Beplasot

SPC207955

Sp. zn. sukls276477/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Beplasot 6 mg/0,4 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 6 mg solifenacin-sukcinátu, což odpovídá 4,5 mg solifenacinu, a 0,4 mg tamsulosin-hydrochloridu, což odpovídá 0,37 mg tamsulosinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Tableta je červeně potahovaná, kulatá, bikonvexní, o průměru přibližně 9 mm s vyraženým „T7S“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých jímacích symptomů (urgence, zvýšená frekvence močení) a mikčních symptomů spojených s benigní hyperplazií prostaty (BPH) u mužů, kteří adekvátně nereagují na léčbu monoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Dospělí muži, včetně starších lidí Jedna tableta přípravku Beplasot (6 mg/0,4 mg) jednou denně, podávaná perorálně spolu s jídlem nebo bez jídla. Maximální denní dávka je jedna tableta přípravku Beplasot (6 mg/0,4 mg).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyl studován. Avšak vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých látek je dobře znám (viz bod 5.2). Přípravek Beplasot lze používat u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min). Pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) je třeba léčit s opatrností a maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta přípravku Beplasot (6 mg/0,4 mg) (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyl studován. Avšak vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých látek je dobře znám (viz bod 5.2). Přípravek Beplasot lze používat u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre ≤ 7). Pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) je třeba léčit s opatrností a maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta přípravku Beplasot (6 mg/0,4 mg). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre > 9) je použití přípravku Beplasot kontraindikováno (viz bod 4.3).

Středně a vysoce účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 Maximální denní dávka přípravku Beplasot má být omezena na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Přípravek Beplasot má být používán s opatrností u pacientů současně léčených středně nebo vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (viz bod 4.5).

Pediatrická populace Neexistuje žádná relevantní indikace k použití solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu u dětí a dospívajících.

Způsob podání Tableta se musí polykat celá, neporušená bez kousání nebo žvýkání. Tabletu nedrťte.

4.3 Kontraindikace

• pacienti s hypersenzitivitou na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• pacienti podstupující hemodialýzu (viz bod 5.2),
• pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2),
• pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou současně léčeni vysoce účinným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5),
• pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří jsou současně léčeni vysoce účinným inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5),
• pacienti se závažnými gastrointestinálními poruchami (včetně toxického megakolonu), onemocněním myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a pacienti s rizikem těchto onemocnění
• pacienti s anamnézou ortostatické hypotenze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid má být používán s opatrností u pacientů s:

• těžkou poruchou funkce ledvin,
• rizikem retence moči,
• gastrointestinálními obstrukčními poruchami,
• rizikem snížení gastrointestinální motility,
• hiátovou hernií/gastroezofageálním refluxem a/nebo u pacientů současně užívajících léčivé přípravky (jako jsou bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo zhoršit ezofagitidu,
• autonomní neuropatií.

Pacient má být pečlivě vyšetřen s cílem vyloučit ostatní onemocnění, jejichž příznaky mohou být shodné s příznaky benigní hyperplazie prostaty. Před zahájením léčby solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem mají být posouzeny jiné možné příčiny častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Je-li přítomna infekce močových cest, má být zahájena odpovídající antibakteriální léčba.

U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předcházející výskyt syndromu dlouhého QT intervalu a hypokalemie, kteří jsou léčeni solifenacin-sukcinátem, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a výskyt torsade de pointes.

U pacientů, kteří užívají solifenacin-sukcinát a tamsulosin, byl hlášen výskyt angioedému s obstrukcí dýchacích cest. Pokud dojde k výskytu angioedému, podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin- hydrochloridu má být okamžitě ukončeno a nemá být znovu zahajováno. Má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

U některých pacientů užívajících solifenacin-sukcinát byla hlášena anafylaktická reakce. U pacientů, u kterých dojde k anafylaktické reakci, musí být podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu okamžitě ukončeno a má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

