Bupropion

SPC231546

Sp. zn. sukls540793/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bupropion Neuraxpharm 300 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 300 mg bupropion- hydrochloridu, což odpovídá

260,40 mg bupropionu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Krémově bílá až světle žlutá, kulatá tableta s potiskem „GS2“ na jedné straně a bez potisku na straně druhé. Průměr tablety je přibližně 9 ,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. Terapeutické indikace

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je indikován k terapii depresivních epizod.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je k dispozici pouze v síle 300 mg. Pro dávku 150 mg prosím použijte alternativní vhodný přípravek dostupný na trhu.

Užívání u dospělých

Doporučená úvodní dávka je 150 mg podáv an á jednou denně. V klinických studiích nebyla stanovena optimální dávka. Pokud po 4 týdnech léčby dávkou 150 mg nedošlo k viditelnému zlepšení, dávka se může zvýšit na 300 mg podávaných jednou denně. Mezi dvěma po sobě následujícími dávkami musí být nejméně 24hodinový interval.

Nástup účinku bupropionu byl pozorován již 14 dní po zahájení terapie. Plný antidepresivní účinek přípravku Bupropion Neuraxpharm se může stejně jako u všech ostatních antidepresiv projevit až po několika týdnech.

Pacienti s depresemi mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby se zajistil ústup symptomů.

Velmi častým nežádoucím účinkem je insomnie, která je často přechodná. Vzniku insomnie je možné se vyvarovat tím, že nepodáváme dávku před spaním (pokud je mezi dvěma po sobě následujícími dávkami časový odstup nejméně 24 hodin).

Převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu:

V případě převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu podávaných dvakrát denně na tablety přípravku Bupropion Neuraxpharm má být, pokud je to možné, zachováno podání stejné celkové denní dávky.

Pediatrická populace

Přípravek Bupropion Neuraxpharm není indikován k použití u dět í a dospívajících mladší ch 18 let

(viz bod 4.4). B ezpečnost a účinnost přípravku Bupropion Neuraxpharm u pacientů do 18 let nebyly stanoveny.

Starší pacienti

U starších pacientů byla účinnost přípravku nejednoznačná. V klinické studii postupovali starší pacienti podle stejného dávkovacího režimu jako dospělí (viz Užívání u dospělých). U některých starších jedinců nemůže být vyloučena vyšší vnímavost.

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Bupropion Neuraxpharm musí být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruch ou funkce jater je zvýšená variabilita farmakokinetiky přípravku, proto se u těchto pacientů doporučuje dávka 150 mg jednou denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Doporučen á dávka u těchto pacientů je 150 mg jednou denně, jelikož bupropion a jeho aktivní metabolity se mohou u těchto pacientů kumulovat ve větší míře než obvykle (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety přípravku Bupropion Neuraxpharm se polykají celé. Nesmí se lámat, drtit nebo žvýkat, protože to může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků včetně konvulzí.

Přípravek Bupropion Neuraxpharm lze užívat s jídlem nebo bez jídla .

Ukončení léčby

Ačkoliv v klinických studiích s bupropionem nebyly pozorovány reakce z vysazení (měřeno jako spontánně hlášené příhody spíš než na hodnotících škál ách ), je možné zvážit období postupného vysazování. Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů a znovuvzplanutí (rebound effect) nebo reakce z vysazení není možné vyloučit.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na bupropion nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky obsahující bupropion, jelikož výskyt konvulzí závisí na velikosti dávky, a aby se zabránilo předávkování.

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s konvulzivní poruchou nebo s konvulzemi v anamnéze.

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s prokázaným nádorem centrálního nervového systému.

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů, kteří kdykoliv během léčby náhle přestanou konzumovat alkohol nebo vysadí jakékoli léčivé přípravk y , u nichž je vysazení spojeno se známým rizikem vzniku konvulzí (zvláště benzodiazepiny a přípravky podobné benzodiazepinům).

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní cirhóz ou.

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů se současnou nebo dřívější diagnózou bulimie nebo anorexia nervosa.

S ouběžná léčba přípravk em Bupropion Neuraxpharm a inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikována . Od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy do zahájení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm musí uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Konvulze

Doporučená dávka tablet bupropionu s řízeným uvolňováním se nemá překročit, jelikož bupropion je spjat s rizikem konvulzí úměrným velikosti dávky. V klinických studiích byl celkový výskyt konvulzí u tablet s řízeným uvolňováním bupropionu s dávkami až 450 mg/den přibližně 0,1 %.

