Budenofalk

sp.zn.sukls3313/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Budenofalk 3 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALI TATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

J edna enterosolventní tvrdá tobol ka obsahuje budesonidum 3 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: je dna tobolka obsahuje 240 mg sacharosy a 12 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdé tobolky

Popis přípravku: růžové tvrdé želatinové neprůhledné tobolky, uvnitř bílé kulaté pelety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 T erapeutické indikace

• Crohnova nemoc

Navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou Crohnovy nemoci postihující ileum a/nebo colon ascendens

• Mikroskopick á kolitida

• Autoimunitní hepatitida

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Crohnova nemoc

Navození remise

Doporučená denní dávka je 3 tobolky jednou denně ráno nebo 1 tobolka (obsahující 3 mg budesonidu)

3krát denn ě (ráno, v poledne a večer) odpovídající celkové denní dávce 9 mg budesonidu, pokud je toto pro pacienta vhodnější.

Trvání léčby

Trvání léčby u aktivní Crohnovy nemoci má být omezeno na 8 týdnů.

Mikroskopická kolitida

Navození remise

Doporučovaná dávka je 3 tobolky jednou denně ráno (dávka odpovídající 9 mg budesonidu).

Udržení remise

Udržovací léčba má být zaháj ena pouze u pacientů s často recidivujícími příznaky mikroskopické kolitidy po úspěšné indukční léčbě. Podle individuálních potřeb pacienta lze aplikovat dávkovací režim dvě tobolky jednou denně ráno (6 mg budesonidu) nebo dv ě tobolky jednou denně ráno střídavě s jednou tobolko u jednou denně ráno (což odpovídá průměrné denní dávce 4,5 mg budesonidu). Je třeba použít nejnižší účinnou dávku.

Trvání léčby

Trvání léčby u aktivní mikroskopické kolitidy má být omezeno na 8 týdnů.

U udržovací léčby je třeba k posouzení, zda je pokračování léčby stále nutné, pravidelně vyhodnocovat její účinek, a to nejpozd ěji 12 měsíců po zahájení udržovací léčby . Udržovací léčba má být prodloužena na dobu delší než 12 měsíců pouze v případě, že u pacienta přínosy l éčby převažují nad jejími riziky.

Autoimunitní hepatitida

Navození remise

Pro navoze ní remise (tj. normalizace zvýšených laboratorních parametrů) je doporučená denní dávka

1 tobolka (obsahující 3 mg budesonidu) 3krát denně (ráno, v poledne a večer : odpovídá celkové denní dávce 9 mg budesonidu).

Udržení remise

Po dosažení remise je doporučená denní dávka 1 tobolka (obsahující 3 mg budesonidu) 2krát denně

(1 tobolka ráno a jedna tobolka večer : odpovídá celkové denní dávce 6 mg budesonidu).

Pokud dojde během remise ke zvýšení hodnot aminotransferáz ALT a /nebo AST, má být dávka zvýšena na 3 tobolky denně (odpovídá celodenní dávce 9 mg budesonidu), jak je uvedeno u fáze navození remise.

U pacientů tolerujících azathioprin má být léčba budesonidem ve stadiu navození a udržení remis e kombinována s azathio prinem.

Trvání léčby

Pro navození remise má být podávána celková denní dávka 9 mg do dosažení remise, poté pro udržovací stadium remise celková denní dávka 6 mg bude sonidu. Léčba k udržení remise autoimunitní hepa titidy má trvat alespoň 24 měsíců. Může být ukončena pouze tehdy, pokud jsou trvale dosaženy normální hodnoty laboratorních parametrů a jestliže při jaterní biopsii nejsou nalezeny známky zánětu.

Ukončení léčby

Podávání příprav k u nemá být ukončeno náhle. Doporučuje se pomalé vysazování s postupně se snižujícími dávkami a postupné snižování dávky v průběhu 2 týdnů .

Pediatrická populace

Děti ve věku do 12 let

Budenofalk nemají užívat děti do 12 let vzhledem k nedostatečným zkušenostem a možnému zvýšenému riziku adrenokortikální suprese u této věkové skupiny.

Dosp ívající pacienti ve věku od 12 do 18 let

Bezpečnost a účinnost Budenofalku u dospívajících ve věku 12 až 18 let nebyl a ještě zhodnocen a.

