SPC231278

Sp. zn. sukls523355/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ciclosporin Viatris 25 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje 25 mg cyklosporinu.

Pomocné látky se známým účinkem :

Jedna měkká tobolka přípravku Ciclosporin Viatris 25 mg obsahuje 25,00 mg ethanolu, 26 mg propylenglykolu a 95,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkk é tobolky.

25 mg: š edé měkké tobolky

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Transplantace

Transplantace parenchymatózních orgánů

Prevence odmítnutí transplantátů parenchymatózních orgánů.

Léčba buněčné rejekce transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy.

Transplantace kostní dřeně

Prevence odmítnutí transplantátů po alogenní transplantaci kostní dřeně a transplantaci kmenových buněk.

Prevence nebo léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD).

Jiné indikace než transplantace

Endogenní uveitida

Léčba ohrožení zraku způsobeného střední nebo zadní uveitidou neinfekční etiologie, když konvenční léčba nestačí nebo má nepřijatelné nežádoucí účinky.

Léčba Behçetovy uveitidy s opakovanými zánětlivými atakami postihujícími sítnici u pacientů bez neurologických manifestací.

Nefrotický syndrom

Steroid-dependentní a steroid- rezistentní nefrotický syndrom vzniklý v důsledku primárního poškození glomerulů jako je nefropatie s minimálními změnami, ložisková a segmentální glomeruloskleróza nebo membranózní glomerulonefritida.

Ciclosporin Viatris lze použít k navození a udržení remise a také k udržení remise dosažené steroidy, což dovoluje i jejich vysazení.

Revmatoidní artritida

Léčba t ěžk é aktivní revmatoidní artritidy.

Psoriáza

Léčba těžké psoriázy u pacientů, u nichž je konvenční léčba nevhodná nebo neúčinná.

Atopická dermatitida

Ciclosporin Viatris je indikován k léčbě pacientů s těžkou atopickou dermatitidou, kteří vyžadují systémovou terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dané dávkovací rozmezí pro perorální podání slouží pouze jako doporučení.

Denní dávka přípravku Ciclosporin Viatris by měla být rozdělena do dvou dávek rovnoměrně podaných během dne. Doporučuje se, aby byl Ciclosporin Viatris podáván v pevném režimu s ohledem na denní dobu a vztah k jídlu.

Ciclosporin Viatris může být předepsán pouze lékařem se zkušeností s imunosupresivní terapií a/nebo transplantací orgánů nebo v úzké spolupráci s ním.

Transplantace

Transplantace parenchymatózních org ánů

Léčba přípravkem Ciclosporin Viatris musí být zahájena nejpozději 1 2 hodin před operací dávkou

10-15 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek. Tato dávka se podává denně po dobu 1 -2 týdnů po operaci a dále se dávka postupně snižuje podle hladin cyklosporinu v krvi a v souladu s místním imunosupresivním protokolem až na udržovací dávku asi 2 -6 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

Pokud je Ciclosporin Viatris podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást troj - nebo čtyřkombinace), mohou být použity pro zahájení terapie nižší dávky (např.

3 až 6 mg/kg/den podávané opět rozdělené do 2 dílčích dávek pro zahajovací léčbu).

Transplantace k ostní dřeně

Počáteční dávka se podává den před transplantací. Ve většině případů se dává přednost intravenózní infuzi

(Ciclosporin koncentrát pro infuzní roztok). Doporučená intravenózní dávka cyklosporinu je 3 -5 mg/kg/den.

V této dávce se pokračuje formou infuzí během bezprostředního období po transplantaci po dobu až dvou týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu přípravkem Ciclosporin Viatris v denní dávce asi

12,5 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

V udr ž ovací l éčbě se pokr aču je po dobu ales poň 3 m ě sí ců (r adě ji 6 m ě sí ců ) , než se dávka post upně sní ž í během jednoho roku po transplantaci na nulu.