Stejně jako u jiných antagonistů α1-adrenoreceptorů může při léčbě tamsulosinem dojít v jednotlivých případech k poklesu krevního tlaku a v důsledku toho může ve vzácných případech dojít k mdlobě. Pacienti, kteří zahajují léčbu solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, mají být upozorněni, aby si při prvních příznacích ortostatické hypotenze (závrať, slabost) sedli nebo lehli, dokud tyto příznaky neodezní.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta syndromu malé zornice) byl pozorován během operací katarakty a glaukomu u některých pacientů současně či v minulosti léčených tamsulosin-hydrochloridem. IFIS může zvýšit riziko očních komplikací během operace a po operaci. Zahajování léčby přípravkem Beplasot u pacientů plánovaných k operaci katarakty nebo glaukomu se proto nedoporučuje. Přerušení léčby přípravkem Beplasot 1-2 týdny před operací katarakty nebo glaukomu je považováno za užitečné, nicméně skutečný přínos tohoto přerušení nebyl stanoven. Během předoperační rozvahy mají oční specialisté vzít v úvahu, zda pacient indikovaný k operaci katarakty nebo glaukomu je nebo byl léčen přípravkem Beplasot, aby byla zajištěna příslušná opatření k případnému zvládnutí IFIS během operace.

Kombinace solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid má být používána s opatrností v kombinaci se středně a vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) a nemá být používán v kombinaci s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, např. ketokonazolem, u pacientů se slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo těch, kteří užívají vysoce účinné inhibitory CYP2D6, např. paroxetin.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s jinými léčivými přípravky s anticholinergními vlastnostmi může mít za následek výraznější léčebný účinek i nežádoucí účinky. Mezi ukončením léčby solifenacin- sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem a zahájením jiné anticholinergní terapie je nutná přestávka přibližně 1 týden. Léčebný účinek solifenacinu může být snížen současným podáváním agonistů cholinergních receptorů.

Interakce s inhibitory CYP3A4 a CYP2D6 Současné podávání solifenacinu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) (200 mg/den) vedlo k 1,4násobnému vzestupu Cmax a dvojnásobnému vzestupu plochy pod křivkou (AUC) solifenacinu, zatímco ketokonazol v dávce 400 mg/den vedl k 1,5násobnému vzestupu Cmax a 2,8násobnému vzestupu AUC solifenacinu.

Souběžné podávání tamsulosinu s ketokonazolem v dávce 400 mg/den vedlo k 2,2násobnému vzestupu Cmax a 2,8násobnému vzestupu AUC tamsulosinu.

Vzhledem k tomu, že souběžné podávání s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou ketokonazol, ritonavir, nelfinavir a itrakonazol, může vést k zvýšené expozici solifenacinu i tamsulosinu, má být kombinace solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid v kombinaci s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 používána s opatrností. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid nemá být podávána společně s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 u pacientů, kteří jsou také slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo kteří již užívají vysoce účinné inhibitory CYP2D6.

Souběžné podávání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu s verapamilem (středně účinný inhibitor CYP3A4) vedlo k přibližně 2,2násobnému vzestupu Cmax a AUC tamsulosinu a přibližně k 1,6násobnému vzestupu Cmax a AUC solifenacinu. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid má být v kombinaci se středně účinnými inhibitory CYP3A4 používán s opatrností.

Souběžné podávání tamsulosinu se slabým inhibitorem CYP3A4 cimetidinem (400 mg každých 6 hodin) vedlo k 1,44násobnému vzestupu AUC tamsulosinu, zatímco hodnota Cmax se významně nezměnila. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se v kombinaci se slabými inhibitory CYP3A4 může používat.

Souběžné podávání tamsulosinu s vysoce účinným inhibitorem CYP2D6 paroxetinem (20 mg/den) vedlo k 1,3násobnému vzestupu Cmax tamsulosinu a 1,6násobnému vzestupu AUC. Solifenacin- sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat s inhibitory CYP2D6.

Vliv enzymové indukce na farmakokinetiku solifenacinu a tamsulosinu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že solifenacin a tamsulosin jsou metabolizovány cytochromem CYP3A4, jsou možné farmakokinetické interakce s induktory CYP3A4 (např. rifampicin), neboť ty mohou snižovat plazmatické koncentrace solifenacinu a tamsulosinu.

Další interakce Následná tvrzení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Solifenacin

• Solifenacin může snižovat účinek léčivých přípravků, které stimulují motilitu gastrointestinálního traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid.
• Studie in vitro se solifenacinem prokázaly, že solifenacin v terapeutických koncentracích neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné interakce mezi solifenacinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
• Užívání solifenacinu neovlivnilo farmakokinetiku R-warfarinu nebo S-warfarinu, ani jejich účinek na protrombinový čas.
• Užívání solifenacinu neprokázalo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu.

