Bonadea

sp.zn. sukls315555/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bonadea 2 mg/0, 03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna p otahovaná tableta obsahuje dienogest um 2 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.

Pomocné látky se zn ámým účinkem : Jedna p otahovaná tableta obsahuje 54,3 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta.

Kulaté bílé lesklé potahované tablety o průměru přibližně 6,2 mm a tloušťce 2,8 mm.

4. KLIN ICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální k ontracepce.

Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce .

Rozho dnutí předep s at přípravek Bonadea by mělo být provedeno po zvážení rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku

Bonadea v porovnání s dalšími příprav ky kombinované hormonální a ntikoncepce CHC (viz body 4.3 a

4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby byla uváděna další úprava stavu. Za 3 - 6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.

Při správném užívání kombinovaných per orálních kontraceptiv se jejich selhání projevuje okolo 1 % ročně. V případech, kdy dojde k zapome nutí užití t a blety nebo se tablety užívají nesprávně, četnost selhání se může zvýšit.

Dávkování

Jak užívat přípravek Bonadea

Tablety se užívají ve vyznačeném pořadí, každý den přibližně ve stejnou dobu. Podle potřeby se z apíjejí tekutinou. Během 21 p o sob ě následují c ích dnů se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého dojde ke krvácení z vysazení, které se objeví zhruba za 2–3 dny po užití poslední tablet y a nemusí být ukončeno pře d zahájením u žívání z dalšího b listru.

Vhodné je dlouhodobé užívání při respektování zásad platných pro indikaci kontracepce.

Jak zahájit užívání přípravku Bonadea

• Nepředcházelo - li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první d e n přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2.–5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního cyklu bariérovou metodu kontracepce.

• Přechod z jiného kombinovaného hormonálníh o kontraceptiva (kombinované per orální kontraceptivum/COC ), vaginálního kroužku nebo transdermá l ní náplasti

Žena má zahájit užívání přípravku Bonadea nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní tablety (posledn í tableta obsahující účinné látky) předchozí ho kombinovaného per orálního kontraceptiva. Nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet, nebo po období užívání placebo tablet předchozího COC. V případě vaginálního kroužku nebo tr ansderm ální náplasti m á žena začít užívat tab le ty přípravku Bonadea nejlépe v den jejich odstranění a nejpozději v den, kdy mělo dojít k jejich další aplikaci.

• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, implantát) nebo nitr oděložního systému uvolňujícího progest agen (IUS)

Žena může být převedena z minipilulky kdykoliv (z implantátu nebo IUS v den jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba doporučit použít na víc po dobu prvních 7 dnů užívání table t bariérovou metodu kontracepce.

• Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhé m trimestru

Kojící ženy viz bod 4. 6.

Ženě je p otřeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu, nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc bariérovou metodu kontracepce po dobu pr vních 7 dnů užívání tablet. Pokud však j iž předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství, nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Postup při vynechání tablety

Pokud užijete tabletu pozděj i o méně než 12 hodin , není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je- li užití tablety opožděno o více než 12 hodin , kontracepční ochrana může být snížena. Další o patření se pak mohou řídit následujícím i pravidly:

1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

2. K dosažení odpovídající suprese hypotalamo -hypofyzo- ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s tě mito pravidly, lze v běžné praxi poskytnout ná s ledující doporučení.

• 1. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Na víc je třeba používat v následující ch 7 dnech bariérovou metodu kontracepce , např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost těhotenství. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k prav idelnému intervalu bez užívání, tím větší je r iziko těhotenství.

• 2. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po dob u 7 dnů před první vynechanou tabletou, další kontracepční opatření nejsou nutná. Není -li tomu tak, nebo vynechala- li žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

• 3 . týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení kontracepční ochrany.

Bude- li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kont racepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není - li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a navíc použít d alší ko ntracepční opatření po dobu 7 dnů.

• Uži va telka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího b listru pak z ahájí okamžitě po využívání předchozího , tzn. mezi blistry není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého b listru , ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu krvácení.

• Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze s távajícího b listru . Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány , a následuje užívání dalšího b listru.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysa zení v prvním normálním intervalu bez u žívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba dalších kontracep čních opatření.

Dojde- li během 3– 4 hodin po už i tí tablety ke zvracení, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodu 4.2. Nechce- li žena měnit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného b listru.

