Briduophta

SPC230860

Sp. zn. sukls311934/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Briduophta 10 mg/ml + 2 mg/ml o č ní kapky, suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje 10 mg brinzolamidu a 2 mg brimonidin-tartarátu, co ž odpovídá 1,3 mg brimonidinu.

Jedna kapka (přibližně 40 µl) obsahuje přibližně 0,4 mg brinzolamidu a 0,08 mg brimonidin -tartarátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

O č ní kapky, suspenze.

Bílá a ž téměř bílá homogenní suspenze, pH 6,0 – 7,2 a osmolalita 250 – 320 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sn íž ení zv ýš eného nitroo č ního tlaku (NOT) u dosp ě lých pacient ů s glaukomem s otev ř eným úhlem nebo o č ní hypertenzí, u nich ž monoterapie nevede k dostate č nému sn íž ení NOT (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých včetně starších osob

Doporučená dávka je jedna kapka přípravku Briduophta do postiženého oka (očí) dvakrát denně.

Vynechaná dávka

Dojde-li k vynechání dávky, má l éč ba pokra č ovat dal ší plánovanou dávkou.

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

Kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát nebyla hodnocena u pacient ů s poruchou funkce jater, a proto se u této populace doporu č uje postupovat opatrn ě (viz bod 4.4).

P ří pravek Briduophta nebyl hodnocen u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) ani u pacient ů s hyperchloremickou acidózou. Jeliko ž brinzolamid, který je slo ž kou p ří pravku

Briduophta, a jeho metabolity jsou vylu č ovány p ř ev áž n ě ledvinami, je p ří pravek Briduophta u t ě chto pacient ů kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpe č nost a úč innost brinzolamidu/brimonidin-tartarátu u d ě tí a dospívajících ve v ě ku od 2 do 17 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žá dné údaje.

Z bezpe č nostních d ů vod ů je p ří pravek Briduophta kontraindikován u novorozenc ů a dětí ve v ě ku do 2 let ke sn íž ení zv ýš eného nitroo č ního tlaku (NOT) u glaukomu s otev ř eným úhlem nebo o č ní hypertenze, u nich ž monoterapie nevede k dostate č nému sn íž ení NOT (viz bod 4.3).

Způsob podání

O č ní podání.

Pacienty je t ř eba pou č it, aby lahvi č ku p ř ed pou ž itím dob ř e prot ř epali.

P ř i pou ž ití nazolakrimální okluze a uzav ř ení o č ního v íč ka na dobu 2 minut se systémová absorpce sni ž uje. To m ůž e vést ke sn íž ení systémových ne žá doucích úč ink ů a ke zv ýš ení lokálního p ů sobení

(viz bod 4.4).

Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je t ř eba dbát na to, aby se hrot kapátka lahvi č ky nedotkl o č ního v íč ka, okolních tkání nebo jiných povrch ů . Pacienty je t ř eba pou č it, aby v dob ě , kdy p ří pravek nepou ží vají, uchovávali lahvi č ku pevn ě uzav ř enou.

P ří pravek Briduophta lze pou ží vat soub ěž n ě s jinými topickými oftalmologickými l éč ivými p ří pravky ke sn íž ení nitroo č ního tlaku. P ř i pou ž ití více ne ž jednoho lokálního oftalmologika se musí l éč ivé p ří pravky podávat s odstupem nejmén ě 5 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou látku/l éč ivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod ě

6.1. Hypersenzitivita na sulfonamidy (viz bod 4.4).

Pacienti l éč ení inhibitorem monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).

Pacienti u ží vající antidepresiva, která ovliv ň ují noradrenergní p ř enos (nap ř . tricyklická antidepresiva a mianserin) (viz bod 4.5).

Pacienti s t ěž kou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pacienti s hyperchloremickou acidózou.

Novorozenci a děti ve v ě ku do 2 let (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento l éč ivý p ří pravek se nemá podávat injek č n ě . Pacienty je t ř eba pou č it, aby p ří pravek

Briduophta nepolykali.

Úč inky na oko

Kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát nebyla hodnocena u pacient ů s glaukomem s úzkým úhlem a jeho pou ž ití u t ě chto pacient ů se nedoporu č uje.

Mo ž ný úč inek brinzolamidu na funkci endotelu rohovky nebyl zkoumán u pacient ů s po š kozením rohovky (zejména u pacient ů s nízkým po č tem endoteliálních bun ě k).

P ří pravek nebyl hodnocen konkrétn ě u pacient ů pou ží vajících kontaktní č o č ky, doporu č uje se tyto pacienty p ř i pou ží vání brinzolamidu pe č liv ě sledovat, nebo ť inhibitory karboanhydrázy mohou ovliv ň ovat hydrataci rohovky a no š ení kontaktních č o č ek by mohlo zv ýš it riziko po š kození rohovky.