Ukazuje se, že riziko konvulzí vyskytujících se při aplikaci přípravku Bupropion Neuraxpharm úzce souvisí s přítomností predisponujících rizikových faktorů, které snižují práh pro vznik konvulzí. Proto má být Bupropion Neuraxpharm podává n s opatrností pacientům s jedním nebo více predisponujícími rizikovými faktory snižujícími práh pro vznik konvulzí.

Všichni pacienti m ají být posouzeni s ohledem na predisponující rizikové faktory , jako např.:

• současné podávání jiných léčivých přípravků snižujících práh pro vznik konvulzí (např.

antipsychotika, antidepresiva, antimalarika, tramadol, theofylin, systémové steroidy, chinolony a sedativní antihistaminika)

• abusus alkoholu (viz též bod 4.3)

• kraniální trauma v anamnéze

• diabetes mellitu s léčený perorálními antidiabetiky nebo inzulinem

• aplikace stimulancií nebo anorektik

Podávání přípravku Bupropion Neuraxpharm má být ukončeno a nedoporučeno pacientům, u kterých došlo v průběhu léčby k e konvulzivnímu záchvatu.

Interakce (viz bod 4.5)

Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mohou být změněny plazmatické hladiny bupropionu nebo jeho metabolitů, což může zvyšovat možnost vzniku nežádoucích účinků (např. sucho v ústech, insomnie, konvulze), proto je zapotřebí opatrnosti v případě současného podání bupropionu s léčivými přípravky, které mohou indukovat nebo inhibovat metabolismus bupropionu.

Bupropion inhibuje metabolismus cestou izoenzymu cytochromu P4502D6. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti při současném podávání jiných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymem.

V literatuře bylo ukázáno, že léky, které inhibují CYP2D6, mohou vést ke snížení koncentrací endoxifenu, což je aktivní metabolit tamoxifenu. Proto se m á , pokud je to možné, zabránit užívání bupropionu, což je inhibitor CYP2D6, v průběhu léčby tamoxifenem (viz bod 4.5).

Neuropsychiatrie

Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spoje na se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevražd y

(příhod související se sebevraždou). R iziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby , mají být pacienti pečlivě sledováni až do té doby , dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit .

Pacienti , kteří mají v anamnéz e před zahájením léčby příhod y související se sebevraždou , nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedn é představ ivosti před zahájením léčby , mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.

Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií provád ě ných na dosp ě lých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vy šší riziko sebevra ž edného chování u mladých dosp ě lých do 25 let l éč ených antidepresivy.

Pacienti, a zvl áš t ě ti, kte ří mají zv ýš ené riziko, mají být b ě hem l éč by pe č liv ě sledováni, a to p ř edev ší m na za čá tku l éč by a po zm ě n ě dávkování. Pacienti (a jejich o š et ř ovatelé) mají být upozorn ě ni na to, ž e je nutné sledovat jakékoliv zhor š ení jejich stavu, vznik sebevra ž edného chování nebo my š lenek a neobvyklých zm ě n chování a na to, ž e pokud se tyto p ří znaky objeví, musí okam ž it ě vyhledat léka ř skou pomoc.

Je nutné si uvědomit , že nástup některých neuropsychiatrických symptomů může souviset buď se základním onemocněním, nebo s léčbou (viz Neuropsychiatrické příznaky, včetně mánie a bipolární poruchy, bod 4.8).

U pacientů, u kterých se objeví sebevražedn é představ y /chování, se má zvážit změna léčebného režimu včetně možnosti ukončení léčby zvláště, jsou - li tyto příznaky závažné, mají náhlý nástup, nebo jestliže nebyly součástí stávajících příznaků pacienta.