Současná dostupná data u dospívajících (12 až 18 let) s Crohnovou nemocí nebo autoimunitní hepatitidou jsou uvedena v bo dě 4.8 a 5.1, ale nelze uvést doporučené dávkování.

Způsob podání

Tobolky s obsahem enterosolventních granulí se užívají nerozkousané, vždy přibližně půl hodiny před jídlem, polykají se s dostatečným množstvím tekutiny (např. se sklenicí vody).

4.3 Kontraindikace

Budenofalk se nesmí užívat u pacientů s

● hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

● jaterní cirhózou.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě Budenofalkem je dosahov áno nižších systémových hladin glukokortikoidů než při konvenční perorální léčbě glukokortikoidy. Převádění pacientů z jiné formy terapie glukokortikoidy může vyvolat příznaky související se změnami hladin glukokortikoidů.

Zvláštní opatrnosti je třeba u ne mocných s tuberkulózou, hypertenzí, diabetem mellitem, osteoporózou, žaludečním nebo duodenálním vředem, glaukomem, kataraktou nebo výskytem diabetu nebo glaukomu v rodinné anamnéze nebo s jinými stavy, při kterých mohou glukokortikoidy způsobit nežá douc í účinky.

Tento přípravek není vhodný pro pacienty trpící Crohnovou nemocí horní části zažívacího traktu.

Vzhledem k převažujícímu lokálnímu působení přípravku nelze u pacientů s extraintestinálními příznaky (např. oči, kůže, klouby) očekávat přízn iv é účinky.

Systémový účinek glukokortikoidů se může objevit zvláště při předepsaných vysokých dávkách a dlouhodobé terapii. Tyto účinky mohou zahrnovat Cushingův syndrom, supresi kůry nadledvin, zpomalený růst, řídnutí kostí, kataraktu, glaukom a široko u škálu poruch chování (viz bod 4.8).

Infekce

Potlačení zánětu a ovlivnění imunitních funkcí zvyšuje vnímavost organismu vůči infekcím a jejich závažnost. Při léčbě glukokortikoidy má být pečlivě zváženo riziko zhoršení bakteriálních, plísňových, amébový ch a virových infekcí. Klinická manifestace jejich průběhu může být atypická a závažná onemocnění jako septikemie nebo tuberkulóza mohou být maskována a mohou dospět do pokročilého stadia, aniž by byla včas rozpoznána.

Varicella

Zvláštní pozornost zasluhuj e onemocnění varicellou, protože toto normálně nezávažné onemocnění může být fatální u imunodeficitních pacientů. Pacienti, kteří v minulosti neprodělali varicellu, mají být upozorněni, aby se vyvarovali úzkého osobního kontaktu s osobami nemocnými va ricellou nebo herpes zoster, a v případě expozice musí vyhledat urgentní lékařskou péči. Pokud se jedná o dítě, musí být na tuto skutečnost rodiče upozorněni. Pasivní imunizace imunoglobulinem varicelly (VZIG) je i ndikována u všech exponovaných pacientů, k te ří užívají systémové glukokortikoidy nebo kteří je užívali během posledních 3 měsíců. Tato imunizace má být provedena nejpozději do 10 dnů po kontaktu s onemocněním. Pokud pacient onemocní varicellou, vyžaduje okamžitou specializovanou léčbu. Léčba glu kokor tikoidy nemá být přerušena a jejich dávka má být naopak zvýšena.

Spalničky

Pacienti se sníženou imunitou, kteří přišli do kontaktu se spalničkami, mají co nejdříve, pokud je to možné, dostat imunoglobulin.

Očkování

Živé vakcíny nemají být podává ny pa cientům, kteří dlouhodobě užívají glukokortikoidy Tvorba protilátek po podání jiných vakcín může být snížena.

Porucha funkce jater

Na základě zkušeností s pacienty s pokročilým stupněm primární biliární cholangitidy (PBC) s jaterní cirhóz ou je předpokládána zvýšená biologická dostupnost budesonidu u všech pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Nicméně u pacientů s jaterním onemocněním bez jaterní cirhózy byl budesonid při dávkách 9 mg denně bezpečný a dobře tolerován. Není žádný dů kaz o n ezbytnosti doporučení specifického dávkování u pacientů s jaterními chorobami bez cirhózy nebo jen s lehce sníženými jaterními funkcemi.