Doporu č uje se pe č liv ě sledovat pacienty s po š kozením rohovky, jako jsou pacienti s diabetem mellitem nebo dystrofií rohovky.

Brimonidin-tartarát m ůž e zp ů sobovat o č ní alergické reakce. P ř i výskytu alergických reakcí je nutné l éč bu ukon č it. P ř i pou ží vání brimonidin-tartarátu byly hl áš eny opo ž d ě né o č ní hypersenzitivní reakce, z nich ž n ě které byly spojeny se zv ýš ením NOT.

Potenciální úč inky po ukon č ení l éč by p ří pravkem brinzolamidu/brimonidin-tartarátu nebyly hodnoceny. P ř esto ž e nebyla hodnocena doba trvání úč ink ů brinzolamidu/brimonidin-tartarátu na

sn íž ení NOT, o č ekává se, ž e úč inek brinzolamidu na sn íž ení NOT bude trvat 5 – 7 dní. Úč inek brimonidinu na sn íž ení NOT m ůž e trvat i déle.

Systémové úč inky

P ří pravek Briduophta obsahuje brinzolamid, sulfonamidový inhibitor karboanhydrázy, a p ř esto ž e je podáván lokáln ě , absorbuje se systémov ě . P ř i lokálním podání se mohou vyskytnout stejné typy ne žá doucích reakcí léku, jaké lze p ř isuzovat sulfonamid ů m, v č etn ě Stevensova-Johnsonova syndromu

(SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). P ř i p ř edepisování mají být pacienti pou č eni o známkách a p ří znacích a pozorn ě sledováni kv ů li ko ž ním reakcím. Objeví-li se známky záva ž ných reakcí nebo hypersenzitivity, pou ží vání p ří pravku Briduophta má být ihned ukon č eno.

Srde č ní poruchy

Po podání brinzolamidu/brimonidin-tartarátu byly u n ě kterých pacient ů pozorovány malé poklesy krevního tlaku. Doporu č uje se postupovat opatrn ě p ř i soub ěž ném pou ží vání p ří pravku Briduophta s ur č itými l éč ivými p ří pravky, jako jsou antihypertenziva a/nebo srde č ní glykosidy, nebo v p ří pad ě pacient ů se záva ž ným nebo nestabilním a nekompenzovaným kardiovaskulárním onemocn ě ním (viz bod 4.5).

P ří pravek Briduophta se má pou ží vat s opatrností u pacient ů s depresí, cerebrální nebo koronární insuficiencí, Raynaudovým fenoménem, ortostatickou hypotenzí nebo obliterující trombangiitidou.

Poruchy acidobazické rovnováhy

Poruchy acidobazické rovnováhy byly hl áš eny u peroráln ě podávaných inhibitor ů karboanhydrázy.

P ří pravek Briduophta obsahuje brinzolamid, inhibitor karboanhydrázy a vst ř ebává se systémov ě , p ř esto ž e je podáván lokáln ě . P ř i lokálním podání se mohou vyskytnout stejné typy ne žá doucích reakcí, jaké lze p ř isuzovat peroráln ě podávaným inhibitor ů m karboanhydrázy (tj. poruchy acidobazické rovnováhy) (viz bod 4.5).

P ří pravek Briduophta má být pou ží ván s opatrností u pacient ů s rizikem poruchy funkce ledvin z d ů vodu mo ž ného rizika metabolické acidózy. P ří pravek Briduophta je kontraindikován u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát nebyla hodnocena u pacient ů s poruchou funkce jater, a proto je t ř eba p ř i l éč b ě t ě chto pacient ů postupovat opatrn ě (viz bod 4.2).

Du š evní bd ě lost

Peroráln ě podávané inhibitory karboanhydrázy mohou negativn ě ovlivnit schopnost vykonávat úkoly vy ž adující du š evní bd ě lost a/nebo fyzickou koordinaci u star ší ch pacient ů . P ří pravek Briduophta je absorbován systémov ě , a proto m ůž e p ř i lokálním podání dojít k systémové absorpci (viz bod. 4.7).

Pediatrická populace

Bezpe č nost a úč innost brinzolamidu/brimonidin-tartarátu u d ě tí a dospívajících ve v ě ku od 2 do 17 let nebyly stanoveny. Symptomy p ř edávkování brimonidinem (zahrnující ztrátu v ě domí, hypotenzi, hypotonii, bradykardii, hypotermii, cyanózu a apnoi) byly hl áš eny u novorozenc ů a dětí , kterým byly podávány o č ní kapky s brimonidinem v rámci l éč by kongenitálního glaukomu. P ří pravek

Briduophta je proto kontraindikován u d ě tí ve v ě ku do 2 let (viz bod 4.3).