Jak posunout nebo odd álit krvácení

Přeje - li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání table t z dalšího b listru přípravku Bonadea bez obvyklé přestávky. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání druhého b listru. Během této doby může žena pozorovat intermenstruační krvácení nebo špinění. Po sedmidenním inte rvalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Bonadea.

Přeje - li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající in terval bez u žívání tablet o tolik dnů, o kolik si pře je.

Čím kratší bude interval, tím větší bude riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího b listru k intermenstruačnímu krvácení a špinění (podobně jako při oddálení p eriody).

Další informace o zvláštní ch skupinách uživatelek

Pediatrická populace

Přípravek Bonadea je indikován pro použití pouze po menarche.

Starší ženy

Neuplatňuje se. Přípravek Bonadea není indikován po menopauze.

Ženy s poruchou funkce jater

Příprav ek Bonade a je kontraindikován u žen se závažným poškozením jater. Viz také bod 4.3.

Ženy s poruchou funkce ledvin

Použití přípravku Bonadea nebylo studováno u žen s porucho u funkce ledvin. Dostupné údaje nenaz načují nutnost úpravy dávkování u této skupiny žen.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nem á užívat u následujících stavů.

Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinované p erorální antikoncepce, užívání přípravk u je třeba okamžitě ukončit.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• Žilní tromboembolismus – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií), nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE)).

• Zn ámá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismu s, jako je rezistence na APC, (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu-III, deficit proteinu C, deficit proteinu S.

• Velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz b od 4.4).

• Vyso ké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů

(viz bod 4.4).

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

• Arteriální tromboembolismus – současný arteriální trom boemboli smus, anamnéza arteriálního tromboemboli smu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.

angina pectoris).

• Cerebrovaskulární onemocnění – současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní is chemická ataka, TIA).

• Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans).

• Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky.

• Vysoké riziko arteriálního t romboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů

(viz bod 4.4) nebo přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

• diabetes mellitus s cévními příznaky,

• závažná hypertenze,

• závažná d yslipoproteinemie.

• Těžké jaterní onemocnění právě probí ha jící nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu.

• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).

• Diagnóza nebo podezření na přítomnost steroid - dependentníc h malign it (tumory pohlavních orgánů nebo prsů ).

• Vaginální krvácení neznámého původu.

• Těhotenství nebo podezření na ně j.

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kter oukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

Přípravek Bonadea je kontraindikován při současné m užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir nebo léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vho dnost přípravku Bonadea s ž enou prodisku tována. V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Bonadea ukonč it.

Cirkulační poruchy

Ri ziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (C H C) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonoge strel, norgestimát neb o norethisteron, jsou spojová ny s nejnižší m rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravk u Bonadea v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskuzi se ženou, ab y se zajistil o, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce , rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání příp ravku . Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájen a po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

• U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ž en y však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

• Epidemiologické studie u žen, které užívají nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce

(< 50 µg ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

• Odh aduje se, že z 10 000 žen, které užívají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 61 vyvine

VTE během jednoho roku.

• Omezené epidemiologické údaje naznačují, že r iziko VTE u CHC obsahující dienogest může být podobné riziku u CHC obs ahující levono rgestrel.

• Ten to počet VTE za rok je menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo v poporod ním období. VTE může být fatální v 1 –2 % případů.

1 Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY ( žen - roků) na základě relativního rizika pro CHC obs ahující levonorgestrel opro ti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálníc h , cerebrálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory V TE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka 1).

Přípravek Bonadea je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které p ro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tom případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být

CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka 1 Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové t romboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo ( pro informaci o „ Fertilita, t ěhotenství a kojení“ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě objevení se příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

P říznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zah rnovat:

• jednostranný o tok nohy a/nebo chodidla ne bo podél žíly v noze;

• bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

• náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• ostrou bolest na hrudi;

• těžké točení hlavy nebo závrať;

• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin .

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky poh ybovat od neb olestivého rozmazaného vidění, které může přejít až do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboemb olismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu ( infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka 2 ). Přípravek Bonadea je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisová na

(viz bod 4.3).

Tabulka 2 Rizikové faktory ATE

Příznaky ATE

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příh ody mohou zahrnovat:

• náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očí ch;

• náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačující, že se jedná o tranzitorní ischemic kou ataku (TIA).