Porucha zraku

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena por ucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopa tie ( CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Ostatní

Glukokortikoidy mohou vyvolat supresi osy hypotalamus- hypofýza - kůra nadledvin (HPA) a snížit tak odpověď na stres. Proto u pacientů, kteří jsou podrobeni chirurgick ém u v ýkonu nebo jsou vystaveni jinému stresu, je doporučována doplňková léčba systémovými glukokortikoidy.

Pacienti léčení budesonidem nemají být současně léčeni ketokonazolem nebo jinými CYP3A4 inhibitory (viz bod 4.5).

Budenofalk obsahuje laktosu a sacha rosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy nebo fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy , sacharázo - izomaltázovou deficiencí nebo úplným nedostatkem laktázy nemají tento přípravek užívat.

U pacien tů s auto imunitní hepatitidou mají být pravidelně sledovány sérové hladiny aminotransferáz

(ALT, AST), aby se adekvátně upravilo dávkování. Během prvního měsíce léčby mají být kontrolovány každé 2 týdny, poté alespoň každé 3 měsíce.

4.5 Interakce s jiným i l éči v ými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Srdeční glykosidy

Účinky glykosidů mohou být potencovány deficiencí draslíku.

Diuretika

Může být zvýšeno vylučování draslíku.

Farmakokinetické interakce

Cytochrom P450

− Inhibitory CYP3A4

Očekává se, že souběžná léčba s inhibitory CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat, zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku syst ém o vých nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Ketokonazol 200 mg jednou denně perorálně zvyšuje při současném podávání plazmatickou koncentraci budesonidu (jednotlivá dávka 3 mg) přibližně 6x. Pokud byl ketokonazol podáván v intervalu 12 hodin po budesonidu, koncentrace se zvýšila přibližně 3x. Vzhledem k nedostatečným údajům o doporučených dávkách nemá být tato kombinace podávána.

− Ostatní silné inh ibitory CYP3A4, jako je ritonavir, itrakonazol, klarithromycin a grape fruitový džus, také pravděpodobně způsobují výrazně zvýšené plazmatické koncentrace budesonidu.

Proto je třeba se vyvarovat souběžného podávání těchto látek s budesonidem.

− Induktory CYP3A4

Látky nebo léky, jako jsou karbamazepin a rifampicin, které indukují CYP3A4, mohou snižovat jak systémovou, tak i lokální aktivitu budesonidu ve střevní sliznici. Proto je nezbytně nutné upravit dávkování budesonidu.

− Látky nebo léky, které jsou m etabo lizovány CYP3A4

U látek nebo léků, které jsou metabolizovány CYP3A4, může dojít ke kompetici s budesonidem. To může vést ke zvýšení plazmatických hladin budesonidu, pokud kompetitor má silnější afinitu k CYP3A4 nebo pokud je budesonid vázán silněji na CYP3A4, dojde ke zvýšení plazmatických hladin kompetitorů a je nutno upravit jejich dávkování.

Zvýšené plazmatické koncentrace a silnější účinek glukokortikoidů byl zaznamenán u žen, které současně užívaly estrogeny nebo perorální antikoncepční p říprav ky, ale ne při užívání nižších dávek kombinovaných antikoncepčních přípravků .

Cimetidin v doporučených dávkách v kombinaci s budesonidem má slabý, ale nevýznamný účinek na farmakokinetiku budesonidu. Podávání s omeprazolem ke změnám farmakokinetiky budesonidu nevede.

Steroidy vázající sloučeniny

Teoreticky nelze vyloučit možnou interakci se syntetickými pryskyřicemi vázajícími steroidy, jako je kolestyramin, a s antacidy. Pokud jsou tyto přípravky podávány ve stejnou dobu jako Bude nofalk, pak může dojít k e snížení účinku budesonidu. Proto tyto přípravky nemají být podávány současně, ale s odstupem alespoň 2 hodin.

Vzhledem k tomu, že funkce kůry nadledvin může být při léčbě budesonidem potlačena, může ACTH stimulační test k diagnóz e h ypofyzární insufic ie nce vykazovat falešné výsledky (nízké hodnoty).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek nemá být během těhotenství užíván, pokud pro to nejsou závažné důvody.

U žen je známo jen málo údajů o vlivu budesonidu na t ěhotenství po jeho p erorálním podání. Ačkoli údaje o použití inhalačního budesonidu u velkého množství těhotných žen neprokazují žádné nežádoucí účinky, maximální plazmatická koncentrace budesonidu po podání přípravku Budenofalk ve srovnání s inhalačně pod ávaným budesonidem s e očekává vyšší. U březích zvířat budesonid, tak jako ostatní glukokortikoidy, způsobil abnormality při fetálním vývoji (viz bod 5.3). Závažnost těchto nálezů pro člověka nebyla dosud stanovena.