L éč ba d ě tí ve v ě ku od 2 let (p ř edev ší m d ě tí ve v ě ku 2 – 7 let a/nebo s t ě lesnou hmotností < 20 kg) se nedoporu č uje vzhledem k mo ž nému riziku ne žá doucích úč ink ů souvisejících s centrálním nervovým

systémem (viz bod 4.9).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí s brinzolamidem/brimonidin-tartarátem.

P ří pravek Briduophta je kontraindikován u pacient ů u ží vajících inhibitory monoaminooxidázy a u pacient ů l éč ených antidepresivy, která ovliv ň ují noradrenergní p ř enos (nap ř . tricyklická antidepresiva a mianserin) (viz bod 4.3). Tricyklická antidepresiva mohou zastínit hypotenzní reakci oka na l éč bu p ří pravkem Briduophta.

V p ří pad ě u ží vání látek tlumících centrální nervový systém (nap ř . alkoholu, barbiturát ů , opiát ů , sedativ nebo anestetik) se doporu č uje postupovat opatrn ě z d ů vodu mo ž ného aditivního č i potencujícího úč inku.

Nejsou k dispozici žá dné údaje o hladin ě katecholamin ů v ob ě hovém systému po podání brinzolamidu/brimonidin-tartarátu. Doporu č uje se v š ak postupovat opatrn ě u pacient ů u ží vajících l éč ivé p ří pravky, které mohou ovlivnit metabolismus a vychytávání cirkulujících amin ů (nap ř .

chlorpromazinu, methylfenidátu, reserpinu, inhibitory zp ě tného vychytávání serotoninu a norepinefrinu).

P ří pravky ze t ří dy alfa-adrenergních agonist ů (nap ř . brimonidin-tartarát) mohou sn íž it pulz a krevní tlak. Po podání brinzolamidu/brimonidin-tartarátu byly u n ě kterých pacient ů pozorovány mírné poklesy krevního tlaku. Doporu č uje se postupovat opatrn ě p ř i soub ěž ném pou ží vání takových l éč ivých p ří pravk ů , jako jsou antihypertenziva a/nebo srde č ní glykosidy, s p ří pravkem Briduophta.

Doporu č uje se postupovat opatrn ě p ř i zahajování (nebo zm ě n ě dávkování) soub ěž né l éč by systémov ě podávanými l éč ivými p ří pravky (bez ohledu na jejich lékovou formu), které mohou interagovat s α - adrenergními agonisty nebo ovlivnit jejich úč inek, tj. agonisty nebo antagonisty adrenergních receptor ů (nap ř . izoprenalinem, prazosinem).

Brinzolamid je inhibitor karboanhydrázy a vst ř ebává se systémov ě , p ř esto ž e je podáván lokáln ě .

Poruchy acidobazické rovnováhy byly hl áš eny u peroráln ě podávaných inhibitor ů karboanhydrázy.

U pacient ů pou ží vajících p ří pravek Briduophta je nutné vzít v úvahu mo ž nost interakcí.

U pacient ů , kte ří u ží vají peroráln ě inhibitor karboanhydrázy a lokáln ě brinzolamid, existuje potenciál k roz šíř ení známých systémových úč ink ů inhibice karboanhydrázy. Soub ěž né podávání p ří pravku

Briduophta a peroráln ě podávaných inhibitor ů karboanhydrázy se nedoporu č uje.

Izoenzymy cytochromu P-450 zodpov ě dné za metabolismus brinzolamidu zahrnují enzymy CYP3A4

(hlavní), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. P ř edpokládá se, ž e inhibitory enzymu CYP3A4, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir a troleandomycin, budou prost ř ednictvím

CYP3A4 inhibovat metabolismus brinzolamidu. P ř i soub ěž ném podávání inhibitor ů CYP3A4 se doporu č uje postupovat opatrn ě .

Kumulace brinzolamidu je v š ak nepravd ě podobná, nebo ť je vylu č ován p ř ev áž n ě ledvinami.

Brinzolamid není inhibitorem izoenzym ů cytochromu P-450.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání brinzolamidu/brimonidin-tartarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Brinzolamid nebyl po systémovém podání (perorálně zavedenou sondou) teratogenní u potkanů ani králíků. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. Ve studiích na zvířatech prostupoval brimonidin placentou a v omezené míře vstupoval do fetálního oběhu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Briduophta se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje .

Kojení

Není známo, zda se lokální přípravek Briduophta vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že se brinzolamid po perorálním podání vylučuje do mateřského mléka v minimální míře. Perorálně podávaný brimonidin se vylučuje do mateřského mléka. Přípravek Briduophta se nemá u kojících žen používat.