Tamsulosin

• Současné podávání s jiným antagonistou α1-adrenoreceptorů může snižovat krevní tlak.
• Při studii in vitro se volná frakce tamsulosinu v lidské plazmě nezměnila vlivem diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu, chlormadinonu, amitriptylinu, diklofenaku, glibenklamidu, simvastatinu nebo warfarinu. Tamsulosin nemění volnou frakci diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu nebo chlormadinonu. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu.
• Současné podávání s furosemidem způsobuje pokles plazmatických hladin tamsulosinu, ale pokud hladiny zůstanou v normálním rozmezí, je souběžné použití přípustné.

• Studie in vitro s tamsulosinem prokázaly, že tamsulosin v terapeutických koncentracích neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné interakce mezi tamsulosinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
• Při současném podávání tamsulosinu s atenololem, enalaprilem nebo theofylinem nebyly pozorovány žádné interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita Vliv solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na fertilitu nebyl stanoven. Studie na zvířatech se solifenacinem nebo tamsulosinem nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu a časný embryonální vývoj (viz bod 5.3).

Na základě krátkodobých i dlouhodobých studií s tamsulosinem byly pozorovány poruchy ejakulace. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny příhody jako porucha ejakulace, retrográdní ejakulace a selhání ejakulace.

Těhotenství a kojení Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid není určen k použití u žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily účinky solifenacin-sukcinátu/tamsulosin- hydrochloridu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají však být informováni o možném výskytu závratě, rozmazaného vidění, únavy a méně často somnolence, což může mít negativní vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Kombinace solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid může způsobit anticholinergní nežádoucí účinky obecně mírné až střední závažnosti. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích provedených při vývoji solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu bylo sucho v ústech (9,5 %), následuje zácpa (3,2 %) a dyspepsie (včetně bolesti břicha, 2,4 %). Další časté nežádoucí účinky jsou závratě (včetně vertiga, 1,4 %), rozmazané vidění (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy ejakulace (včetně retrográdní ejakulace, 1,5 %). Nejzávažnější nežádoucí účinek, který byl pozorován v klinických studiích při léčbě solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, je akutní retence moči (0,3 %, méně časté).

Souhrnná tabulka nežádoucích účinků V níže uvedené tabulce uvádí sloupec „frekvence solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid“ nežádoucí účinky, které byly pozorovány během dvojitě zaslepených klinických studií provedených při vývoji solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu (na základě hlášení nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které byly hlášeny nejméně dvěma pacienty a jejichž frekvence výskytu byla vyšší než u placeba ve dvojitě zaslepených studiích).

Sloupce „frekvence NÚ solifenacinu“ a „frekvence NÚ tamsulosinu“ odráží nežádoucí účinky (NÚ) dříve hlášené u jedné z jednotlivých složek (jak je uvedeno v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) solifenacinu v dávce 5 a 10 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg), které mohou nastat při užívání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu (některé z nich nebyly během programu klinického vývoje solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu pozorovány).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

#: Nežádoucí účinky (NÚ) solifenacinu a tamsulosinu uvedené v této tabulce jsou NÚ uvedené v souhrnu údajů o přípravku obou přípravků. *: Zaznamenáno po uvedení přípravku na trh. Protože tyto spontánně hlášené účinky jsou z celosvětových post-marketingových zkušeností, frekvence těchto účinků a úlohu solifenacinu nebo tamsulosinu a jejich příčinných souvislostí nelze spolehlivě určit. **: Zaznamenáno po uvedení přípravku na trh, pozorované během operace katarakty a glaukomu. ***: Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Dlouhodobá bezpečnost solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu Profil nežádoucích účinků pozorovaných při léčbě až do 1 roku byl podobný jako u 12týdenních studií. Přípravek je dobře snášen a s dlouhodobým užíváním nebyly spojeny žádné zvláštní nežádoucí účinky.

Popis vybraných nežádoucích účinků Pro retenci moči viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Starší populace Terapeutická indikace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu, středně těžké a těžké příznaky zadržování moči (urgence, zvýšená frekvence močení) a příznaky obtížného močení spojeného s BPH, je onemocnění postihující starší muže. Klinický vývoj solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu

byl proveden u pacientů ve věku 45 až 91 let, přičemž věkový průměr činil 65 let. Nežádoucí účinky u starší populace byly podobné jako u mladší populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky Předávkování kombinace solifenacinu a tamsulosinu může potenciálně vést k těžkému anticholinergnímu účinku a akutní hypotenzi. Nejvyšší dávka náhodně užitá v průběhu klinické studie odpovídala 126 mg solifenacin-sukcinátu a 5,6 mg tamsulosin-hydrochloridu. Tato dávka byla dobře snášena po dobu 16 dnů, s mírným suchem v ústech, jakožto jediným hlášeným nežádoucím účinkem.