Kojení

Budesonid se vylučuje do mate řského mléka (jsou k d ispozici údaje o vylučování budesonidu po inhalačním podání).

Nicméně se očekává pouze malý vliv na kojené dítě při podávání terapeutické dávky přípravku

Budenofalk. Rozhodnutí o přerušení kojení nebo léčby budesonidem musí být s tanoveno s ohledem na p řín os kojení pro dítě či přínos terapie pro matku.

Fertilita

Nejsou žádné údaje o vlivu budesonidu na fertilitu u žen. Při studiích neměla léčba budesonidem žádný vliv na fertilitu u zvířat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obslu hovat stroje

Nebyly prov edeny žádné studie o vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků jsou stanoveny podle následující konvence:

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 0 00 až < 1 /100)

Vz ácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

N ení známo (z dostupných údajů nelze určit)

Většinu nežádoucích účinků zmíněných v tomto souhrnu údajů o přípravku lze též očekávat při léčbě jinými glukokortikoidy.

Občas se mohou vyskytnout nežádo uc í účinky typické pro systémové glukokortikoidy. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, délce léčby, současné nebo předchozí léčbě jinými glukokortikoidy a individuální citlivosti pacienta.

Klinické studie ukázaly, že frekvence výsky tu nežádoucích účinků způsobených glukoko rtikoidy je nižší u perorálně podávaného Budenofalku než při perorální léčbě ekvivalentními dávkami prednisolonu.

Při převodu pacienta ze systémových glukokortikoidů na lokálně působící budesonid může dojít k exacerbaci extrain testinálních manifestací (především postižení kůže a kloubů).

Nežádoucí účinky u pediatrické populace během klinických studií:

Crohnova nemoc

V klinických studiích s Budenofalkem u 82 pediatrických pacientů s Crohnovou nemocí byly nejč as tějšími nežá d oucími účinky kortikoadrenální su pre se a bolesti hlavy. Byly hlášeny vedlejší účinky typické pro glukokortikoidy, a také ostatní vzácné reakce, jako je závrať, nauzea, zvracení nebo hyperakuze (viz také bod 5.1).

Autoimunitní hepatitida

Da ta o bezpečn o sti získaná z klinické studie s p odskupinou celkem 42 dětí s autoimunitní hepatitidou ukázala, že hlášené vedlejší účinky se nelišily a ani se neobjevovaly častěji ve srovnání s dospělou populací této studii (viz také bod 5.1).

Hlášení podezření n a nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Do současné doby nejsou známy případy předávkování .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy působící lokálně

ATC kód: A07EA06

Přesný mechanismus účinku budesonidu v léčbě Crohnovy nemoci není dosud plně objasněn.

Výsledky klinických farmakologických studií a dalších kontrolovaných klinických studií jasně ukazují, že účinek budesonidu je založen především na místním působení ve střevě. Budesonid je glukok ortikoid se silným lokálním protizánětlivým úč inkem.

V dávkách ekvivalentních systémovým glukokortikoidům budesonid ovlivňuje osu hypotalamus - hypofýza - kůra nadledvin a markery zánětu významně menší mírou. Budenofalk vykazuje vliv na plazmatické hladiny kortisolu, který je závislý na dávce a který je při doporučeném dávkování 9 mg budesonidu denně významně nižší než při použití ekvivalentních dávek systémových glukokortikoidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Crohnova nemoc

Klinické studie u dospělých p acientů s Crohnovou nemocí

V randomizované , dv ojitě zaslepené, dvojitě ma skovan é studii s placebem u pacientů s mírnou a ž středně těžkou formou Crohnovy nemoci (200<CDAI<400) postihující terminální ileum a/nebo colon ascendens byla účinnost dávky 9 mg budesonidu v jedné dávce (9 mg OD (jednou denně) ) porovnává na s léčbou dávkou 3 mg budesonidu třikrát denně (3 mg TID (třikrát denně) ).

Primárním cílovým parame trem účinnosti bylo procento pacientů v remisi (CDAI<150) po 8 týdn ech.