Neuropsychiatrické příznaky včetně mánie a bipolární poruchy

Hlášen byl výskyt neuropsychiatrických symptomů (viz bod 4.8). Byl a pozorována především psychotická a manická symptomatologie , zvláště u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění. Depresivní epizoda navíc m ůže být úvodním projevem bipolární poruchy. Obecně se předpokládá (ačkoliv to není prokázáno v kontrolovaných studiích), že léč ba takovéto epizody samotným antidepresivem může zvýšit pravděpodobnost precipitace smíšené/manické epizody u pacientů s rizikem bipolární poruchy. Limitované klinické údaje o použití bupropionu v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s anamnézou bipolární poruchy ukazují nízkou pravděpodobnost přesmyku do mánie. Před začátkem léčby antidepresivy mají být pacienti odpovídajícím způsobem vyšetřeni, aby se zjistilo, zda se u nich vyskytuje riziko bipolární poruchy. Toto vyšetření m á zahrnovat detailní údaje z psychiatrické anamnézy, včetně rodinné anamnézy ohledně výskytu sebevražd, bipolární poruchy a deprese.

Výsledky získané na zvířatech naznačují možnost zneužívání léčiva. S tudie sledující riziko zneužití u lidí a rozsáhlé klinické zkušenosti však ukazují, že bupropion má nízký potenciál závislosti.

U pacientů, kteří podstupují elektrokonvulz ivní léčb u (ECT), jsou klinické zkušenosti s bupropionem limitované. Bupropion se má u pacientů podstupujících ECT po užívat s opatrností.

Hypersenzitivita

U pacientů, u kterých v průběhu léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm došlo k výskytu hypersenzitivních reakcí, má být tento přípravek ihned vysazen. Lékař si m á být vědom toho, že příznaky se po vysazení přípravku Bupropion Neuraxpharm mohou zhoršovat nebo vrátit, a m á zajistit symptomatickou léčbu po nezbytně nutnou dobu (alespoň jednoho týdne). Typickými příznaky jsou kožní vyrážky, svědění, kopřivky nebo bolest na hrudi, ale závažné reakce mohou zahrnovat angioedém, dyspnoe/bronchospasmus, anafylaktický šok a erythema multiforme.

Artralgie, myalgie a horečka byly rovněž hlášeny společně s vyrážkou a jinými příznaky připomínajícími opožděný typ hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). U většiny pacientů se příznaky po zastavení podávání bupropionu a zahájení léčby antihistaminiky nebo kortikosteroidy zlepšily a postupně časem vymizely.

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)

V souvislosti s léčbou bupropionem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako je Stevensův - Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.

Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích a mají být pečlivě sledováni s ohledem na kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, léčba bupropionem má být okamžitě ukončena a má být zvážena alternativní léčba (dle potřeby). Pokud se u pacienta při léčbě bupropionem vyvinula závažná reakce, jako je SJS, TEN, AGEP nebo DRESS, léčba bupropionem nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu zahájena.

Kardiovaskulární poruchy

Jsou dostupné jen limitované klinické údaje o léčbě depres e bupropionem u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. U této skupiny pacientů m á být postupováno opatrně. Ve studii odvykání kouření u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním však byl bupropion obecně dobře snášen (viz bod 5.1).

Brugadův syndrom

Bupropion může demaskovat Brugadův syndrom, vzácné dědičné onemocnění srdečního sodíkového kanálu s charakteristickými změnami na EKG (blokáda pravého Tawarova raménka a elevace ST úseku v pravostranných prekordiálních svodech), které může vést k srdeční zástavě nebo náhlé smrti. Opatrnost se doporučuje u pacientů s Brugadovým syndromem nebo s rodinnou anamnézou srdeční zástavy nebo náhlé smrti.

Krevní tlak

Ve studiích u pacientů bez depresivní poruchy s hypertenzí I. stupně se neprokázalo, že by bupropion signifikantně zvyšoval krevní tlak. Nicméně u pacientů, kteří užívali bupropion, byl v klinické praxi pozorován výskyt hypertenze, která mohla být v některých případech i závažná (viz bod 4.8) a vyžadující akutní léčbu. Toto bylo pozorováno u pacientů s již existující hypertenzí i bez ní.

Výchozí krevní tlak má být získán při vstupním vyšetření před léčbou a pravidelně monitorován zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí. Dojde -li ke klinicky signifikantnímu vzestupu krevního tlaku, má být zváženo ukončení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm.

Společné použití bupropionu s nikotinovými transdermálními náplastmi může vést ke zvýšení krevního tlaku.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

L éčba antidepresivy u dětí a dospívajících s depresivní poruch ou a jinými psychiatrickými poruchami je spojená se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování.

