Carzap

SPC228940

oprava k sp. zn. sukls110057/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carzap HCT 32 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Carzap HCT 32 mg/12,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 32 mg kandesartan-cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Carzap HCT 32 mg/12,5 mg tablety: žluté, bikonvexní, oválné nepotahované tablety o rozměrech (12 x 6 mm), s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Carzap HCT je indikován k:

• Léčbě esenciální hypertenze u dospělých, u kterých není monoterapie kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothiazidem dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka pří pravku Carzap HCT je jedna tableta denně.

Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami (kandesartan -cilexetilem a hydrochlorothiazidem).

Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na pří pravek Carzap HCT . Při přechodu z monoterapie hydrochlorothiazidem se doporučuje titrace dávky kandesartan -cilexetilu.

Pří pravek Carzap HCT může být podáván pacientům, u nichž není krevní tlak dostatečně pod kontrolou monoterapií kandesartan - cilexetilem nebo hydrochlorothiazidem nebo pří pravkem Carzap

HCT v nižších dávkách.

Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne do 4 týdnů po zahájení léčby

(viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní popula ce

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky .

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu, se doporučuje titrace dávky kandesartan - cilexetilu (u těchto pacientů lze zváž it počáteční dávku kandesartan-cilexetilu 4 mg).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 -80 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) se doporučuje titrace dávk y . Pří pravek Carzap HCT je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m 2 tělesného povrchu) kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným až středně těžkým chronickým onemocněním jater se doporučuje titrace dávk y kandesartan-cilexetilu.

Pří pravek Carzap HCT je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo cholestázou kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pří pravku Carzap HCT u dětí a dospívajících do 18 let n ebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pří pravek Carzap HCT se může užívat nezávisle na jídle.

Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.

Mezi hydrochlorothiazidem a jídlem není klinicky významná interakce.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na léčivé látky odvozené od sulfonamidů . Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od sulfonamidů .

• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) .

• T ěžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) .

• T ěžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza .

• R efrakterní hypokalémie a hyperkalcémie .

• Dna.

• Současné užívání přípravku C arzap HCT s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabete m mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin

Podobně jako u jiných léků inhibujících systém renin -angiotensin- aldosteron lze, u sensitivních pacientů léčených kombinací kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid , očekávat změny ve funkci ledvin.

Transplantace ledvin

U pacientů po nedávné transplantaci ledvin jsou pouze omezené zkušenosti s podáváním kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid.

Stenóza renální artérie

Jiné léčivé látky, které ovlivňují systém renin -angiotenzin- aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenz inu II, mohou u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou artérie u solitérní ledviny zvyšovat hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinin.

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin -angiotenzin- aldosteron. Léčba kombinací k andesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid se proto nedoporučuje, dokud se tento stav neupraví.

Anestézie a chirurgický zákrok

U pacientů léčených antagonisty angioten z inu II se může v důsledku blokády renin -angiotenzinaldosteronového systému v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání tekutin a/nebo vazopresorů intravenózně.

Porucha funkce jater

Thiazidy by měly být používány s opatrností u pacientů s po ruchou funkce jater nebo progresivní m onemocněním jater, protože i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu komatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podávání m kombinace kandesartancilexetil/hydrochlorothiazid žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně (hypertrofická obstrukční kardiomyopatie)

Stejně jako u jiných vasodilatátorů je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které působí prostřednictvím inhibice systém u renin-angiotenzin-aldosteron. Užívání kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid se z tohoto důvodu u těchto pacientů nedoporučuje.

Nerovnováha elektrolytů

V e vhodných intervalech se musí pravidelně sledovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie, hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza). Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého hyperparathyroidismu.

Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.

H ydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku, což může vést k hypokalémii.

Zdá se, že v kombinaci s kandesartan - cilexetilem je tento účinek hydrochlorothiazidu méně výrazný.

Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů nebo adrenokortikotropního hormonu (ACTH).

Léčba kandesartan - cilexetilem může z působit hyperkalémii, zvláště u pacientů se srdečním selháním a/nebo renálním poškozením. Současné užití kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazida

ACE inhibitorů, aliskirenu, kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo dalších léčiv, které by mohly zvýšit hladiny sérového draslíku (např. sodná sůl heparinu , kotrimoxazol, též známý jako trimethoprim/sulf amethoxazol ), mohou vést ke zvýšený m hladinám draslíku v séru.

Hladiny kalia by se měly podle potřeby sledovat. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnesémii.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. Při dávkách obsažených v pří pravku Carzap HCT byly hlášeny jen minimální účinky. Thiazidová diuretika zvyšují koncentraci kyseliny močové v séru, a tak mohou u náchylných pacientů vyvolat záchvat dny.