Celkem bylo do studie zařazeno 471 pacientů (full analysis set, FAS), 43 9 pacientů bylo ve skupině sledované podle protokolu (PP analysis set). Nebyly žádné významné rozdíly v základních charakteristikách obou skupin. Při potvrzující analýze bylo ve skupině s 9 mg budesonidu (9 mg OD) v remisi 71,3 % pacientů a ve skupině s 3 mg budesonidu (3 mg TID) 75,1 % pacie ntů (PP)

(p = 0,01975), což ukázalo srovnatelnou účinnost 9 mg budesonidu (9 mg OD) oproti 3 mg budesonidu (3 mg TID).

Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky.

Klinické studie u pediatrických pacientů s Crohn ovou nemoc í

Dvě randomizované , kontrol ované stu die s Budenofalkem zahrnovaly pacienty ve věku 8 až 19 let s mírn ou až středně těžkou akti vní formou Crohnovy nemoci (PCDAI /pediatrický CD index aktivity/

12,5 –40) se zánětem v ileální oblasti, ileokolické ne bo izo lovaně v k olon.

V první studii bylo celkem 33 pacientů léč eno buď 9 mg budesonidu za den (3 mg TID) po dobu

8 týdnů, následně 6 m g budesonidu denně během dalšího týdne (9.) a 3 mg budesonidu denně během dalšího týdne (10.) nebo prednisonem (40 mg de nně po dobu 2 týdnů, dále postupně snižov anou dávkou o 5 mg týdně až k úplnému vysazení ) . Remise (PCDAI ≤10) bylo dosaženo v 9 případe ch z 19

(47,3 %) u skupiny léčené budesonidem (ve 4. a 12. týdnu), v 8 ze 14 případů (57,1 % ve 4. týdnu) a v 7 ze 14 pří p adů (50 % ve 12. týdnu) u skupiny léčené prednisonem.

Druhá studie zahrnovala 70 dětí s Crohnovou nemocí, srovnávala dvě dávkovací schémata budesonidu: p acienti ve skupině 1 byli léčeni dávkou 9 mg budesonidu denně (3 mg TID) po dobu

7 týdnů a následně d áv kou 6 mg budesonidu de nně (3 mg BID ( 2krát denně ) ) během dalších 3 týdnů.

Ve skupině 2 byli pacienti léčeni dávkou 12 mg bud esonidu denně (3 mg TID a 3 mg OD) po dobu 4 týdnů a poté 3 týdny dávkou 9 mg budesonidu denně (3 mg TID) a 6 mg budesonidu denn ě (3 mg

BID). P růměrný pokles PCDAI v 7. týdnu byl definován jako primární cílový parametr účinnosti .

Tento pokles byl významný u obou skupin. Pokles byl výraznější u skupiny 2, ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný. Sekundární cí lo vý parame tr: z lepšení (definovaný jako pokles

PCDA I≥ 10 bodů) by l pozorován u 51,4 % pacientů ze skupiny 1 a u 74,3 % pacientů ze skupiny 2

(statisticky nevýznamný); remise (PDCAI ≤ 12,5) nastala u 42,9 % pacientů ze skupiny 1 oproti

65,7 % ze skupiny 2 (statistick y nevýznamné).

Mikro skopická kolitida

Klinické studie navození remise u kolagenní kolitid y

Účinnost a bezpeč nost budesonidu při navození remise u kolagenní kolitidy byla hodnocena ve dvou prospektivních, dvojitě zaslepených , randomiz ovanýc h, placebem kontr olovaných multicentr ických studiích u pacientů s aktivní kolagenní kolitidou .

V jedné studii bylo 30 pacient ů randomiz ováno k léčbě 9 mg budesonid u denně , 25 pacientů k léčbě

3 g mesalazinu denně a 37 pacientů k podávání placeba. Pri mární pr oměnnou úči nnosti byl počet pacientů v klinické remisi , definovan ý jako ≤ 3 stolice denně . Primárního cílového parametru dosáhlo

80 % pacient ů léčených budesonidem, 44 % pacient ů léčených mesalazinem a 59,5 % pacient ů ve skupině s placebem (budesonid vs. placebo p = 0,072). Na základě jiné definice klinické remise, která bere v úvahu také konzistenci stolice , tedy průměrně < 3 stolice denně a průměrně < 1 vodnatá stolice denně v posledních 7 dnech před posledním užitím hodnoceného přípravku , dosáh lo remise 80 % pacient ů ve skupině s budesonidem, 32,0 % pacientů ve skupině s mesalazinem a 37,8 % pacientů ve skupině s placebem (budesonid vs. placebo: p < 0,0006). Budesonid byl bezpečný a pacienti jej dobře snášeli . Žádná z nežádoucích příhod ve skupině s budesonidem nebyla považována za související s přípravkem .