Fertilita

Neklinické údaje neprokazují žádné účinky brinzolamidu nebo brimonidinu na fertilitu. O účinku brinzolamidu/brimonidin-tartarátu na fertilitu u lidí po lokálním očním podání nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

P ří pravek Briduophta má mírný vliv na schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje.

P ří pravek Briduophta m ůž e zp ů sobit závra ť , únavu a/nebo ospalost, co ž m ůž e negativn ě ovlivnit schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje.

P ř echodn ě rozmazané vid ě ní nebo jiné poruchy vid ě ní mohou ovlivnit schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje. Pokud se po nakapání p ří pravku objeví rozmazané vid ě ní, musí pacient vy č kat, dokud se vid ě ní neprojasní, a teprve potom m ůž e ří dit nebo obsluhovat stroje.

Peroráln ě podávané inhibitory karboanhydrázy mohou u pacient ů pokro č ilej ší ho v ě ku negativn ě ovlivnit schopnost vykonávat úkoly vy ž adující du š evní bd ě lost a/nebo fyzickou koordinaci (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických hodnoceních s brinzolamidem o koncentraci 10 mg/ml s brimonidin-tartarátem o koncentraci 2 mg/ml ve formě oční kapky, suspenze (dále jen brinzolamid/brimonidin-tartarát) v dávkování dvakrát denně byly nejčastějšími nežádoucími účinky oční hyperemie a oční alergická reakce, které se vyskytly přibližně u 6– 7 % pacientů, a dysgeuzie (hořká nebo neobvyklá chuť v ústech po instilaci přípravku), které se vyskytly přibližně u 3 % pacientů.

Tabulkový p ř ehled ne žá doucích úč ink ů

Následující ne žá doucí úč inky byly hl áš eny b ě hem klinických studií s brinzolamidem/brimonidintartarátem v dávkování dvakrát denn ě b ě hem klinických studií s jednotlivými slo ž kami, brinzolamidem a brimonidinem, a po jejich uvedení na trh. Ne žá doucí úč inky jsou se ř azeny podle následující konvence: velmi č asté ( ≥ 1/10), č asté ( ≥ 1/100 a ž < 1/10), mén ě č asté ( ≥ 1/1 000 a ž <

1/100), vzácné ( ≥ 1/10 000 a ž < 1/1000), velmi vzácné ( ≤ 1/10 000) nebo není známo (podle dostupných údaj ů nelze odhadnout). V ka ž dé skupin ě frekvencí jsou ne žá doucí úč inky se ř azeny podle klesající záva ž nosti.

Popis vybraných ne žá doucích úč ink ů

Dysgeuzie byla nej č ast ě j ší systémovou ne žá doucí reakcí spojenou s pou ží váním brinzolamidu/brimonidin-tartarátu (3,4 %). Je pravd ě podobn ě zp ů sobena pr ů tokem o č ních kapek do nazofaryngu nazolakrimálním kanálkem a je p ř ev áž n ě p ř isuzována brinzolamidové slo ž ce kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát .

Nazolakrimální okluze nebo jemné zav ř ení o č ního v íč ka po nakapání p ří pravku p ř ispívá ke sn íž ení výskytu tohoto úč inku (viz bod 4.2).

P ří pravek Briduophta Brinzolamid/brimonidin-tartarát obsahuje brinzolamid, který je sulfonamidovým inhibitorem karboanhydrázy se systémovou absorpcí. Hematologické úč inky a úč inky na gastrointestinální trakt, nervový systém, ledviny a metabolismus jsou obecn ě spojeny se systémovými inhibitory karboanhydrázy. P ř i lokálním podání se mohou vyskytnout stejné typy ne žá doucích reakcí, jaké lze p ř isuzovat peroráln ě podávaným inhibitor ů m karboanhydrázy.

Ne žá doucí úč inky č asto spojené s brimonidinovou slo ž kou kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát zahrnují rozvoj o č ních reakcí alergického typu, únavu a/nebo ospalost a sucho v ústech. Pou ž ití brimonidinu bylo spojeno s minimálními poklesy krevního tlaku. N ě kte ří pacienti, kte ří pou ží vali brinzolamid/brimonidin-tartarát, zaznamenali obdobné poklesy krevního tlaku, jaké byly pozorovány p ř i pou ž ití brimonidinu v monoterapii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Při předávkování přípravkem Briduophta je nutná symptomatická a podpůrná léčba. U pacienta je potřeba udržovat dýchací cesty průchodné.

V důsledku brinzolamidové složky přípravku Briduophta může dojít k elektrolytové dysbalanci, rozvoji acidotického stavu a možným účinkům na nervový systém. Musí se sledovat sérové hladiny elektrolytů (především draslíku) a hladiny pH krve.

