- monopropionát .

Zvláštní populace

Farmakokinetika beklometason- dipropionátu nebyla studována u pacientů s poškozením funkce ledvin nebo jater; avšak vzhledem k tomu, že beklometason - dipropionát prochází rychlou metabolizací díky esterázám obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více polárních látek beklometason -21- monopropionát, beklometason -17- monopropionát a beklometason, nelze očekávat, že zhoršení jaterních funkcí by mělo vliv na farmakokinetiku a bezpečnost beklometason - dipropionátu.

Vzhledem k tomu, že beklometason - dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny, nepředpokládá se zvýšení systémové expozice u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Formoterol

Absorpce a distribuce

Po inhalaci se formoterol vstřebává jak z plic, tak z gastrointestinálního traktu. Podíl inhalované dávky, který je po inhalaci spolknut po podání pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 % a 90 %. Nejméně 65 % podílu, který je spolknut, se vstřebá z gastrointestinálního traktu. Nejvyšší koncentrace nezměněné látky v plazmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání. Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % a 34 % se váže na albumin. Při terapeutickém dávkování nejsou vazebná místa saturována. Eliminační poločas po perorálním podání byl určen na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 mikrogramů formoterol - fumarátu je lineární.

Biotransformace

Formoterol je široce metabolizován a primárně se metabolizuje přímou konjugací na fenolovou hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta biotransformace je O-demethylace na fenolovou 2- hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.

O-demethylace formoterolu je katalyzován a za pomocí řady isoenzymů cytochromu P450 –

CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9. Zdá se, že hlavním místem metabolizace jsou játra. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace

Kumulativní exkrece formoterolu močí se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12–96 mikrogramů. Průměrně je vyloučeno

8 % podané dávky jako nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě

plazmatické koncentrace měřené po inhalaci jednotlivé dávky 120 mikrogramů 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální eliminační poločas na 10 hodin. (R,R) - a (S,S)-enantiomery představují kolem 40 % a 60 % nezměněné látky vylučované do moče v daném pořadí. Relativní podíl těchto dvou enantiomerů zůstává ve studovaném rozmezí dávek konstantní a akumulace jednoho enantiomeru nad druhým po opakovaných dávkách nebyla zjištěna.

Po podání perorální dávky (od 40 do 80 mikrogramů) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6–10 % nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.

Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako m etabolity) a zbytek je vylučován stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater/ledvin

Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně vylučuje pomocí jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat zvýšenou expozici formoterolem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích s beklometason - dipropionátem a formoterolem na zvířatech bylo zjištěno, že předávkování oběma léčivými látkami podávanými v kombinaci nebo samostatně, vyvolává účinky, které souvisí s velmi výraznými farmakologickými efekty. Souvisí s imunosupresivní aktivitou beklometason - dipropionátu a známými kardiovaskulárními účinky formoterolu, zvláště patrnými u psů. Po podání kombinace nebylo pozorováno zvýšení toxicity ani žádné další neočekávané účinky.

Reprodukční toxicita u potkanů ukázala efekt závislý na dávce. Podání kombinace látek bylo spojeno se sníženou fertilitou u samic a embryonální toxicitou. Je známo, že vysoké dávky kortikoidů březím samicím způsobují abnormality vývoje plodu včetně rozštěp u patra a retardaci intrauterinního vývoje a je pravděpodobné, že účinky pozorované u kombinace beklometasondipropionát / formoterol jsou způsobeny beklometason - dipropionátem. Tyto účinky byly pozorovány pouze pokud byly vysoké hladiny aktivního metabolit u beklometason-17- monopropionátu (200krát vyšší, než jsou očekávané hladiny v plazmě u lidských pacientů).

Kromě toho bylo zaznamenáno u zvířat zvýšené trvání gestace a porodu, což je účinek, který lze přičíst známému tokolytickému působení β -sympatomimetik.

Tyto účinky byly zjištěny v případě plazmatických hladin formoterolu u samic nižších, než jsou očekávané hladiny u pacientů, kterým bude podávána fixní kombinace beklometason - dipropionátu a formoterolu.

Studie genotoxicity provedené s kombinací beklometason- dipropionátu a formoterolu neprokázaly mutagenní potenciál této kombinace. Nebyly provedeny studie karcinogenity s touto kombinací. Avšak data na zvířatech získaná ze studií s oběma látkami podanými samostatně nenaznačují žádné potenciální riziko karcinogenity u lidí.

Preklinická data pro bezfreonový propelent HFA-134a neu kazují žádné riziko pro lidi . Tato data byla získána na základě konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek norfluran (HFA-134a) bezvodý ethanol kyselina chlorovodíková

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

21 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před výdejem pacientovi:

Uchovávejte v chladničce (2 – 8 ° C) maximálně 18 měsíců.

Po vydání pacientovi:

Uchovávejte při teplotě do 25 °C maximálně 3 měsíce.

Nádobka obsahuje roztok pod tlakem. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Nepropichujte nádobku.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Inhalační roztok je v tlakovém 19ml hliníkovém obalu uzavřeném odměrným ventilem s polypropylenovým plastovým dávkovačem s počíta dl em dávek a náustk em opatřeným ochrann ým krytem.

Velikosti balení :

1 tlaková nádobka poskytující 120 dávek nebo

2 tlakové nádobky, z nichž každá z nich poskytuje 120 dávek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro lékárníky

Na balení uveďte datum vydání pacientovi.

Ujistěte se, že doba mezi datem výdeje a datem exspirace vytištěným na obalu je alespoň

3 měsíce.

Likvidace

Nepoužité léčivo nebo jeho odpad má být zlikvidován v souladu s lokálním požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV

De Keyserlei, 60C,

Bus-1301, 2018 Antverpy

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

14/496/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace : 22. 2 .2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 12. 2024