Léčba V případě předávkování solifenacinem a tamsulosinem má být pacient léčen aktivním živočišným uhlím. Výplach žaludku je užitečný, pokud je proveden do 1 hodiny po požití, ale zvracení se nemá vyvolávat.

Příznaky předávkování mohou být, stejně jako u jiných anticholinergik, vzhledem k solifenacinové složce léčeny následovně:

• Těžké centrální anticholinergní účinky jako halucinace nebo výrazná excitace: léčit fysostigminem nebo karbacholem.
• Křeče nebo výrazná excitace: léčit benzodiazepiny.
• Respirační insuficience: léčit umělou ventilací.
• Tachykardie: léčit symptomaticky v případě potřeby. Beta-blokátory mají být používány s opatrností, protože současné předávkování tamsulosinem by mohlo potenciálně vyvolat těžkou hypotenzi.
• Retence moči: léčit katetrizací.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik je třeba při předávkování věnovat zvláštní pozornost pacientům se známým rizikem prodloužení QT intervalu (tj. s hypokalemií, bradykardií nebo současným podáváním léků, které prodlužují QT interval) a relevantních již existujících srdečních chorob (tj. ischemie myokardu, arytmie, městnavého srdečního selhání).

Akutní hypotenzi, která se může objevit po předávkování kvůli složce tamsulosin, je třeba léčit symptomaticky. Je nepravděpodobné, že by mohla pomoci hemodialýza, protože se tamsulosin váže ve vysoké míře na bílkoviny krevní plazmy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté α-adrenergních receptorů, ATC kód: G04CA53

Mechanismus účinku Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid je kombinovaná tableta s fixní dávkou obsahující dvě léčivé látky, solifenacin a tamsulosin. Tyto léky mají nezávislé a vzájemně se doplňující mechanismy účinku při léčbě příznaků dolních cest močových (LUTS – lower urinary tract symptoms) spojených s benigní hyperplazií prostaty (BPH), s příznaky zadržování moči.

Solifenacin je kompetitivní a selektivní antagonista muskarinových receptorů a nemá relevantní afinitu k různým ostatním testovaným receptorům, enzymům a iontovým kanálům. Solifenacin má nejvyšší afinitu k muskarinovým M3-receptorům, následovaným muskarinovými receptory M1 a M2.

Tamsulosin je antagonista α₁-adrenoreceptoru (AR). Selektivně a kompetitivně se váže na postsynaptické α1-AR, zejména na podtypy α1A a α1D, a je to silný antagonista v tkáních dolních cest močových.

Farmakodynamické účinky Tablety solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu obsahují dvě léčivé látky s nezávislými a vzájemně se doplňujícími účinky při LUTS spojenými s BPH, s jímacími symptomy: Solifenacin zmírňuje potíže spojené s funkcí zadržování moči, které se vztahují k non-neuronálně uvolněnému acetylcholinu aktivujícímu M3-receptory v močovém měchýři. Non-neuronálně uvolněný acetylcholin zvyšuje citlivost senzorické funkce urotelu a projevuje se jako nucení na močení (urgence) a zvýšená frekvence močení. Tamsulosin zlepšuje mikční symptomy (zvyšuje maximální průtok moči) tím, že zmírňuje obstrukci prostřednictvím relaxace hladkého svalstva prostaty, hrdla močového měchýře a močové trubice. Také zlepšuje příznaky zadržování moči (jímací symptomy).

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost byla prokázána v pivotní studii fáze 3 u pacientů s LUTS spojených s BPH s mikčními (obstrukčními) symptomy s alespoň následující úrovní jímacích (iritačních) symptomů: ≥ 8 mikcí/24 hodin a ≥ 2 epizody urgence/24 hodin.