Informace o náhodném požití brimonidinové složky přípravku Briduophta u dospělých pacientů jsou velmi omezené. Jediným dosud hlášeným nežádoucím účinkem byla hypotenze. Bylo hlášeno, že po hypotenzní epizodě následovala hypertenze po náhlém přerušení léčby.

Bylo hlášeno, že při předávkování po perorálním podání jiných α2 - agonistů se objevily symptomy, jako jsou hypotenze, astenie, zvracení, letargie, sedace, bradykardie, arytmie, mióza, apnoe, hypotonie, hypotermie, respirační deprese a záchvat křečí.

Pediatrická populace

U pediatrických subjekt ů byly hl áš eny záva ž né ne žá doucí úč inky po neúmyslném po ž ití brimonidinové slo ž ky p ří pravku Briduophta. Subjekty zaznamenaly symptomy deprese centrálního nervového systému, obvykle do č asné kóma nebo nízkou úrove ň v ě domí, letargii, somnolenci, hypotonii, bradykardii, hypotermie, bledost, respira č ní depresi a apnoi, a vy ž adovaly p ř ijetí na jednotku intenzivní p éč e s intubací, pokud byla indikována. U v š ech subjekt ů bylo hl áš eno úplné vyl éč ení, obvykle do 6 – 24 hodin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, antiglaukomatika a miotika, ATC kód: S01EC54

Mechanismus účinku

Přípravek Briduophta obsahuje dvě léčivé látky: brinzolamid a brimonidin - tartarát. Tyto dvě složky potlačují produkci komorové vody řasnatým tělískem v oku, čímž u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí snižují nitrooční tlak (NOT). Přestože jak brinzolamid, tak i brimonidin snižují NOT tím, že potlačují tvorbu komorové vody, mají odlišný mechanismus účinku.

Brinzolamid působí inhibicí enzymu karboanhydrázy (CA - II) v ciliárním epitelu, který snižuje produkci hydrogenuhličitanových iontů, s následným omezením transportu sodíku a tekutiny přes epitel řasnatého tělíska, což vede ke snížené produkci komorové vody. Brimonidin je alfa-2-adrenergní agonista, který inhibuje enzym adenylátcyklázu a potlačuje tvorbu komorové vody závislou na c -

AMP. Kromě toho podání brimonidinu vede ke zvýšení odtoku uveosklerální cestou.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie

Šestiměsíční kontrolovaná klinická studie sledující příspěvek jednotlivých složek přípravku zahrnovala 560 pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem (včetně pseudoexfoliace nebo pigmentové disperze) a/nebo oční hypertenzí, u nichž bylo podle názoru zkoušejícího onemocnění nedostatečně kontrolováno monoterapií nebo již bylo léčeno několika léčivými přípravky na snížení nitroočního tlaku a kteří měli na počátku studie průměrnou výchozí hodnotu denního NOT 26 mmHg. U těchto pacientů byl účinek na snížení průměrné hodnoty denního NOT při léčbě brinzolamidem/brimonidintartarátem s dávkováním dvakrát denně přibližně 8 mmHg. U kombinace brinzolamid/brimonidintartarát byla pozorována statisticky superiorní snížení průměrné hodnoty denního NOT v porovnání s brinzolamidem o koncentraci 10 mg/ml nebo brimonidinem o koncentraci 2 mg/ml v dávkování dvakrát denně při všech návštěvách v průběhu celé studie (obrázek 1).

Obrázek 1: P růměrné denní změny a (9:00, +2 hod., +7 hod.) NOT oproti hodnotě na počátku studie (mmHg) – studie účinku složek přípravku a Průměrné hodnoty dosažené metodou nejmenších čtverců odvozené ze statistického modelu platného pro pracoviště studie, úrovně NOT v 9:00 hod. na počátku studie a korelovaných měření NOT u jednotlivých pacientů.

Všechny rozdíly v léčbě (brinzolamid/brimonidin-tartarát versus jednotlivé složky přípravku ), byly statisticky významné s p

= 0,0001 nebo nižší.

Průměrné snížení NOT v každém časovém bodě při každé návštěvě oproti hodnotě na počátku studie bylo u kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát vyšší (6 až 9 mmHg) než u monoterapie brinzolamidem (5 až 7 mmHg) nebo brimonidinem (4 až 7 mmHg). Průměrná procentuální snížení

NOT od počátku studie se u brinzolamidu/brimonidin-tartarátu pohybovala od 23 do 34 %.