Příznaky infarkt u myokardu (IM) mohou zahrnovat:

• bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, ž aludku;

• pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Nádory

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro karcinom děložního hrdla je přetrvávající infekce HPV

(human papilloma virus). V některých epidemiologických studiích bylo naznačeno, že dlouhodobé užívání kombinovaných per orálních kontraceptiv ( COC ) může dále přispívat k tomuto zvýšenému riz iku. Dosud však stále pokračují spory o tom, d o jaké míry lze tento vý sledek vztahovat k dalším z jištěným faktorům, např. screeningovému vyšetřování děložního hrdla a sexuálnímu chování, včetně používání bariérové kontracepce.

Meta- analýza z 54 epidemiolog ických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) di agnózy karcinomu prsu u žen , kter é právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během

10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let ,

zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být častější diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikov aný u současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diag nostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení. Objeví - li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater, nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC , je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Maligní nádory mohou způso bit život ohrožující stav nebo končit fatálně .

Ostatní stavy

U žen, které trpí hypertriacylglycerolemií, nebo které mají t a to onemocnění v rodinn é anamnéze, může být v průběhu užívání kombinovaných per orálních kontr aceptiv (COC ) zvýšené rizik o pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky signifikantní hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař kombinované per orální kontraceptivum vysadí a léčí hypertenzi. Uzná - li lékař za vhodné, lze COC opět nasadit, pokud je antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s t ěhotenstvím , tak užíváním COC , ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus er ythematodes, hemolyticko- uremický syndrom, Sydenham ova chorea, h erpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné př i akutn ích a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během d řívějšího užívání pohlavních steroidů.

Přestož e COC mohou m ít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (obsahujícíc h < 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné měnit terapeutický reži m pro diabetes. V každém případě však diabetičk y užívající COC musí být pečlivě sledovány .

S užíváním COC může mít souvislost Crohnova choroba a ulcerózní kolitida. Někdy se může objevit chloasma gr avidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání

COC vyhnout slunění a expozici ultrafialového záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese m ůže být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Lékařské vyšetření /konzultace

Před prvním užíváním nebo znovuz ahájením užívání přípravk u Bonadea by měla být získán a kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by být změř en krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika užívání přípravku Bonadea v porovnání s dalšími typy CHC , na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatel ky a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a uprav eny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

K výraznějšímu zlepšení projevů akné dochází obvykle až po 3. cyklu.

Snížení účinnosti

Účinnost kombinovaných per orálních kontraceptiv může být snížena například při vynechání tablety

(bod 4.2), v případech gastrointestinálních poruch (bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků

(bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného per orálního kontraceptiva ( COC ) se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení) a to především během prvních měsíců užívání.

Z tohoto důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje, nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat také i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je -li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však

COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo - li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Zvýšení hladiny ALT

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu typu C léčivými přípravky obsahujícími om bitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu se u žen užívajících léčivé přípravky s ethinylestradiolem, jako je např. kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC), vyskytlo výrazně častěji zvýšení aminotransfer ázy (ALT) na více než pětinásobek horní hranic e normálních hodnot (ULN). Zvýšení aminotransferázy (ALT) bylo navíc také pozorováno u paciente k léčených glekaprevirem/pibrentasvirem, a to zejména u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy . Pacientky se vzácnými dědičným i probl émy s intolerancí galaktózy , úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v je dné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: mají být prostudovány příbalové informace k současně užívané léčbě, aby byly zjištěny možné interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na příprav ek Bonadea

Interakce se mohou objevit s l éky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Léčba

Indukc i enzymu lze pozorovat již po několika dnech léčby. M aximální ind ukce enzymu je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrváv at po dobu přibližně 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy léčené léčivými přípravky indukujícími enzymy by měly dočasně používat bariérovou metodu kontracepce nebo jiný způsob kontracepce navíc k per orálnímu kombinovanému kontraceptivu

(COC). B ariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným přípravk em a následujících 28 dnů po jejím ukončení.

Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by užívání z dalšího blistru COC mělo začít ihned po tom předchozím, a to bez obvyklého intervalu, při kterém se tablety neužívají.