Pacienti s poruchou funkce jater

B upropion se v játrech metabolizuje na aktivní metabolity, jež jsou dále metabolizovány. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi farmakokinetikou bupropionu u pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhóz ou a zdravými dobrovolníky. Plazmatické hladiny bupropionu vykazují větší variabilitu mezi jednotlivými pacienty, a proto m á být přípravek Bupropion

Neuraxpharm podáván se zvýšenou opatrností pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Všichni pacienti s poruchou funkce jater musí být pravidelně monitorováni pro možný výskyt nežádoucích účinků (např. insomnie , sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou hladinu léčiva nebo metabolitů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

B upropion je převážně vylučován do moči ve formě metabolitů. U pacientů s poruchou funkce ledvin se proto bupropion a aktivní metabolity mohou kumulovat ve vyšší míře, než je obvyklé.

Pacient má být pravidelně monitorován pro možný výskyt nežádoucích účinků (např. insomnie, sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou hladinu léčiva nebo metabolitů (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Ú činnost je u starších pacientů nejednoznačná. V klinické studii starší pacienti následovali stejný léčebný režim jako dospělí (viz body 4.2 - Užívání u dospělých a 5.2). Větší citlivost některých starších pacientů však nelze vyloučit.

Interference s testováním moči

Protože bupropion má chemickou strukturu podobnou amfetaminu, interferuje s testy, které se používají k rychlému stanovení léků v moči, což může vést k falešně pozitivním výsledkům, zejména u amfetaminů. Pozitivní výsledek m á být vždy potvrzen přesnější metodou.

Nevhodné způsoby podání

Přípravek Bupropion Neuraxpharm je určen pouze k perorálnímu podání. Byly hlášeny případy inhalace drcených tablet nebo injekce rozpuštěného bupropionu, což může vést k rychlému uvolnění, rychlejší absorpci a potenciálnímu předávkování. Konvulze a/nebo případy úmrtí byly hlášeny v případě, že byl bupropion podáván intranasálně nebo parenterální injekcí.

Serotoninový syndrom

Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu, při současném podávání bupropionu se serotonergním léčivem, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5). Pokud je souběžná léčba jinými serotonergními látkami klinicky oprávněná, musí být pacient pečlivě sledován, zejména během zahájení léčby a zvyšování dávky.

Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísavý krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexii, poruchy koordinace, rigiditu) a /nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem). Pokud existuje podezření na serotoninový syndrom, je potřeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby v závislosti na závažnosti příznaků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jelikož inhibitory monoaminooxidázy A a B rovněž posilují katecholaminergní procesy, i když jiným mechanismem než bupropion, je vzhledem ke zvýšené možnosti výskytu nežádoucích účinků současné podávání přípravku Bupropion Neuraxpharm a inhibitorů monoaminooxidázy

kontraindikováno (viz bod 4.3). Od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy do zahájení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm má uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.

Účinek bupropionu na jiné léčivé přípravky

Třebaže není metabolizován izoenzymem CYP2D6, bupropion a jeho hlavní metabolit hydroxybupropion jsou inhibitory biotransformační cesty CYP2D6. Současné podávání bupropionu a desipraminu zdravým dobrovolníkům , o kterých je znám o, že jsou rychlými metabolizátory substrátů izoenzymu CYP2D6, vedlo ke zvýšení (2 - až 5násobnému) C a AUC max desipraminu. Inhibice CYP2D6 přetrvávala nejméně 7 dní od poslední dávky bupropionu.

Souběžná léčba s jinými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány cestou CYP2D6, se má zahájit na spodní hranici jejich dávkovacího rozmezí. Tyto přípravky zahrnují některá antidepresiva (např. desipramin, imipramin), antipsychotika (např.

risperidon, thioridazin), beta- blokátory (např. metoprolol), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a antiarytmika typu 1C (např. propafenon, flekainid). Pokud se přípravek Bupropion Neuraxpharm přidává do léčebného režimu pacienta, který již tato léčiva dostává, je třeba uvážit potřebu snížení dávkování původní medikace. V tomto případě m á být očekávaný léčebný přínos přípravku Bupropion Neuraxpharm pečlivě zvážen ve srovnání s možnými riziky.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu, při současném podávání bupropionu se serotonergním léčivem jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.4).

Léky, které vyžadují metabolickou aktivaci pomocí CYP2D6, aby byly účinné (např. tamoxifen), mohou mít sníženou účinnost, pokud jsou podávány současně s inhibitory CYP2D6, jako je bupropion (viz bod 4.4).