V jiné studii bylo 14 pacientů randomizováno k léčbě 9 mg budesonidu denně a 14 pacientů k podávání placeba . Primární proměnnou účinnosti byla klinická odpověď definovaná jako pokles na

≤ 50 % aktivity onemocnění zaznamenan ý ve výchozím stavu ; klinická aktivita onemocnění byla definována jako počet stolic během posledních 7 dní . Klinické odpovědi dosáhlo 57,1 % pacientů ve skupině s budesonidem a 21,4 % pacientů ve skupině s placebem (p = 0,05). Budesonid byl bezpe čný a pacienti jej dobře snášeli . Ve skupině s budesonidem nedošlo k žádným závažným nežádoucím účinkům .

Klinick á studie udržení remise u kolagenní kolitidy

Klinická účinnost a bezpečnost budesonidu při udržení remise u kolagenní koliti dy byla hodnocena v prospektivní, dvojitě zaslepené , randomizovan é , placebem kontrolovan é multicentrick é studii u pacientů s kolage nní kolitidou v klidové fázi .

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi po dobu 52 týdnů . Remise byla defin ována jako průměrně < 3 stolice/den, z toho průměrně < 1 vodnatá stolice /den v týdnu před poslední návštěvou , a absence relapsu v průběhu 1 roku léčby . Relaps byl definován jako průměrně

≥ 3 stolice/den, z toho průměrně ≥ 1 vodnatá stolice/den v průběhu předchozího týd ne.

Ve dvojitě zaslepené fázi bylo k léčbě randomizováno 9 2 pacient ů (44 pacientů k léčbě budesonidem,

48 pacie ntů k podávání placeba); pacientům byla podána alespoň jedna dávka hodnoceného přípravku

( soubor pro kompletní analýzu , FAS). Dávkování bylo 6 mg budesonidu/den střídavě se 3 mg budesonidu/den ( to odpovídá průměrné denní dávce 4,5 mg budesonidu). Primárního cílového parametru dosáhlo podle závěrečné analýzy výrazně více pacientů ve skupině s budesonidem (61,4 %) ve s rovnání s po č tem p acientů ve sk u pině s placebem (16,7 %). Tím byla prokázána superiorita budesonidu nad placebem (p < 0,001).

Klinick á studie navození remise u lymfocyt ární kolitidy

Klinická účinnost a bezpečnost budesonidu při navození remise u lymfocytární kolitidy byla hodnocena v pr ospektivní, dvojitě zaslepené , dvojitě maskované , randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii u pacientů s aktivní lymfocytární kolitidou.

Primárním cílovým parametrem byl a míra klinick é remise, definovan á j ako maximálně 21 stolic, z toho ne více než 6 vodnatých stolic, v posledních 7 dnech před poslední návštěvou .

Randomizováno bylo 57 pacient ů ( jak ve skupině s budesonidem, tak ve skupině s mesalazinem i skupině s placebem to bylo 19 pacien tů ); paci entů m b yla podána alespoň jedna dávka ho d noceného přípravku (budesonid: 9 mg OD; mesalazin: 3 g OD). Léčba trvala 8 týdnů .

Primárního cílového parametru dosáhlo podle konfirmační analýzy výrazně více pacientů ve skupině s budesonidem (78,9 %) ve s rovnání s poč tem pacientů ve skupině s placebem (42,1 %). Tím byla prokázána superiorita budesonidu nad placebem (p = 0,010). Ve skupině s mesalazi nem dosáhlo remise 63,2 % pacientů (p = 0,097).

A utoimunitní hepatitida

Klinické studie u dospělých pacien tů s a utoimunitn í hepatitidou

V prospektivní dvoj i tě zaslepené randomizované multicentrické studii bylo 207 pacientů s autoimunitní hepatitidou (AIH) bez cirhózy léčeno iniciální denní dávkou 9 mg budesonidu

(n = 102) po dobu až 6 měsíců nebo dávkou 40 mg/den prednisonu (klesající až na 10 mg/den, n = 105 ). Při biochemické remisi byla dávka budesonidu redukována na 6 mg/den . Během studie pacienti do stávali také 1– 2 mg/kg/den azathioprinu. Pr imární m složeným cílovým parametrem byla kompletní biochemická remise ( tj. nor mální hodnoty AST a ALT v séru) bez vý s kytu předem určených , pro steroidy specifických , vedlejších účinků během 6 měsíců. Tohoto primárního cílového parametru bylo dosaženo u 47 % pacientů ve skupině s budesonidem a u 18 % pacientů s ve skupině s prednisonem (p < 0,001).