Procentuální podíly pacientů s naměřenými hodnotami NOT méně než 18 mmHg byly vyšší ve skupině léčené brinzolamidem/brimonidin-tartarátem než ve skupině léčené brinzolamidem při 11 z 12 vyšetření až do 6. měsíce a byly vyšší ve skupině léčené brinzolamidem/brimonidin-tartarátem než ve skupině léčené brimonidinem při všech 12 vyšetřeních až do 6. měsíce. V časovém bodě +2 hod.

(doba odpovídající rannímu maximu účinnosti) pro návštěvu hodnotící primární parametr účinnosti ve

3. měsíci byl procentuální podíl pacientů s NOT nižším než 18 mmHg 68,8 % ve skupině léčené brinzolamiden/brimonidin-tartarátem ; 42,3 % ve skupině léčené brinzolamidem a 44 % ve skupině léčené brimonidinem.

Š estim ě s íč ní kontrolovaná klinická studie non-inferiority zahrnovala 890 pacient ů s glaukomem s otev ř eným úhlem (v č etn ě pseudoexfoliace nebo pigmentové disperze) a/nebo o č ní hypertenzí, u nich ž bylo podle názoru zkou š ejícího onemocn ě ní nedostate č n ě kontrolováno monoterapií nebo ji ž bylo l éč eno n ě kolika l éč ivými p ří pravky na sn íž ení nitroo č ního tlaku a kte ří m ě li na po čá tku studie pr ů m ě rnou hodnotu denního NOT 26 a ž 27 mmHg. U t ě chto pacient ů byla p ř i v š ech náv š t ě vách v pr ů b ě hu celé studie prokázána non-inferiorita brinzolamidu/brimonidin-tartarátu s ohledem na sn íž ení pr ů m ě rné hodnoty denního NOT oproti hodnot ě na po čá tku studie v porovnání se soub ěž ným podáváním brinzolamidu o koncentraci 10 mg/ml + brimonidinem o koncentraci 2 mg/ml (tabulka 1).

Tabulka 1 : Porovnání změny průměrné hodnoty denního NOT (mmHg) oproti hodnotě na počátku studie – studie non-inferiority

Průměrné snížení NOT v každém časovém bodě při každé návštěvě oproti hodnotě na počátku studie byla u kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát i u jednotlivých složek podávaných souběžně obdobná (7 až 10 mmHg). Průměrné procentuální snížení NOT od počátku studie se u brinzolamidu/brimonidin-tartarátu pohybovala od 25 do 37 %. Procentuální podíly pacientů s naměřenými hodnotami NOT méně než 18 mmHg byly v jednotlivých časových bodech při všech návštěvách ve studii až do 6. měsíce obdobné ve skupině léčené brinzolamidem/brimonidin-tartarátem i ve skupině léčené brinzolamidem + brimonidinem. V časovém bodě +2 hod. (doba odpovídající rannímu maximu účinnosti) pro návštěvu hodnotící primární parametr účinnosti ve 3. měsíci byl procentuální podíl pacientů s NOT nižším než 18 mmHg 71,6 % v obou studijních skupinách.

Doplňková terapie

Klinické údaje o pou ž ití brinzolamidu/brimonidin-tartarátu jako dopl ň ku k analog ů m prostaglandinu

(PGA) také prokázaly superiorní úč innost kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát + PGA p ř i sn íž ení NOT ve srovnání se samotnými PGA. Ve studii CQVJ499A2401 prokázala kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát+ PGA (tj. travoprost, latanoprost nebo bimatoprost) superiorní úč innost ve srovnání s kombinací vehikulum + PGA p ř i sn íž ení NOT oproti výchozím hodnotám po 6 týdnech l éč by, s rozdílem mezi l éč bami v modelov ě upravené pr ů m ě rné zm ě n ě denního NOT od výchozích hodnot -3,44 mmHg (95% CI, -4,2; -2,7; p-hodnota <0,001).

Klinické údaje o pou ž ití brinzolamidu/brimonidin-tartarátu jako dopl ň ku k o č ním kapkám s fixní kombinací travoprostu/timolol-maleinátu také prokázaly superiorní úč innost brinzolamidu/brimonidintartarátu+ travoprostu/timolol-maleinátu ve form ě o č ních kapek p ř i sn íž ení NOT v porovnání se samotnou fixní kombinací travoprostu/timolol-maleinátu. Ve studii CQVJ499A24002 prokázala kombinace brinzolamid/brimonidin-tartarát+ travoprost/timolol-maleinát ve form ě o č ních kapek superiorní úč innost ve srovnání s kombinací vehikulum + travoprost/timolol-maleinát (o č ní kapky) p ř i sn íž ení NOT oproti výchozím hodnotám po 6 týdnech l éč by, s rozdílem mezi l éč bami v modelov ě upravené pr ů m ě rné zm ě n ě denního NOT od výchozích hodnot -2,15 mmHg (95% CI, -2,8; -1,5; phodnota <0,001).