Ačkoliv citalopram (SSRI) není primárně metabolizován cestou CYP2D6, v jedné studii bupropion zvýšil C citalopramu o 30 % a AUC o 40 %.

max

Současné podávání digoxinu s bupropionem může snižovat hladiny digoxinu. AUC 0 -24 h dioxinu byla ve studii se zdravými dobrovolníky snížená a renální clearance byla zvýšená, podle srovnání mezi studiemi. Ošetřující lékaři si musí být vědomi toho, že hladiny digoxinu se při ukončení podávání bupropionu mohou zvyšovat a u pacientů je nutno monitorovat možnou toxicitu digoxinu.

Účinek jiných léčivých přípravků na bupropion

Bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 CYP2B6 (viz bod 5.2). Souběžné podá vání přípravků, které mohou ovlivnit metabolismus bupropionu prostřednictvím izoenzymu CYP2B6

(např. CYP2B6 substráty: cyklofosfamid, ifosfamid a CYP2B6 inhibitory: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), může vést ke zvýšení plazmatických hladin bupropionu a snížení hladin aktivního metabolitu hydroxybupropionu. Klinické důsledky této inhibice m etabolismu bupropionu prostřednictvím enzymu CYP2B6 a následné změny poměru bupropion -hydroxybupropionu nejsou v současné době známy.

Protože bupropion je ve velké míře metabolizován, jeho klinickou účinnost a bezpečnost mohou ovlivnit léčiva, o nichž je známo, že indukují biotransformaci jiných léčiv (např. karbamazepin, fenytoin, ritonavir, efavirenz), nebo ji naopak inhibují (např. valproát), a proto je při současném použití bupropionu s těmito přípravky doporučen o postupovat s opatrností.

V řadě studií se zdravými dobrovolníky se prokázalo, že ritonavir (100 mg dvakrát denně nebo 600 mg dvakrát denně) nebo 100 mg ritonaviru plus 400 mg lopinaviru dvakrát denně snižovaly

expozici bupropionu a jeho hlavních metabolitů způsobem závislým na dávce přibližně o 20 až 80

% (viz bod 5.2). Podobně efavirenz (600 mg jednou denně po dobu dvou týdnů) snížil u zdravých dobrovolníků expozici bupropionu přibližně o 55 %. Klinické důsledky této snížené expozice jsou nejasné, ale mohou zahrnovat sníženou účinnost při léčbě deprese. Pacienti užívající některý z těchto léků společně s bupropionem mohou potřebovat vyšší dávky bupropionu, ale maximální doporučená dávka bupropionu nem á být překročena.

Jiné interakce

Přípravek Bupropion Neuraxpharm má být podáván pacientům, kteří užívají současně buď levodopu nebo amantadin se zvláštní opatrností. Omezené klinické údaje svědčí o větším výskytu nežádoucích účinků (např. n auzea , zvracení a neuropsychiatrické příhody – viz bod 4.8) u pacientů léčených zároveň bupropionem a buď levodopou nebo amantadinem.

Třebaže klinická data neukazují farmakokinetické interakce mezi bupropionem a alkoholem, u pacientů konzumujících alkohol v průběhu léčby bupropionem byly vzácně hlášené neuropsychiatrické příhody nebo pokles tolerance alkoholu. Konzumace alkoholu v průběhu léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm má být minimalizována nebo raději úplně přerušen a.

Nebyly provedeny farmakokinetické studie souběžné ho podává ní bupropionu a benzodiazepinů.

Podle in vitro metabolických procesů by nemělo dojít k takovýmto interakcím. Po současném podání bupropionu s diazepamem zdravým dobrovolníkům byl zaznamenám nižší sedativní účinek, než když byl diazepam podán samostatně.

Nebyly hodnoceny systémové účinky kombinace bupropionu s antidepresivy (jinými než desipraminem a citalopramem), benzodiazepiny (jinými než diazepamem) nebo neuroleptiky.

Klinické zkušenosti s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) jsou rovněž omezené .

Souběžné po užívání přípravku Bupropion Neuraxpharm a nikotinových transdermálních náplastí

(nicotine transdermal systém, NTS) může mít za následek zvýšení krevního tlaku .