Fotosenzitivita

Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se během léčby fotosenzitivní reakce vyskytnou, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud je opětovné podání diuretika nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sl uncem nebo umělým UVA zářením.

Nemelanomové kožní nádory

Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC – non- melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC – basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC – squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita hydrochlorothiazidu.

Pacienti užívající hydrochlorothiazid mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Podávání hydrochlorothiazidu má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Choroidální efuze, akutní myopie a/nebo sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

Sulfonamidy a nebo léky s deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutní mu glaukomu s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest oka a obvykle se objeví během hodin až týdnů po zahájení užívání léku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání léku. Může být nutné zvážit okamžité lékařské nebo chirurgické ošetření, pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovaný.

Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na penicilin nebo sulfonamid v anamnéze (viz bod 4.8).

Akutní respirační toxicita

Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Carzap HCT

vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorot hiazidu vyskytl ARDS.

Intestinální angioedém

U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém

[včetně kandesartanu] (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je - li diagnostikován intestinální angioedém, léčba kandesartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Obecná upozornění

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin - angiotenzin- aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selhání m nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento systém, včetně antagonistů receptoru angioten z inu II, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihyperten z iv může náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční , nebo aterosklerotickou cerebrovaskulární chorobou vé st k infarktu myokardu, nebo k náhlé mozkové cévní příhodě.

U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v anamnéze jsou pravděpodobnější. Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Antihypertenzní účinek kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid může být zvýšen jinými antihypertenzivy.

Těhotenství

Léčba antagonisty angioten zinu II by v těhotenství neměla být zahajována. Pacientky plánující otěhotnění musí být převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku se zavedeným bezpečnostním profilem v těhotenství, ledaže by léčba antagonisty angioten z inu II byla nezbytná. Při zjištění těhotenství se léčba antagonisty angioten z inu II musí ihned ukončit, a pokud je to vhodné, musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6)

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Sloučeniny, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Lze předpokládat, že účinky hydrochlorothiazidu vedoucí k depleci draslí ku budou potencovány dalšími léčivými přípravky, které jsou spojovány se ztrátami draslí ku a hypokalémií (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny salicylové, steroidy, ACTH).

Současné užívání kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku , nebo náhražek soli nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru

(např. sodná sůl heparinu, kotrimoxazol, t éž známý jako trimethoprim/sulfa methoxazol ), může vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru. Je vhodné sledovat hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagne se mie predisponují k možným kardiotoxickým účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se kombinace kandesartan-5

cilexetil/hydrochlorothiazid podává spolu s takovými léčivými látkami anebo s dalšími léčivými látkami které mohou navodit torsades de pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru .

• Antiarytmika Ia. třídy (tj. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) .

• Antiarytmika III. třídy (tj. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) .

• Některá antipsychotika (tj. thioridazin, chlorpromazin, levomep romazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol).

• Ostatní (tj. bepridil, cisaprid, difenamil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Při současném podávání ACE inhibitorů nebo hydrochlorothiazidu s lithiem byl pozorován reverzibilní vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek se může vyskytnout při současném podávání antagonistů angioten zinu II. Užívání kandesartanu a hydrochlorothiazidu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je podání této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé monitorování plasmatických hladin lithia.

Při současném podávání antagonistů angioten z inu II s nesteroidními antiflogistiky (NSAID) (tj.

s elektivními inhibitory COX - 2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a s neselektivními nesteroidními antiflogistiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku.

Podobně jako u ACE inhibitorů může současné užívání antagonistů angioten zinu II a NSA ID vést ke zvýšenému nebezpečí zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato kombinace se musí podávat opatrně, zvláště u starších pacientů . Pacienti musí být dostatečně hydratováni a po zahájení souběžné léčby je potřeba v pravidelný ch intervalech věnovat pozornost monitorování funkce ledvin.

Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydr ochlorothiazidu je NSAID oslaben.

Absorpce hydrochlorothiazidu je snížen a kolestipolem nebo cholestyraminem.

Hydrochlorothiazid může potencovat účinky nedepolarizujících muskuloskeletálních myorelaxancií

(např. tubokurarinu).

Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny kalcia v důsledku snížení jeho exkrece. V případě nutnosti podávání doplňků kalcia nebo vitaminu D je třeba sledovat hladiny kalcia v séru a podle toho upravit dávkování.

Thiazidy mohou zvyšovat hyperglykemické účinky beta - blokátorů a diazoxidu.