Kombinace solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázala ke konci studie statisticky významná zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v obou cílových parametrech, v celkovém mezinárodním skóre prostatických symptomů (IPSS – International Prostate Symptoms Score) a celkovém skóre urgence a frekvence, a rovněž v sekundárních cílových parametrech urgence, mikce, frekvence, průměrně vyloučeného objemu, nykturie, podskóre IPSS močení, podskóre IPSS zadržování moči, IPSS QoL, OAB-q skóre obtěžování a OAB-q skóre kvality života související se zdravím (HRQoL – Health Related Quality of Life) zahrnující všechna podskóre (zvládání problému, obavy, spánek a sociální aspekt). Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal významné zlepšení ve srovnání s tamsulosinem OCAS v celkovém skóre urgence a frekvence, stejně jako ve frekvenci močení, v průměrném vyloučeném objemu moči za jednu mikci a podskóre IPSS zadržování moči. To bylo doprovázeno výrazným zlepšením v IPSS QoL a OAB-q HRQoL celkovém skóre včetně všech podskóre. Kombinace solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid navíc dle očekávání nebyla horší než tamsulosin OCAS v celkovém IPSS (p <0,001) skóre.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid Níže uvedené informace uvádějí farmakokinetické parametry po opakovaném podávání solifenacin- sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu. Studie relativní biologické dostupnosti po více dávkách prokázala, že podávání solifenacin- sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vede ke srovnatelné expozici jako při současném podání samostatných tablet solifenacinu a tamsulosinu OCAS ve stejných dávkách.

Absorpce Po opakovaném podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se tmax solifenacinu pohyboval mezi 4,27 hodinami a 4,76 hodinami v různých studiích; tmax tamsulosinu se pohyboval mezi 3,47 hodinami a 5,65 hodinami. Odpovídající Cmax hodnoty solifenacinu se pohybovaly mezi 26,5 ng/ml a 32,0 ng/ml, zatímco hodnota Cmax tamsulosinu se pohybovala mezi 6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacinu se pohybovaly mezi 528 ng.h/ml a 601 ng.h/ml, a tamsulosinu mezi 97,1 ng.h/ml a 222 ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost solifenacinu je přibližně 90%, zatímco tamsulosinu se podle odhadu absorbuje 70% až 79 %.

Studie vlivu jedné dávky jídla byla provedena se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem dávkovaným nalačno, po nízkotučné, nízkokalorické snídani a po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku. Po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku bylo pozorováno 54% zvýšení u hodnoty Cmax pro složku tamsulosin solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu ve srovnání se stavem nalačno, zatímco AUC bylo zvýšeno o 33%. Nízkotučná, nízkokalorická snídaně farmakokinetiku tamsulosinu neovlivnila. Farmakokinetika solifenacinové složky nebyla ovlivněna ani nízkotučnou, nízkokalorickou snídaní, ani vysoce kalorickou snídaní s vysokým obsahem tuku.

Souběžné podávání solifenacinu a tamsulosinu OCAS vedlo k 1,19násobnému zvýšení Cmax a 1,24násobnému zvýšení AUC tamsulosinu ve srovnání s AUC samostatně podaných tablet tamsulosinu OCAS. Nebyl zaznamenán žádný náznak svědčící o vlivu tamsulosinu na farmakokinetiku solifenacinu.

Eliminace Po jednorázovém podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se biologický poločas t1/2 solifenacinu pohyboval v rozmezí od 49,5 hodin do 53,0 hodin a u tamsulosinu od 12,8 hodin do 14,0 hodin.

Opakované dávky verapamilu 240 mg jednou denně podávané se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin- hydrochloridem vedly k 60% nárůstu Cmax a 63% nárůstu AUC u solifenacinu, zatímco u tamsulosinu se zvýšila hodnota Cmax o 115 % a AUC o 122 %. Změny v Cmax a AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Populační farmakokinetické analýzy dat studií fáze 3 ukázaly, že intraindividuální variabilita farmakokinetiky tamsulosinu souvisela s rozdíly ve věku, tělesné výšce a plazmatické koncentraci α1- kyselého glykoproteinu. Vyšší věk a α₁-kyselý glykoprotein byly spojeny se zvýšením AUC, zatímco větší výška byla spojena se snížením AUC. Stejné faktory vedly k podobným změnám ve farmakokinetice solifenacinu. Kromě toho bylo zvýšení gama-glutamyl-transpeptidázy spojeno s vyššími hodnotami AUC. Tyto změny v AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Informace o jednotlivých léčivých látkách používaných jako jednotlivé samostatné přípravky dotváří úplnost farmakokinetických vlastností solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu:

Solifenacin Absorpce U tablet solifenacinu je hodnota tmax nezávislá na dávce a dochází k ní 3 až 8 hodin po opakovaném podání dávky. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 5 a 40 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 90 %.

Distribuce Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po intravenózním podání je přibližně 600 1. Přibližně 98 % solifenacinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α₁-kyselý glykoprotein.