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Některé epidemiologické studie výsledků těhotenství po expozici matky bupropionu v prvním trimestru zaznamenaly souvislost se zvýšeným rizikem určitých vrozených kardiovaskulárních malformací, konkrétně defektů komorového septa a výtokové části levé komory . Tyto nálezy ale nejsou konzistentní napříč studiemi. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý účinek z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Bupropion nem á být užíván během těhotenství, ledaže klinický stav ženy vyžaduje léčbu bupropionem a alternativní léčba není možná.

Kojení

Bupropion a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda se zdržet kojení nebo léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm , je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro novorozence/kojence a prospěch z léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bupropionu na fertilitu u člověka. Reprodukční studie provedená u potkanů neprokázala negativní vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako ostatní léčiva působící na centrální nervový systém, může bupropion nepříznivě ovlivnit způsobilost k vykonávání činností, jež vyžadují správný a rychlý úsudek nebo pohotové motorické

a kognitivní schopnosti. Pacienti si proto musí být před řízením vozidla nebo obsluhováním strojů dostatečně jisti, že přípravek Bupropion Neuraxpharm nepříznivě neovlivňuje jejich výkon .

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických zkušeností, uspořádané podle četnosti výskytu a třídy orgánových systémů.

Nežádoucí účinky jsou řazeny pod jednotlivými četnostmi výskytu podle následující konvence:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). .

• Hypersenzitivita se může projevit jako kožní reakce. Viz „Poruchy imunitního systému“ a

„Poruchy kůže a podkožní tkáně“.

** Výskyt konvulzí představuje přibližně 0,1 % (1/1 000). Nejčastějším druhem konvulzí jsou generalizované tonicko-klonické záchvaty . Tento druh konvulzí může vyústit v některých případech v postikt ální zmatenost nebo poruchu paměti (viz bod 4.4).

*** Během užívání bupropionu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek či sebevražedného chování (viz bod 4.4).

**** Serotoninový syndrom se může objevit jako důsledek interakce mezi bupropionem a serotonergním léčivým přípravkem, jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

(SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky , případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Byla hlášena akutní ingesce dávek překračujících desetinásobek maximální terapeutické dávky.

Kromě příhod uvedených v bodě Nežádoucí účinky se při předávkování projevily příznaky jako ospalost a ztráta vědomí, a/nebo změny na EKG, jako jsou poruchy vedení vzruchu (včetně prodloužení QRS), arytmie a tachykardie. Prodloužení QTc bylo také hlášeno ve spojení s prodloužením QRS a zvýšením tepové frekvence. I když se většina pacientů zotavila bez následků, u pacientů, kteří požili značné množství přípravku, byl a vzácně po předávkování bupropionem hlášen a úmrtí. Byl rovněž hlášen serotoninový syndrom.

Terapie : V případě předávkování se doporučuje hospitalizace a m á být monitorováno EKG a vitální funkce.

Je nutné zajistit volné dýchací cesty, oxygenaci a umělou ventilaci. Doporučuje se podání aktivního uhlí. Není známé specifické antidotum. Další postup m á být zvolen podle klinického obrazu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva ATC kód: N06AX12

Mechanismus účinku

Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů

(noradrenalinu a dopaminu) s minimálním účinkem na zpětné vychytávání indolaminů

(serotoninu). Bupropion neinhibuje ani monoaminooxidázu. Mechanismus antidepresivního působení bupropionu není znám. Předpokládá se však, že tento účinek je zprostředkován noradrenergními a/nebo dopaminergními mechanismy.

Klinická účinnost

Antidepresivní účinek bupropionu byl zkoumán v klinickém programu zahrnujícím celkový počet

1 155 pacientů s depresivní poruchou (MDD , Major Depressive Disorder) užívajících bupropion

(tablety s řízeným uvolňováním) a 1 868 pacientů s MDD užívajících bupropion (tablety s prodlouženým uvolňováním). Sedm z těchto studií zkoumalo účinnost bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním): 3 studie byly prováděny v zemích EU s dávkami až 300 mg/den a 4 byly provedeny v USA s flexibilním dávkovacím rozmezím až do 450 m g/den. Navíc je 9 studií u MDD s bupropionem (tablety s prodlouženým uvolňováním) považováno za podpůrné k posouzení účinnosti na základě bioekvivalence bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním) (jedenkrát denně) k bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) (dvakrát denně).

U bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním) bylo statisticky prokázáno zlepšení účinnosti proti placebu měřené zlepšením v celkovém skóre MADRS (Montgomery -Asberg Depression Rating

Scale) v 1 ze 2 stejných studií po užívajících dávky v rozmezí 150 -300 mg. Výskyt klinické

odpovědi a remise byl rovněž statisticky významně vyšší s bupropionem (tablety s řízeným uvolňováním) ve srovnání s placebem. Ve třetí studii u starších pacientů nebylo dosaženo statisticky významného zlepšení účinnosti proti placebu u primárního parametru, kterým byla průměrná změna od základního stavu MADRS (koncový ukazatel LOCF , Last Observation Carried

Forward endpoint), nicméně v sekundární analýze pozorovaných případů (Observed Case) byly statisticky významné účinky pozorovány.

Významný přínos byl pozorován u primárního cílového parametru účinnosti ve 2 ze 4 studií provedených v USA s bupropionem (tablety s řízeným uvolňováním) (300-450 mg). Ze 2 pozitivních studií byla jedna kontrolována placebem u pacientů s MDD a jedna byla aktivně kontrolovanou studií u pacientů s MDD.

Ve studii zaměřené na prevenci recidiv byli pacienti s odezvou na 8týdenní akutní léčbu bupropionem v otevřené fázi (tablety s prodlouženým uvolňováním) (300 mg/den) randomizováni buď k léčbě bupropionem (tablety s prodlouženým uvolňováním), nebo placebem po dobu dalších

44 týdnů. U bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) se prokázalo statisticky významné zlepšení účinku ve srovnání s placebem (p < 0,05) podle výsledků měření primárního parametru.

Incidence udržení účink u během 44 týdnů dvojitě zaslepené fáze následného pozorování byla 64 % u bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) a 48 % u placeba.

Klinická bezpečnost

Poměr vrozených srdečních vad prospektivně pozorovaný v mezinárodním těhotenském registru u těhotenství s prenatální expozicí bupropionu v prvním trimestru těhotenství byl 9/675 (1,3 %).

V retrospektivní studii nebyl prokázán větší výskyt vrozených malformací nebo kardiovaskulárních malformací u více než tisícovky žen vystavených v prvním trimestru těhotenství bupropionu ve srovnání s žen ami užívající mi jiná antidepresiva.

V retrospektivní analýze s využitím dat ze studie National Birth Defects Prevention Study byla pozorována statisticky významná souvislost mezi výskytem defektů výtokové části levé komory u novorozenců a matkou hlášeným užíváním bupropionu v počátku těhotenství. Nebyla pozorována žádná souvislost mezi užíváním bupropionu matkou a jinou vrozenou srdeční vadou nebo kombinací všech kategorií srdečních vad.

Další analýza dat ze studie Slone Epidemiology Center Birth Defects Study neshledala statisticky významný nárůst defektů výtokové části levé komory při užívání bupropionu matkou. Statisticky významná souvislost však byla pozorována pro defekty komorového septa po užívání samotného bupropionu během prvního trimestru.

Na zdravých dobrovolnících nebyl ve 14denní studii s titrací dávky do ustáleného stavu prokázán klinicky významný účinek tablet s řízeným uvolňováním bupropionu (450 mg/den) ve srovnání s placebem na QTcF interval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet s řízeným uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (C ) přibližně 160 nanogramů/ml max dosaženo u zdravých dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty C max a AUC hydroxybupropionu přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty C a AUC max bupropionu. C threohydrobupropionu v ustáleném stavu je srovnatelná s C bupropionu, max max zatímco AUC threohydrobupropionu je přibližně pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco plazmatické koncentrace erythrohydrobupropionu jsou srovnatelné s těmi u bupropionu. Vrcholové plazmatické koncentrace hydroxybupropionu jsou dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace

threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu jsou dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a

C bupropionu a jeho aktivních metabolitů hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se max zvýšily proporcionálně nad dávkovací rozmezí 50 -200 mg po jedné dávce a nad rozmezí 300 – 450 mg/den při chronickém dávkování.

Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí o tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.

Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.

Distribuce

Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 000 l.

Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 % a threohydrobupropion z 42 %).

Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou a placentou. Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrov olníků ukázala, že bupropion proniká do centrálního nervového systému a váže se na transportéry zpětného vychytávání dopaminu v corpus striatum (přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).