Jestliže se k zahájení terapie použije Ciclosporin Viatris , doporučuje se den před transplantací podat denní dávku 12,5-15 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

Při gastrointestinálních obtížích, které mohou snížit vstřebávání, může být nutné podávat vyšší perorální dávky pří pravku Ciclosporin Viatris nebo použít intravenózní léčbu ( Ciclosporin koncentrát pro infuzní roztok).

U některých nemocných dojde po vynechání léčby cyklosporinem k rozvoji choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD), ale odpověď na opětovné zavedení léčby je obvykle příznivá.

V takových případech je zahajovací perorální dávka 10 -12,5 mg/kg/den s následným denním podáváním udržovací perorální dávky, která prokázala při předchozím podání dostatečnou účinnost. K léčbě mírné chronické GVHD je možné podávat nízké dávky přípravku Ciclosporin Viatris.

Dávkování u jiných indikací než transplantací

Pokud se Ciclosporin Viatris používá u jiných indikací než transplantací, je nutné dodržovat následující obecná pravidla:

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou měření. Pro odhad glomerulární filtrace (eGFR) u dospělých pacientů se může použít rovnice MDRD

(Modification of Diet in Renal Disease), u pediatrických pacientů by měl být k odhadu eGF R použit vzorec vhodný pro děti. Vzhledem k tomu, že Ciclosporin Viatris může zhoršit renální funkce, je třeba tyto funkce často kontrolovat. Pokud eGFR klesne o více než 2 5 % pod výchozí hodnotu při více než jednom měření, musí se dávka přípravku Ciclosporin Viatris snížit o 25 -50 %. Pokud eGFR klesne pod výchozí hodnotu o více než 3 5 %, je nutné zvážit další redukci dávky přípravku Ciclosporin Viatris.

Tato doporučení platí i tehdy, jsou - li hodnoty kreatininu ještě v normálním laboratorním rozmezí. Pokud snížení dávky není dostačující a eGFR se nezlepší během jednoho měsíce, měla by být léčba přípravkem

Ciclosporin Viatris přerušena (viz bod 4.4).

Je nutné pravidelné sledování krevního tlaku.

Před zahájením terapie je nutné stanovit sérový bilirubin a parametry, které určují funkci jater, a během léčby je nutné tyto hodnoty pečlivě sledovat. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se rovněž doporučuje stanovit a sledovat sérové lipidy, draslík, hořčík a kyselinu močovou.

U jiných indikací než transplantací je vhodné občas sledovat hladinu cyklosporinu v krvi, např. pokud je

Ciclosporin Viatris podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

Obvyklý způsob podání je ústy. Pokud je používán koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, je třeba věnovat velkou pozornost podání adekvátní intravenózní dávky odpovídající perorální dávce. Doporučuje se konzultovat lékaře zkušeného v podávání cyklosporinu.

Celková denní dávka nesmí nikdy přesáhnout 5 mg/kg, s výjimkou pacientů se zrak ohrožující endogenní uveitidou a dětí s nefrotickým syndromem.

Pro udržovací léčbu musí být individuálně stanovena nejnižší účinná a dobře tolerovaná dávka.

U pacientů, u kterých není během stanovené doby (bližší informace viz níže) dosaženo uspokojivého zlepšení nebo účinná dávka není v souladu se stanovenými bezpečnostními doporučeními, by měla být léčba přípravkem Ciclosporin Viatris přerušena.

Endogenní uveitida

K navození remise se doporučuje podávat perorálně dávku 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek, a to až do dosažení remise aktivního uveálního zánětu a zlepšení ostrosti zraku. U refrakterních případů může být dávka po omezenou dobu zvýšena až na 7 mg/kg/den.

Jestliže se onemocnění nepodařilo zvládnout dostatečně samotným přípravkem Ciclosporin Viatris, lze k dosažení remise nebo k překonání zánětlivých očních příhod přidat systémovou léčbu kortikosteroidy v denních dávkách 0,2-0,6 mg/kg prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Po třech měsících může být dávka kortikosteroidů snížena na nejnižší účinnou dávku.