Biotransformace Solifenacin má nízký „first pass effect", je metabolizován pomalu. Solifenacin je ve velké míře metabolizován v játrech, primárně enzymem CYP3A4. Existují však také jiné metabolické cesty, které mohou přispět k metabolismu solifenacinu. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,5 l/h. Po perorálním podání byl v plazmě kromě solifenacinu zjištěn ještě jeden farmakologicky aktivní metabolit (4R-hydroxy solifenacin) a tři neaktivní metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxyl-N-oxid solifenacinu).

Eliminace Po jednorázovém podání 10 mg [14C-značeného]-solifenacinu bylo detekováno přibližně 70 % radioaktivity v moči a 23 % ve stolici více než 26 dní. V moči je přibližně 11% radioaktivity získáno zpět jako nezměněná léčivá látka; přibližně 18% jako metabolit N-oxid, 9% jako metabolit 4R- hydroxy-N-oxid a 8 % jako 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Tamsulosin Absorpce U tamsulosinu OCAS dochází k tmax 4 až 6 hodin po opakovaném podání dávky 0,4 mg/den. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 0,4 a 1,2 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 57 %.

Distribuce Distribuční objem tamsulosinu po intravenózním podání je přibližně 16 1. Přibližně 99 % tamsulosinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace Tamsulosin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Tamsulosin je ve velké míře metabolizován v játrech, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Systémová clearance tamsulosinu je přibližně 2,9 l/h. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě ve formě nezměněné léčivé látky. Žádný z metabolitů nebyl účinnější než původní sloučenina.

Eliminace Po jednorázovém podání 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulosinu bylo po 1 týdnu vyloučeno přibližně 76 % radioaktivity v moči a 21% ve stolici. V moči je přibližně 9% radioaktivity získáno zpět jako nezměněný tamsulosin; přibližně 16% jako sulfát o-deethylovaného tamsulosinu a 8 % jako kyselina o- ethoxyfenoxy octová.

Charakteristika u specifických skupin pacientů Starší populace V klinických farmakologických a biofarmaceutických studiích se věk pacientů pohyboval mezi 19 a 79 lety. Po podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byly nejvyšší průměrné hodnoty expozice nalezeny u starších pacientů, ačkoli došlo k téměř úplnému překrytí s jednotlivými hodnotami nalezenými u mladších pacientů. Toto bylo potvrzeno údaji populační farmakokinetické analýzy studií fáze 2 a 3. Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, ale má se používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách, pokud jde o poruchu funkce ledvin.

Solifenacin Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly výrazně odlišné od hodnot zjištěných u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně větší než u kontrolní skupiny, s nárůstem Cmax přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a prodloužením t1/2 o více než 60%. Statisticky významný vztah byl pozorován mezi clearance kreatininu a clearance solifenacinu. Farmakokinetika u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována.

Tamsulosin Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 6 pacientů s lehkou až středně těžkou (30 ≤ CrCl < 70 ml/min/1,73 m²) nebo těžkou (< 30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin s 6 zdravými subjekty (CrCl > 90 ml/min/1,73 m²). Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α₁-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu, stejně jako vnitřní clearance, zůstaly relativně konstantní. Pacienti v konečném stádiu poruchy funkce ledvin (CrCl < 10 ml/min/1,73 m²) nebyli studováni.

Porucha funkce jater Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid se může používat u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, ale je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Farmakokinetika solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách, pokud jde o poruchu funkce jater.

Solifenacin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebyla hodnota Cmax ovlivněna, hodnota AUC se zvýšila o 60% a t1/2 se zdvojnásobil. Farmakokinetika solifenacinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována.

Tamsulosin Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektů. Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného (aktivního) tamsulosinu se významně nezměnila a došlo jen k malé (32%) změně vnitřní clearance nenavázaného tamsulosinu. Tamsulosin nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem nebyly prováděny neklinické studie. Solifenacin a tamsulosin byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny v testech toxicity na zvířatech a zjištění byla v souladu se známými farmakologickými účinky. Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, fertility, embryofetálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu a nevyvolávají obavy o zesílení nebo synergismu nežádoucích účinků při kombinaci solifenacinu a tamsulosinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého mikrokrystalická celulóza (E 460) sodná sůl kroskarmelózy (E 468) červený oxid železitý (E 172) magnesium-stearát (E 470b) makrogol 7000000 koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety hypromelóza (E 464) červený oxid železitý (E 172) makrogol oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC/Al blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 200 tablet s řízeným uvolňováním nebo oPA/Al/PVC/Al perforované jednodávkové blistry obsahující 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 nebo 200x1 tabletu s řízeným uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh Hafnerstrasse 211

8054 Graz Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

73/196/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10. 2023 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 1. 2024