Bezpe č nostní profil brinzolamidu/brimonidin-tartarátu v dopl ň kové terapii byl podobný profilu pozorovanému u monoterapie kombinací brinzolamidu/brimonidin-tartarátu.

Nejsou k dispozici žá dné údaje o úč innosti a bezpe č nosti pro dopl ň kovou terapii po 6 týdnech.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s brinzolamidem/brimonidin-tartarátem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci glaukom a o č ní hypertenze (informace o pou ž ití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Brinzolamid se po lokálním očním podání absorbuje rohovkou. Je rovněž absorbován do systémového oběhu, kde dochází k silné vazbě na karboanhydrázu v erytrocytech. Jeho plazmatické koncentrace jsou velmi nízké. Poločas eliminace z plné krve je u člověka delší (>100 dní) v důsledku vazby na karboanhydrázu v erytrocytech.

Brimonidin se po lokálním podání rychle absorbuje do oka. U králík ů bylo maximálních koncentrací

v oku ve v ě t š in ě p ří pad ů dosa ž eno za mén ě ne ž jednu hodinu. Maximální plazmatické koncentrace u č lov ě ka jsou < 1 ng/ml a jsou dosahovány do < 1 hodinu. Plazmatické hladiny klesají s polo č asem p ř ibli ž n ě 2 – 3 hodiny.

P ř i dlouhodobém podávání nedochází k žá dné akumulaci.

V klinické studii p ř i o č ním podání porovnávající systémovou farmakokinetiku kombinace brinzolamidu/brimonidin-tartarátu podávané dvakrát nebo t ř ikrát denn ě s brinzolamidem a brimonidinem podávanými samostatn ě ve stejných dvou dávkovacích schématech byla farmakokinetika brinzolamidu a N-desethylbrinzolamidu p ř i ustálených hladinách v plné krvi obdobná u kombinovaného p ří pravku i brinzolamidu samotného. Podobn ě byla farmakokinetika brimonidinu z kombinovaného p ří pravku p ř i ustálených plazmatických hladinách obdobná jako u brimonidinu podávaného samostatn ě s výjimkou l éč ebné skupiny pou ží vající brinzolamid/brimonidin-tartarát dvakrát denn ě , kde byla pr ů m ě rná hodnota AUC p ř ibli ž n ě o 25 % ni žší ne ž p ř i podávání

0-12 hod samotného brimonidinu dvakrát denn ě .

Distribuce

Studie na králících prokázaly maximální koncentrace brinzolamidu v oku po lokálním podání ve tkáních předních segmentů, jako jsou rohovka, spojivka, komorová voda, duhovka a řasnaté tělísko.

V očních tkáních zůstává po delší dobu v důsledku vazby na karboanhydrázu. Brinzolamid se středně váže (přibližně ze 60 %) na humánní plazmatické proteiny.

Brimonidin vykazuje afinitu k pigmentovým očním tkáním, především duhovce a řasnatému tělísku, v důsledku jeho známé schopnosti vázat se na melanin. Klinické i neklinické údaje o bezpečnosti však ukazují, že při dlouhodobém podávání je brimonidin dobře snášen a je bezpečný.

Biotransformace

Brinzolamid se metabolizuje prostřednictvím izoenzymů jaterního cytochromu P - 450, konkrétně

CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Primárním metabolitem je N-desethylbrinzolamid následovaný N-desmethoxypropyl a O- desmethyl metabolitem, jakož i analogem kyseliny Npropionové, který vzniká oxidací N- propylového bočního řetězce O -desmethyl-brinzolamidu.

Brinzolamid a N-desethylbrinzolamid neinhibují izoenzymy cytochromu P- 450 při koncentracích nejméně 100násobně vyšších, než jsou maximální hladiny v systémovém oběhu.

Brimonidin je výrazně metabolizován jaterní aldehydoxidázou, přičemž vznikají 2 -oxobrimonidin, 3oxobrimonidin a 2,3- dioxobrimonidin, které jsou jeho nejdůležitějšími metabolity. Bylo rovněž pozorováno oxidativní štěpení imidazolinového kruhu na 5 -bromo-6-guanidinochinoxalin.

Eliminace

Brinzolamid je primárn ě eliminován mo čí v nezm ě n ě né form ě . U č lov ě ka odpovídá brinzolamid v mo č i p ř ibli ž n ě 60 % dávky a N-desethylbrinzolamid p ř ibli ž n ě 6 % dávky. Údaje získané u potkan ů prokázaly čá ste č né vylu č ování ž lu čí (p ř ibli ž n ě 30 %), p ř edev ší m ve form ě metabolit ů .