Dlouhodobá léčba

V případě dlouhodobé léčby léčivými látkami indukujícími jat erní enzymy je ženě doporučeno používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

V literatuře byly popsány následující interakce:

L átky zvyšující clearance COC (sni žující účink y COC vlivem enzymové indukce), např.:

Barbituráty, bosentan, karbam azepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky k léčbě HIV ritonavir, nevirapin a efavirenz, a pravděpodobně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou ( Hypericum perforatum ).

L átky s variabilním i účink y na clearance COC

Při současném užívání společně s COC, mnoho inhibitorů HIV /HCV proteázy a nenukleosidových inhibitor ů reverzní transkriptázy může zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestin ů . V některých případech m ohou být tyto změn y klinicky významné .

Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HC V, aby byly identifik ovány potenciální lékové interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností by navíc ženy léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy měly navíc používat bariérovou metodu kontra cepce.

L átky, které snižují clearance C O C (inhibitory enzymů)

Dienogest je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Kli nický význam možných interakcí s i nhibitory enzym ů zůstává neznámý.

Při současném podávání silných a středních CYP3A4 inhibitorů , jako jsou azolová antimykotika (např.

itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makroli dy (např. klarithromycin, eryth romycin), diltiazem a grapefruitov á šťáva, může dojít ke zvýšení plazmatických koncentrac í estrogenu, progestinu nebo obou.

Bylo zjištěno, že e torikoxib v dávkách od 60 mg/den do 120 mg/den, podávaný současně s kombinovanou h ormonální antikoncepcí obsahující 0,035 mg ethinylestradiolu, způsobuje zvýšení plazmatických koncentrací ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát.

Byly hlášeny případy těhotenství po současném užívání hormonální kontracepce v kombinaci s antibiotiky, jako jsou peniciliny a tetracykliny. Mechan ismus tohoto účinku však nebyl objasněn.

Účinky přípravku Bonadea na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou ovlivňovat metabolismus některých jiných léčivých látek. Tudíž jejich plaz matické a tkáňové koncentrace mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin), nebo sníženy (např.

lamotrigin).

N a základě in vitro údajů je však inhibice CYP enzymů dienogestem v terapeutických dávkách n epravděpodobná.

In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pev ně vázaný inhibitor CYP3A4 / 5, CYP2C8 a CYP2J2. Klin ická data ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance CYP1A2 substrátů, což vede k mírnému (např. the ofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) nárůstu jejich plazmatických koncentrací.

Fa rmakodynamické interakce

Současné užívání léčivých přípravků s obsahem ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru a dasabuviru s nebo bez ribavirinu nebo léčivým i přípravky obsahující glekaprevir/pibrentasvir může zvýšit riziko vzestupu hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4). Z tohoto důvodu musí být uživatelky přípravku Bonadea převedeny na alternativní metodu kontracepce (např. kontracepce obsahující pouze progesteron nebo nehormonální metody) dříve, než začnou užívat tuto kombinovanou léčbu. Přípravek Bonadea může být znovu nasazen po dvou týdnech po ukončení této kombinované léč by.

Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických jaterních parametrů, t h yreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin ( vazebných ) proteinů, např. kortikosteroidy vážící ho globulinu a lipid/lipoproteinové frakce, parametry metabolismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Av šak změny obvykle zůstávají v r ozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

P řípravek Bonadea se nemá užívat během těhotenství. Pokud během užívání přípravku Bonadea dojde k těhotenství, další užívání musí být ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná per orální kontraceptiva před otěhotněním, ani teratogenní vliv kombinovaných per orálních kontraceptiv ne záměrně užívaných v rané fázi těhotenství.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání pří pravku Bonadea (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Laktace může být ovlivněna kombinovanými per orálními kontraceptivy, která mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Z tohoto důvodu se užívání kombinovaných pero rálních kontraceptiv obecně n edopo ručuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malé množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie sledující účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje n ebyly provedeny . U uživatelek příprav ku Bonadea nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucí mi účinky při užívání příp ravku Bonadea v indikacích perorální kontracepce nebo léčba středně závažných projevů akné u žen, které si současně přejí kontracepci , jsou boles ti břic ha a bolest prs ů. Tyto nežádoucí úči nky se vysk ytují u  1 % uživatelek .

Závažnými ne žádoucí mi účinky j sou arteriální a venózní tromboembolismus.

F rekvence nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích (N = 4942) s dienogest/ethinylestradiolem v obo u indikacích jsou uvedené v tabulce níže . V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí s klesa jící závažností .