Při udržovací léčbě musí být dávky postupně sníženy na nejnižší účinné množství, které v období remise nesmí přesáhnout 5 mg/kg/den.

Před použitím imunosupresiv musí být vyloučena infekční příčina uveitidy.

Nefrotický syndrom

K navození remise se doporučuje denní dávku rozdělit do dvou dílčích dávek perorálně.

Jsou- li (s výjimkou proteinurie) renální funkce v normě, doporučená denní dávka je:

• dospělí: 5 mg/kg,

• děti: 6 mg/kg.

U nemocných se zhoršenými renálními funkcemi nesmí počáteční dávka přesáhnout 2, 5 mg/kg/den.

Není- li účinek samotného přípravku Ciclosporin Viatris dostatečný, zejména u steroid -rezistentních pacientů, doporučuje se kombinace přípravku Ciclosporin Viatris s nízkými perorálními dávkami kortikosteroidů.

Doba do zlepšení se pohybuje od 3 do 6 měsíců v závislosti na typu glomerulopatie. Není -li po této době dosaženo uspokojivého terapeutického účinku, musí být léčba přípravkem Ciclosporin Viatris ukončena.

Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti. Dávky by však neměly u dospělých překročit 5 mg/kg za den, u dětí 6 mg/kg za den.

Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší účinnou dávku cyklosporinu.

Revmatoidní artritida

Po dobu prvních 6 týdnů léčby se doporučuje dávka 3 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Pokud není během této doby účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat podle individuální tolerance nemocného, nesmí však přesáhnout 5 mg/kg. K dosažení plné účinnosti může léčba přípravkem

Ciclosporin Viatris vyžadovat až 1 2 týdnů.

Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně titrována podle snášenlivosti až na nejnižší účinnou dávku.

Ciclosporin Viatris lze podávat v kombinaci s nízkou dávkou kortikosteroidů a/nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID; viz bod 4.4). Ciclosporin Viatris je možné podávat v kombinaci s nízkou týdenní dávkou methotrexátu pacientům, jejichž terapeutická odpověď na samotný methotrexát není dostatečná. V takových případech se podává počáteční dávka přípravku Ciclosporin Viatris 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dávek. Toto množství lze podle snášenlivosti zvýšit.

Psoriáza

Léčba přípr avkem Ciclosporin Viatris smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě psoriázy. Léčba musí být individualizována tak, aby odpovídala variabilitě onemocnění. K navození remise se doporučuje počáteční dávka 2, 5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Nedojde- li po jednom měsíci léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat, ale neměla by překročit 5 mg/kg/den.

U nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí, nebo u těch pacientů, u kterých není účinná dávka v souladu s bezpečnostními doporučeními, by měla být léčba přípravkem Ciclosporin Viatris přerušena (viz bod 4.4).

U nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení, je možné podávat počáteční dávky 5 mg/kg/den.

Jakmile je dosaženo uspokojivého léčebného efektu, je možné léčbu přípravkem Ciclosporin Viatris přerušit a v případě následného relapsu je možné léčbu přípravku Ciclosporin Viatris znovu zahájit dříve účinnou dávkou. U některých pacientů je však nezbytná kontinuální udržovací terapie.

Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou dávku. Dávky nesmí přesáhnout

5 mg/kg za den.

Atopická dermatitida

Léčba přípravkem Ciclosporin Viatris smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě atopické dermatitidy. Léčba musí být přísně individuální, odpovídající variabilitě onemocnění.

Doporučované denní dávky se pohybují v rozmezí mezi 2, 5 mg-5,0 mg/kg/den a podávají se rozdělené do dvou dílčích dávek. Pokud není počáteční dávkou 2, 5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů uspokojivého léčebného efektu, je možné dávku rychle zvýšit na maximální dávku 5, 0 mg/kg/den. U zvlášť závažných případů je možné dosáhnout rychlého terapeutického účinku, pokud je terapie zahájena hned dávkou 5,0 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka postupně snižována, a pokud to stav onemocnění dovoluje, měl by být Ciclosporin Viatris úplně vysazen. Případný relaps je možné zvládnout další léčebnou kúrou přípravkem Ciclosporin Viatris.