S ekundární prom ěnné úč innosti po 6 měsících: kompletní biochemická remise nastala u 60 % a 39 % pacientů ve skupině užívající budesonid respektive prednison (p = 0,001). U 72 % pacientů ve skupině užívající budesonid a u 47 % pacie ntů ve sku pině užívající prednison se neprojevily pro steroidy specifické vedlejší účinky (p < 0,001) . Průměrné snížení IgG a γ - globulinových koncentrací a pokles počtu pacientů s elevací IgG a γ - globulinových koncentrací neukázaly žádné rozdíly mezi oběma léčený mi skupinami.

Všem pacientů byla nabí d nuta následná otevřená fáze léčby dalších 6 měsíců po ukončení kontro lované dvojitě zaslepené fá ze studie. 176 pacientů tuto léčbu podstoupilo a užívalo denní dávku

6 mg budesonidu v kombinaci s azathioprinem v dáv ce 1 – 2 mg/kg/den . Počet pacientů v bioche m ické remisi a počet pacientů s kompletní odpovědí (statisticky nevýznamnou) byl vyšší v pův odn í skupině s budesonidem ( kompletní odpověď u 60 % a biochemická remise u 68,2 % pacientů na konci otevřené fáze studie) ne ž ve skupině s prednisonem ( kompletní o d pověď u 49 % pacie ntů a biochemická remise u 50,6 % pacientů na konci otevřené fáze studie).

Klinická studie u pediatrických pacientů s autoimunitní hepatitid ou

Bezpečnost a účinn ost budesonidu byla sledován a u 46 ped iatrických pacientů (11 chlapců a 3 5 dívek) ve věku 9 až 18 let, jako podskupina během výše zmíněné klinické studie. 19 pediatri ckých pacientů bylo léčen o budesonidem a 27 dostávalo aktivní kontr olu (pr ednison) pro navození remise s denní dávkou 9 mg budesonidu. Po 6 měsících studie 42 paci entů pokračovalo dalších 6 měsíců v ná sled né otevřené fáz i studie léčb ou budesonidem.

Počet kompletních respond érů (defi novaný ch jako pacienti s biochemickou odpovědí, tj. s normální mi hodnotami jaterních aminotransferáz (AST, ALT) a bez výskyt u vedlejších účinků specifických pro steroidy) byl u pacientů do 18 let významně nižší ve srovnání s dospělými pacienty. Mezi oběma skupinami nebyl pozorov án žádný signifikantní rozdíl . P o následné léčbě b udesonidem po dobu dalších 6 měsíců byl počet pedi atrických pacientů s kompletní odpovědí stále mírně nižší v porovnání s dos pělými pacienty, ale rozd íl mezi věkovými skupinami byl menší. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v počtu pa cientů s kompletn í odpově d í mezi skupinou pacientů původně léčenými prednisonem a skupinou léčenou budesonidem.

5.2 Farmak okinetické vlastnosti

Absorpce

Vzhledem ke speciálnímu obalu tobolky s gastrorezistentními peletami je absorpce opoždě na o 2 až

3 hodiny. Po užití jedné tobolky Budenofalku (3 mg) před jídlem byla maximální plazmatická koncentrace (přibližně 1 až 2 ng budesonidu/ml) zaznamen ána během 5 hodin po podání jak zdravým jedincům, tak pacientům s Crohnovou nemocí. Maximální uvolňování nastává v terminálním ileu a céku, hlavních oblastech výskytu onemocnění.

U pacientů s ileostomií je uvolňování budesonidu z Budenofalku srovnatelné u zdravých jedinců i u pacientů s Crohnovou nemocí. U pacientů s ileostomií bylo přibližně 3 0 až 40 % uvolňovaného budesonidu detekováno v oblasti stomie. To ukazuje, že značně velké množství b udesonidu z Budenofalku je transpo rtováno až do tlustého stře va.

Současné požití potravy může opozdit průchod traktem o 2 až 3 hodiny. Za tako vých oko l ností je absorpce opožděna přibližně o 4 až 6 hodin beze změny v jejím rozsahu.