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky dienogest/ethinylestradiolu rozdělené do skupin dle

MedDRA terminologie spolu s frekvence mi jejich výskytu: časté (≥ 1/100 až < 1/10); m éně časté (≥

1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). Další nežádoucí úč inky z postm arketingového sledování, u kterých nelze frekvenci určit , jsou uvedeny pod „není známo“ .

1 včetně zrychlené srdeční frekvence

2 včetně bolestí horní a dolní části břicha, břišního diskomfortu/distenze

3 včetně makulární vyrážky

4 včetně generalizovaného pruritu

5 včetně diskomfortu a napětí prsů

6 včetně menoragie, hypomenorey, oligomenorey a amenorey

7 s estávající z vaginální hemoragie a metroragie

8 včetně překrvení a otoku prsů

9 včetně astenie a malátnosti

10 včetně zvýšení, snížení a kolísání tělesné hmot nosti

*F rekvence odhadovaná na základě epidemiologických studií zahrnujících skupinu kombinovaných kontraceptiv.

„Venózní a arteriální tromboembolické příhody“ shrnují tyto lékařské jednotky:

Periferní hluboká venózní okluze, trombóza a embolie/plicní vaskulární okluze, trombóza, emboli e a infarkt/infarkt myokardu/mozkový infarkt a cévní příhoda nespecifikovaná jako krvácivá

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboemboli ckých příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemick ých atak, žilní trombózy a plicní embolie, a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí výskytu nebo opožděným nástupem symptomů, které mají vztah ke skupině kombinovaných per orálních kontraceptiv, jsou uvedeny níže (viz také body 4.3 a

4.4).

Tumory

• U uživatelek perorální komb inované kontracepce je velmi mírně zvýšena frekvence výskytu rakoviny prsu. Proto že rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům není znám ;

• Tumory jater (benigní a maligní) .

Ostatní stavy

• Ženy s hypertri acylglycer olemií (zvýšené riziko pankreatitidy během užívání COC) ;

• Hypertenze;

• Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: žloutenka a/nebo pruritus souvise jící s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porf y rie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremic ký syndro m, Sydenhamova chorea, he rpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou ;

• Poruchy funkce jater;

• Změny glukózové tolerance nebo periferní inzulínové rezistence ;

• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida ;

• Chloasma.

Interakce

Interakce jiných léčivých látek (enzymových induktorů) s perorálními kontraceptivy mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce (viz bod 4.5).

Hlášení p odezření na nežádoucí účink y

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežád ou cí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 w ebové strán ky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou žádné zprávy o vážných škodlivých účincích z předávkování. Vyskytnout se mohou tyto příznaky: nauzea , zvracení a krvácení z vysazení . Krvácení z vysazení se může objevit i u mladých dívek, které ještě nemají menstruaci , a které náhodně užily tento přípravek. Neexistují žádná ant idota a dal ší léčba by měla být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamic ké vlastnosti

Farmak oterapeutická skupin a: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému; progestiny a estrogeny – fixní kombinace ,

ATC kód: G03AA 16

Kontra cepční účinek kombinovaných per orálních kontraceptiv ( COC ) je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibic e ovulace a změna v cervikální sekreci.

Poregistrační studie bezpečnosti (PASS) ukázala, že frekvence výskytu VTE kolísá mezi 7 – 10 na

10 000 žen/rok při užívání nízké dávky estrogenu (méně než 50 mikrogramů ethinyle stradiolu) v COC. Nejnovější data ukazují, že frekvence výskytu VTE je přibližně 4 na 10 000 žen/rok u netěhotných žen, které neužívají COC a kolísá od 20 do 3 0 u těhotných žen nebo žen po porodu.

Kromě ochrany proti otěhotnění poskytují COC další výhody, které vedle negativních vlastností (viz.

Upozornění, nežádoucí účinky) mohou být užitečné v rozhodování, zda zvolit tuto metodu kontracepce. Cyklus je pravidel nější, menstruace je často méně bolestivá a krvácení je slabší. Díky tomu může dojít ke snížení výskytu deficitu železa.

Progestagenní složka přípravku Bonadea, dienogest, je silný progestagen a je považován za jediný derivát nortestosteronu s antiandrogen ní aktivito u. Důkaz této antiandrogenní aktivity byl prokázán v klinické studii s pacientkami trp ícími zánětlivou formou akné vulgari s.