Brimonidin je primárn ě eliminován mo čí ve form ě metabolit ů . U potkan ů a opic dosahovaly metabolity v mo č i 60 a ž 75 % perorální nebo intravenózní dávky.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika brinzolamidu je ve své podstat ě nelineární v d ů sledku saturabilní vazby na karboanhydrázu v plné krvi a r ů zných tkáních. Expozice v ustáleném stavu se nezvy š uje úm ě rn ě dávce.

Naopak brimonidin vykazuje lineární farmakokinetiku v celém rozsahu klinických terapeutických dávek.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

P ří pravek Briduophta je ur č en k lokálnímu p ů sobení v oku. Vyhodnocení expozice u č lov ě ka p ř i o č ním podání úč inných dávek není mo ž né uskute č nit. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah u č lov ě ka pro sn íž ení NOT nebyl stanoven.

Dal ší zvl áš tní populace

Studie s brinzolamidem/brimonidin-tartarátem zam ěř ené na stanovení efektu v ě ku, rasy a poruchy funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny. Studie brinzolamidu s japonskými a nejaponskými subjekty prokázala, ž e systémová farmakokinetika byla v obou skupinách obdobná. Ve studii brinzolamidu se subjekty s poruchou funkce ledvin byl prokázán 1,6násobný a ž 2,8násobný nár ů st systémové expozice u brinzolamidu a N-desethylbrinzolamidu mezi subjekty s normální funkcí ledvin a subjekty se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin.

Toto zv ýš ení ustálených koncentrací látek souvisejících s lékem v erytrocytech neinhibovalo aktivitu karboanhydrázy erytrocytech v m íř e, která je spojena se systémovými ne žá doucími úč inky.

Kombinovaný p ří pravek se v š ak nedoporu č uje u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Hodnoty C , AUC a elimina č ní polo č as brimonidinu jsou u star ší ch pacient ů (>65 let) obdobné jako max u mladých dosp ě lých. Vliv poruchy funkce ledvin a jater na systémovou farmakokinetiku brimonidinu nebyl hodnocen. Vzhledem k nízké systémové expozici brimonidinu po lokálním o č ním podání se p ř edpokládá, ž e zm ě ny plazmatické expozice nebudou klinicky relevantní.

Pediatrická populace

Systémová farmakokinetika brinzolamidu a brimonidinu podávaných samostatn ě nebo v kombinaci pediatrickým pacient ů m nebyla hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Brinzolamid

Neklinické údaje získané na základ ě konven č ních farmakologických studií bezpe č nosti, toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žá dné zvl áš tní riziko pro č lov ě ka.

Úč inky v neklinických studiích reproduk č ní a vývojové toxicity byly pozorovány pouze po expozicích dostate č n ě p ř evy š ujících maximální expozici u č lov ě ka, co ž sv ě d čí o malém významu p ř i klinickém pou ž ití. U králík ů neodhalily perorální, pro matku toxické dávky brinzolamidu ve v ýš i a ž 6 mg/kg/den

(261násobek doporu č ené denní klinické dá vky 23 μg /kg/den), žá dný úč inek na vývoj plodu.

U potkan ů vedly dávky 18 mg/kg/den (783násobek doporu č ené denní klinické dávky), nikoli v š ak dávky 6 mg/kg/den, k mírn ě omezené osifikaci lebky a hrudní kosti plod ů . Tato zji š t ě ní byla spojena s metabolickou acidózou se sn íž eným p ří r ů stkem t ě lesné hmotnosti u samic a sn íž enou hmotností plod ů . S dávkou související poklesy hmotnosti plod ů byly pozorovány u potomk ů samic, kterým byla podávána dávka 2 a ž 18 mg/kg/den. B ě hem laktace byla dávka, p ř i n íž nedocházelo k žá dným ne žá doucím úč ink ů m u potomk ů 5 mg/kg/den.

Brimonidin

Neklinické údaje získané na základ ě konven č ních farmakologických studií bezpe č nosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reproduk č ní a vývojové toxicity neodhalily žá dné zvl áš tní riziko pro č lov ě ka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Karbomer 974 P

Dihydrát dinatrium-edetátu

Mannitol

Chlorid sodný

Tyloxapol

Kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Č i š t ě ná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

8 týdn ů po prvním otev ř ení.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní lahvičce.

Tento l éč ivý p ří pravek nevy ž aduje žá dné zvl áš tní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Desetimililitrová s terilní bílá lahvička z polyet hylenu s nízkou hustotou (LDPE) s bílým sterilním kapátkem z HDPE a sterilním uzávěrem z LDPE, obsahující 10 ml suspenze.

Krabi č ka obsahuje 1 nebo 3 lahvi č ky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

V eškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

64/627/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 2. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 2. 2026