Distribuce

Budesonid má velký distribuční objem (a si 3 1/kg). Vazba na plazma tické bílkoviny je průměrně 85 až

90 %.

Biotransformace

Budesonid podléhá intenzivní bi otransf ormaci (přibližně 90 %) v játrech za vzniku metabolitů s nízkou glukokortikoidovou aktivitou. Ve srovnání s budesonidem je glukokortikoidová aktivita hlavn ích metabolitů 6  -hydroxybudesonidu a 16  -hydroxy- prednisolonu menší než 1 %.

Vylučování

Průměrný eliminační poločas je přibližně 3 až 4 hodiny. Biologická dostupnost po orálním podání je přibližně 9 až 13 % jak u zdravých subjektů, tak u pacientů s Crohnovou nemocí. Clearance budesonidu je přibližně 10 až 15 1/min (na zákl a dě met ody HPLC).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Významná část budesonidu je metabolizována v játrech. Systémová dostupnost budesonidu může bý t u pacientů s poruchou funkce jater zvýšena poklesem metabolizmu budesonidu přes CYP 3A4. Toto závisí na typu a závažnosti onemocnění.

Pediatrická populace

Farmakokinetika budesonidu byla hodnocena u 12 pediatrických pacientů s Crohnovou nemocí (ve věk u od 5 do 15 let). Po několikanásobném podání dávek budesonidu (3 mg 3x denně po d obu

1 t ý dne) b yla průměrná plocha budesonidu pod křivkou během tohoto dávkování 7 ng /ml a maximální plazmatická koncentrace okolo 2 ng/ml. Ki netika perorálně podávaného budesonidu u pediatrických pacientů byla podobná jako u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahu jící se k bezpečnosti

V akutních, subchronických a chronických toxikologických studiích s budesonidem byla pozorov á na atrofie thymu a kůry nadledvin a snížení počtu lymfocytů. Tyto účinky by ly stej né nebo méně zřetelné než u jiných glukokortikoidů. V závislosti na typu onemocnění, dávce přípravku a délce podávání se tento účinek steroidů (tak jako u jiných glukokortikoidů) můž e kl inicky závažně projevit i u lidí.

V pokusech in vitro ani in vivo b udesonid nevykazoval mutagenní účinky.

Chronické studie toxicity u potkanů ukázaly lehce zvýšenou incidenci bazofilních jaterních ložisek. Ve studii karcinogenity byla významně zvýš ena incidence primárních hepatocelulárních novotvarů, astr ocytomů (u samc ů) a tumorů mléčné žlázy (u samic). Tyto tumory se pravděpodobně vyvinuly vlivem účinku specifických steroidních receptorů, zvýšeným metabolickým zatížením jater a anabolickými účinky , kt eré jsou také známy z toxikologických studií u potkanů s jiným i gluko kortikoidy. U lidí se podobné účinky budesonidu neobjevily ani při klinických studiích, ani ve spontánních hlášeních nežádoucích účinků.

Běžné farmakologické studie, studie subchronické a chronické toxicity, genotoxicity a karcinogenity neindikoval y žádná specifická rizika pro lidi.

Tak jako u jiných glukokortikoidů, podávání budesonidu březím samicím způsobilo poruchu fetálního vývoje. Závažnost těchto nálezů pro člověka nebyla do sud stanovena (viz také bod 4.6).

Léčivá látka budesonid předst avuje r iziko pro vodní prostředí, zejména pro ryby.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky granulát methakrylátového kopolymeru typu RL (typ A) (Eudragit RL) granul ovaný methakrylátový kopolymer RS (typ B) (Eudragit RS) monoh ydrát laktosy kukuřičný škrob kopolymer MA/MMA (1:1)

(Eudragit L 100) methakrylátový kopolymer (1:2) (Eudragit S 100) povidon K25 sacharosa mastek trietyl- citrát

Vrchní část tobolky:

černý oxid železitý (E 172) erythrosin (E 127) želatina čištěná vod a červený oxid železitý (E 172) natrium-lauryl- sulfát oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použit elnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmí nky uchov ávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PVDC blistr, krabička.

Balení: 10, 50, 100 enterosolventních tvrdých tobolek

Na trh u nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

DR. FALK PHARMA GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/359/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGIST RACE

Datum první registrace: 21.6. 2000

Datum posledn ího prodloužení registrace : 10.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 12. 2019