Biotransformace

U člověka je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři farmakologicky aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery:

threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam, jelikož jejich plazmatické koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi bupropionu stejně vysoké nebo vyšší. Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní metabolity (některé z nich nejsou plně charakterizovány, ale mohou zahrnov at konjugáty) a vylučovány močí.

Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9,

3A4 a 2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci karbonylu, ale nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5).

Inhibiční potenciál threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl studován.

Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí u bupropionu 21 µM, u hydroxybupropionu 13,3 µM (viz bod 4.5).

U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní metabolismus. Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u pacientů dostávajících doporučené dávky bupropion - hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů, není doložena.

Eliminace

U člověka se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu) objevilo 87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky bupropionu vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek odpovídající extenzivnímu metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno v moči jako aktivní metabolity.

Střední hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a střední hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.

Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC hodnot je 8- a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity je dosažen během 8 dnů.

Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže intaktní a může se vyloučit ve stolici.

Zvláštní skupina pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s poruchou funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho metabolitům byla zvýšená (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná u pacientů s lehkou a ž středně těžkou jaterní cirhóz ou a u zdravých dobrovolníků kromě větší variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou jaterní cirhóz ou, kde C a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u C a max max trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Průměrný poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou ( o přibližně 40 % ).

Pacienti s těžkou jaterní cirhózou měli navíc C metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně max

70 %), průměr ná AUC měla tendenci ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián t byl zpožděn ý (o max přibližně 20 hodin ) a průměrný poločas hladin prodloužen ý ( přibližně čtyřnásobně ) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu měly C tendenci max být nižší (o přibližně 30 %), průměrná AUC vyšší (o přibližně 50 %), medián t byl zpožděn ý (o max přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužen ý (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Farmakokinetické studie u starších pacientů prokazují rozdílné výsledky. Studie s jednou dávkou neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími pacienty a mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami uvádí pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují na rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže být vyloučena (viz bod 4.4).

Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro

In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí za 2 hodiny) (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie reprodukční toxicity provedené u potkanů při expozicích podobných expozicím dosaženým při maximální doporučené dávce u člověka (založeno na systémových datech expozice) neprokázaly žádný nežádoucí účinek na fertilitu, těhotenství a vývoj plodu. Studie reprodukční toxicity provedené u králíků léčených dávkami až do 7násobku maximální doporučené dávky u člověka na základě mg/m 2 (data systémové expozice nejsou k dispozici) odhalila jen mírný nárůst

výskytu skeletálních vad (zvýšený výskyt běžných anatomických vad akcesorních hrudních žeber a opožděná osifikace článků prstů). Navíc, při dávkách toxických pro matku, bylo u králíků hlášeno snížení porodní váhy.

V pokusech na zvířatech dávky bupropionu několikanásobně vyšší než terapeutické dávky u člověka způsobily mimo jiné výskyt příznaků souvisejících s dávkou: ataxie a konvulze u potkanů, celkovou slabost, chvění a zvracení u psů a zvýšený výskyt úmrtí u obou sledovaných druhů.

Vzhledem k enzymové indukci u zvířat, ale ne u člověka, byly systémové expozice zvířat podobné jako systémové expozice pozorované u člověka při maximální doporučené dávce.

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány jaterní změny, které byly odrazem aktivit jaterního enzymatického induktoru. Při doporučených dávkách se u člověka neobjevily známky enzymové indukce, což nasvědčuje tomu, že hepatální nálezy u laboratorních zvířat mají pro hodnocení a odhad rizika bupropionu u člověka jen omezený význam.

Údaje týkající se genotoxicity ukazují, že bupropion je slabým bakteriálním mutagenem, ale není mutagenem u savců, proto se nejedná o humánní genotoxický faktor. Studie na myších a potkanech potvrzují nepřítomnost kancerogenicity u těchto druhů .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon

Monohydrát cystein-hydrochloridu

Koloidní bezvodý o xid křemičitý

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát (E 470b)

Potah tablety:

Inkoustový potisk:

Černý inkoustový potisk obsahující šelak, černý oxid železitý (E 172) a propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr: OPA/Al/PVC-Al blistry obsahující 10, 30, 60 nebo 90 tablet.

Také jsou dostupné OPA/Al/PVC-Al jednodávkové blistry obsahující 30x1 tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.

náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 – Nové Město, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

30/274/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 10. 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 4. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 12. 2025