Anticholinerg ní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvyšovat riziko vzniku nežádoucích účinků způsobený ch amantadinem.

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, metot h rexátu) a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Současné požití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik může zhoršit posturální hypotenzi.

Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. Může být potřeba upravit dávkování antidiabetických léčiv a to včetně insulinu. Metformin by se měl užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy, která může být způsobená selháním funkce ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Hydrochlorothiazid může způsobit arteriální reakci na presorické aminy (např. adrenalin) snižující, ale ne zcela vylučující presorický účinek.

Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní renální insuficience, zvláště při vysokých dávkách jodovaných kontrastních látek.

Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.

Souběžná léčba s baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy nebo neuroleptiky může vést ke zvýšení antihypertenzního účinku a může indukovat hypotenzi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angioten zinu II (AIIRA):

Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz b ody 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné , avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika.

Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru angiotenz inu II považová no za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství.

Pokud je těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je - li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčb ou AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu

(renální selhání, hypotenze, hyperkal emie) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a

4.4).

Hydrochlorothiazid

S hydrochlorothiazidem jsou v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu, může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto- placentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh choroby.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.

Kojení

Antagonisté rece ptoru angiotenzinu II (AIIRA)

Protože o používání kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid v období kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Carzap HCT se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedený m profilem bezpečnosti pro použití v období kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání pří pravku Carzap HCT se během kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že se během léčby pří pravkem Carzap HCT mohou vyskytnout závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí úč inky kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid m írné a přechodné. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u kandesartan - cilexetil/hydrochlorothiazid (2,3 – 3,3 %) a placeba (2,7 –4,3 %) podobné.

V klinických studiích s kandesartan- cilexetil/hydrochlorothiazid byly nežádoucí účinky omezeny jen na takové, které byly předtím hlášeny s kandesartan -cilexetilem a/nebo hydrochlorothiazidem.

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s kandesartan - cilexetilem z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly nežádoucí účinky kandesartan - cilexetilu stanovené na základě výskytu nežádoucích účinků s kandesartancilexetilem nejméně o 1 % vyšší, než byl vý skyt pozorovaný u placeba.

Frekvence výskytu používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou následující :

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) ; m éně časté (≥ 1/1 000 až <1/100); v zácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) ; v elmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze urč it).

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s monoterapií hydrochlorothiazidem obvykle v dávkách 25 mg nebo vyšších.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce

(viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účink y

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 w ebové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Na základě farmakologických účinků je pravděpodobně hlavním projevem předávkování kandesartan - cilexetilu symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech předávkování (až

672 mg kandesartan-cilexetilu) ne došlo ke zdravotním komplikacím pacienta.

Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou ztráty tekutin a elektrolytů . Lze zpozorovat symptomy, jako jsou závratě , hypotenze , žízeň , tachykardie , ventrikulární arytmie, sedace či ztrá ta vědomí a svalové křeče.

Opatření

Specifické informace o léčbě předávkování kombinací kandesartan -cilexetil/hydrochlorothiazid nejsou k dispozici. V případě předávkování se však navrhují následující opatření.

Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, pro zvětšení intravaskulárního objemu je možné podat infúzi fyziologického roztoku. Je nutno monitorovat sérové elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je upravit. Pokud výše uvedená opatření nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.

Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit hydrochlorothiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin - angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika.

ATC kód: C09DA06

Mechanismus účinku

Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem systému renin -angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také významnou ú lohu v patogenezi orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angioten z inu II (např. va zokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací receptoru typu 1 (AT ).

Farmakodynamické účinky

Kandesartan- cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu

hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.

Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro a ngiotenzin II typu 1 (AT ), s pevnou vazbou

1 na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.

Kandesartan neovlivňuje angioten z in konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory

ACE. N eovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např . substance P), je nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan- cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem.

Kandesartan se neváže ani neblokuje další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité v systému kardiovaskulární regulace. Blokáda receptorů AT vyvolává na

1 dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angioten z inu I a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %

80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl hodnocen účinek kandesartan - cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).

Pacienti užívali kandesartan - cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, což byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.

Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientů/ rok, v porovnání se 30 případy na 1 000 pacientů/rok v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95 % konfidenční interval 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin, a zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých iontů se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.

Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.

Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí způsobuje podávání kandesartan-cilexetilu/hydrochlorothiazidu dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv.

"rebound" efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartancilexetilu/hydrochlorothiazidu se obvykle projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Při trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento účinek je při dlouhodobé léčbě zachován. Kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid užívaný jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24hodinový dávkový interval, pouze s malým rozdílem mezi maximálním a minimálním účinkem během dávkového intervalu.