D ienogest vykazuje také příznivý lipidový profil se zvýšením v HDL složce.

Kromě tohoto je prokázáno snížení rizika vz niku endome triálního a ovariálního karcinomu. Navíc, vysokodávková COC (0,05 mg ethinylestradiolu ) snižují incidenci ovariálních cyst, pánevních zánětlivých onemocnění, benigních onemocnění prsou a ektopických těhotenství. Zda toto platí i pro nízkodávková COC , ještě zbývá potvrdit.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dienogest

Absorpce

Po per orálním podání je dienogest rychle a téměř úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace 51 ng/ml je dosaženo za 2,5 hod po podání jednotlivé dávky. Biologická do stupnost v kombinaci s ethinylestradiolem je asi 96 %.

Distribuce

Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na globulin vážící poh lavní hormony (SHBG) ani na transportní protein pro kortikosteroidy (CBG). Okolo 10 % celkové sérové koncentrace je přít omno jako volný steroid, 90 % je nespecificky vázáno na albumin. Ethinylestradiolem indukované zvýšení

SHBG neovlivňuje vazbu dienogestu na sérové bílkoviny. Distribuční objem dienogestu se pohybuje mezi 37 a 45 l.

Biotransformace

Dienogest je metabolizov án převážně hydroxylací a konjugací s tvorbou endokrinologicky neaktivních metabolitů. Tyto met abolity jsou rychle z plazmy odstraňovány, takže v lidské plazmě kromě

15 nezměněného dienogestu nejsou žádné metabolity nacházeny. Celková clearance po podání je dn otlivé dá vky je 3,61 l/hod.

Eliminace

Sérové hladiny dienogestu klesají s poločasem mezi 8,5– 1 0,8 hodin. Pouze zanedbatelné množství dienogestu je v nezměněné formě vylučováno ledvinami. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 3:1. Poločas v ylučování metabolitů je 14,4 hodin.

Rovnovážný stav

Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po užití denní dávky se zvyšuje sérová hladina přibližně 1,5 krát a dosahuje rovnovážného stavu po užití asi 4 denních dávek.

Ethinylestradiol

Absorbce

Pero rálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové ko ncentrace okolo 67 pg/ml je dosaženo běhe m 1,5 –4 hodin. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou per orální biologickou dostupnost okolo 44 %.

Distribuce

Ethinylestradiol je vy soce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Distribuční objem je uváděn kolem 2,8– 8,6 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenké m střevě a v játrech.

Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, k te ré jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugované s glukuronidy a s ulfáty. Metabolická cl earance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, stejně jako inhibitorem založené m na mech anismu působení CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2 .

Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu klesaj í ve dvou dispozičních fázích s charakter izovanými poločasy okolo 1 hodiny a 10 –20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vyluč ov ány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Rovnov ážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu, kdy sérové hladiny léku jsou dvojnásobně vyšší ve srovnání s jednotlivou dávkou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích genotox icity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalila žádná zvláštní rizika pro člověka. Mělo by však bý t stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon - dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJ E

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát lakt ózy ,

Kukuřičný škrob ,

Povidon,

Sodná sůl karboxymethylškro bu (typ A),

Magnesium- stearát .

Potah ová vrstva tablety

Potahová soustava 014.17 MS bílá , obsahuj ící:

• Hypromelózu (E464),

• Hyprolózu (E463),

• Mastek (E553b),

• Hydrogenovaný bavlníkový olej ,

• Oxid titaničitý (E171) .

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Do ba použitel nosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z PVC/PVDC fólie pokrytý hliníkovou fólií , kartonové pouzdro, krabička. Do krabičky jsou vl oženy etikety s českým text em.

Velikost balení: 3 x 21 potahovaných tablet

Upozornění:

T ext na blistru a kartonovém pouz dře je v němčině. Překlad textu je uvede n v Příbalové informaci.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ve škerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHO DNUT Í O REGISTRACI

Zentiva Pharma GmbH, Industriepark Frankfurt – Hochst, Frankfurt am Main, Německo

Souběžný dovozce:

Best Pharm a.s ., Beranových 65, 199 02 Praha 9 – Letňany, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/599/11-C/PI/001/016

9. DATUM PRVN Í REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datu m první registrace: 08.06.2016

Datum posledního prodloužení registrace: 15.06.2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

26.05.2022