Ve dvojitě zaslepené randomizovan é klinick é studii byla kontrola krevního tlaku dosažena u signifikantně více pacientů ve skupině léčené kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazidem v dá vce

16 mg/12,5 mg jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid

50 mg/12,5 mg jednou denně.

Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků, obzvláště kašle, při léčbě přípravkem kandesartan - cilexetil/hydrochlorothiazidem nižší než při léčbě kombinací ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepený ch, placebem kontrolovaný ch paralelních skupin) zahrnující ch 275, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla kombinace kandesartan- cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek snížení krevního tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byla signifikantně účinnější než příslušné samostatné látky.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelní ch skupin s 1 975 randomizovanými pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan - cilexetilu jednou denně, mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.

Kombinace kandesartan- cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než kombinace 32 mg/12,5 mg, a celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive

13/9 mmHg.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabete m mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON - D byla vedena u pacientů s diabete m mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angioten z in II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k e standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabete m mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění m , nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Kombinace kandesartan- cilexetil/hydrochlorothiazid je u pacientů stejně účinná bez ohledu na věk nebo pohlaví.

V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan -cilexetil/ hydrochlorothiazidu u pacientů s renálním onemocněním / nefropatií, sníženou funkcí levé komory/ městnavým srdečním selháním a u pacientů po infarktu myokardu.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50

000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23 – 1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68 –4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo

63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0 -

4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 –10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky

(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání kandesartan - cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemělo vzájemně klinicky významný účinek na farmakokinetiku druhé složky.

Absorpce a distribuce

Kandesartan-cilexetil

Po perorálním podání je kandesartan - cilexetil přeměňován na aktivní léčivo kandesartan. Po perorálním podání roztoku kandesartan - cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %.

Relativní biologická dostupnost po perorálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi

34 % s velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální pla s matické koncentrace ( C ) se max dosahuje za 3 až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace kandesartanu zvyšují lineárně s d ávkou. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou plasmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není signifikantně ovlivněna příjmem potravy .

Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem kandesartanu je 0,1l/kg.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se po perorálním podání rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu s absolutní biologickou dostupností přibližně 70 %. Současný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %.

Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy.

Hydrochlorothiazid se přibližně z 60 % váže na pla s matické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem je přibližně 0,8 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Kandesartan-cilexetil

Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2C9 a

CYP3A4. Podle výsledků in vitro se předpokládá, že by se v podmínkách in vivo neměla vyskytnout interakce s léčivy, jejichž metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Eliminační biologický poločas kandesartanu

(t ) je asi 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází k akumulaci. Po podání kandesartan -cilexetilu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se poločas kandesartanu nemění (asi 9 hodin). Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci kandesartanu.

Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi

0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní tubulární sekrece. Po perorálním podání značeného kandesartan - cilexetilu je asi 26 % dávky vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poloč as hydrochlorothiazidu (t ) je asi 8 hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání hydrochlorothiazidu v kombinaci s kandesartan- cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění (asi 8 hodin).

Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci hydrochlorothiazidu.

Farmakokinetika u vybraných populací

Kandesartan-cilexetil

U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota C , resp. AUC o max

50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky pří pravku Carzap HCT na krevní tlak i incidenci výskytu nežádoucích účinků je u starších a mladších pacientů podobný (viz bod 4.2).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují hodnoty C a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t v porovnání s pacienty s normální max 1/2 funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t dvakrát delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Ve dvou studiích, které zahrnovaly pacienty s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností, bylo zvýšení AUC kandesartanu asi o 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkou jaterní nedostatečností nejsou zkušenosti.

Hydrochlorothiazid

U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t hydrochlorothiazidu prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na parametry krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan působil redukci parametrů krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit).

Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. regenerace, dilatace a bazofilie tubulů, zvýšení plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenze, vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorthiazidu zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu.

Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou dů sledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.

V pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetotoxicita. Přidání hydrochlorothiazidu signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech , myších nebo králících

(viz bod 4.6).

Kandesartan i hydrochlorothiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu.

Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan a hydrochlorothiazid za klinických podmínek vykazovaly mutagenní nebo klastogenní aktivitu.

U kandesartanu nebyla prokázána karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol, částečně předželatinovaný kukuřičný škrob, kopovidon, žlutý oxid železitý, glycerol,

magnesium- stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistr

Velikosti balení: 14, 28, 30, 56 a 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10 , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL O

58/084/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 2. 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 30. 12. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 10. 2025