Pro dosažení uspokojivého terapeutického účinku stačí někdy léčba po dobu 8 týdnů, ale pro dosažení léčebného výsledku byla dobře tolerována i léčba trvající jeden rok ( za předpokladu dodržení doporučení pro monitorování hladin cyklosporinu v průběhu podávání přípravku Ciclosporin Viatris , viz výše) .

Přechod mezi perorálními formami cyklosporinu

Přechod z jedné perorální formy cyklosporinu na druhou by měl být proveden za dohledu lékaře, včetně monitorování hladiny cyklosporinu v krvi u transplantovaných pacientů.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Všechny indikace

Cyklosporin podléhá minimální renální eliminaci a jeho farmakokinetika není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). A však vzhledem k jeho nefrotoxickému potenciálu (viz bod 4.8), se doporučuje pečlivé monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).

Jiné indikace než transplantace

Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu) by neměli dostávat cyklosporin (viz odstavec Upozornění pro jiné indikace než transplantace, bod 4.4). U pacientů s nefrotickým syndromem a poruchou funkce ledvin by počáteční dávka neměla překročit 2, 5 mg/kg/den.

Porucha funkce jater

Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno přibližně 2 - 3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky k udržení hladin cyklosporinu v krvi v doporučeném cílovém rozmezí (viz body

4.4 a 5.2) a doporučuje se hladiny cyklosporinu v krvi sledovat až do dosažení stabilních hodnot.

Pediatrická populace

Klinických studií se účastnily děti starší 1 roku. V několika studiích vyžadovala léčba dětí vyšší dávky na kg tělesné hmotnosti, než se používají u dospělých. Toto množství bylo přesto dobře tolerováno.

Použití přípravku Ciclosporin Viatris u dětí pro netransplantační indikace jiné, než je nefrotický syndrom se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší pacienti (65 let a více)

U starších pacientů jsou s léčbou přípravkem Ciclosporin Viatris omezené zkušenosti.

V klinických studiích u revmatoidní artritidy s perorálním c yklosporinem byla u pacientů ve věku 6 5 let a starších větší pravděpodobnost, že se během léčby objeví systolická hypertenze, a po 3 až 4 měsících léčby bylo častěji pozorováno zvýšení sérového kreatininu o ≥ 50 % proti výchozí hodnotě.

Dávka pro starší pacienty by měla být stanovena opatrně, obvyklá počáteční dávka by měla být na spodní hranici dávkového rozmezí, vzhledem k vyššímu výskytu snížení jaterních, renálních nebo srdečních funkcí, souběžných onemocnění nebo podávání jiných léků a zvýšené náchylnosti k infekcím.

Způsob podání

Perorální podání.

Ciclosporin Viatris tobolky musí být užívány vcelku.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5) .

• Kombinace s přípravky, jež jsou substráty efluxního transportního systému P -glykoproteinu (P-gp) mnoha léků nebo transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické koncentrace mohou způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran - etexilát a aliskiren (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařský dohled

Ciclosporin Viatris mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Nemocní po transplantaci mají být léčeni v zařízeních s náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Lymfomy a jiné malignity

Podobně jako jiná imunosupresiva zvyšuje cyklosporin riziko vzniku lymfomů a jiných malignit postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než s určitým použitým přípravkem.

Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových onemocnění solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Ciclosporin Viatris, zejména léčení pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému slunečnímu záření a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Infekce

Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. U pacientů užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které mohou vést k polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a měly by být brány v potaz při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášené vážné a/nebo fatální následky. Proto musí být, zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita

Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Ciclosporin Viatris vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou zpočátku reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných po transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné v této souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními př edpisy (viz body 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Ciclosporin Viatris může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních hepatálních testů. Při abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)

U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)

U pacientů po transplantaci, kteří užívají Ciclosporin Viatris, je rutinní monitorování hladin cyklosporinu důležitým bezpečnostním opatřením. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se dává přednost metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku). Ke stejnému účelu (měření hladiny původního léku) lze použít i metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie

(HPLC). Při použití plazmy nebo séra je nezbytné dodržovat standardní protokol separace (čas a teplotu).

Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je možné provádět buď specifickými monoklonálními protilátkami nebo současným hodnocením jak specifickými, tak i nespecifickými monoklonálními protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování zajišťující adekvátní imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např. pokud je Ciclosporin Viatris podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

K oncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický stav nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními parametry pouze vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze

Při léčbě přípravkem Ciclosporin Viatris je nutné pravidelné sledování krevního tlaku, pokud se vyvine hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost by měla mít antihypertenziva, která nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5).

Zvýšené krevní lipidy

Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Ciclosporin Viatris působí nepatrné reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v krvi. Dojde - li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků, případně by měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalémie

Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících léků (např. kalium šetřících diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů angiotenzinu II), léků obsahujících kalium, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem kalia. V těchto případech se doporučuje kontrolovat kalémii.

Hypomagnezémie

Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnezémii, zejména v období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové hladiny hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je - li to považováno za nutné, měl by být podán hořčík jako doplňková léčba.

Hyperurikémie

Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě nemocných s hyperurikémií.

Živé atenuované vakcíny

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná . J e nutné se vyvarovat očkování živou atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).

Interakce

Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léčivými přípravky, které podstatně zvyšují nebo snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (P-gp)

(viz bod 4.5). Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi a upravit jeho dávku.

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu nebo s látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz bod 4.5).

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-gp mnoha léků a transportních proteinů organických a niontů (OATP) a může z výšit plazmatické hladiny současně podávaných léků , které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání c yklosporinu s takovými lé čivými přípravky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být vyloučeno (viz bod 4.5).

Cyk losporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG -CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena nebo by se současnému užití s určitými statiny mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přeruš it (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a AUC cyklosporinu se zvýšila o 2 1 %. Proto by se cyklosporin neměl užívat ve stejnou dobu s lerkandipinem.

Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu, ale AUC cyklosporinu vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem mezi podáním lerkandipinu a cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Další opatření u jiných indikací než transplantac e

Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poruchy funkce ledvin), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo jakýmikoli zhoubnými nádory nesmějí dostávat cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit spolehlivou výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné upravovat dávk ování (viz bod 4.2).

Další opatření u endogenní uveitidy

Ciclosporin Viatris má být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací Behçetova syndromu. Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Ciclosporin Viatris u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Další opatření u nefrotického syndromu

U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby má být léčba zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit poruchu funkce ledvin vyvolanou přípravkem Ciclosporin

Viatris od změn souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných případech pozorovány při léčbě přípravkem Ciclosporin Viatris strukturální změny v ledvinách, při nichž nedošlo ke zvýšení hladin sérového kreatininu. U pacientů se steroid -dependentní nefropatií s minimálními změnami, kteří užívají Ciclosporin Viatris déle než jeden rok, je třeba zvážit biopsii ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle hlášen výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).

Další opatření u revmatoidní artritidy

Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4 -8 týdnů, v závislosti na stabilitě onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Ciclosporin Viatris nebo při zahájení souběžného podávání nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávk ování. Přerušení léčby může být nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Viatris upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko výskytu lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované léčbě přípravkem Ciclosporin Viatris a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického účinku.

Další opatření u psoriázy

Přerušení léčby je doporučeno, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Viatris upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti mají být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce u nich mají být kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím přípravku Ciclosporin Viatris u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u pacientů s psoriázou hlášen výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro lup énku, ale u kterých existuje podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Viatris provést jejich bioptické vyšetření. Pacienti s maligními nebo premaligními změnami kůže se smějí léčit přípravkem Ciclosporin Viatris pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu psoriázy neexistuje jiná možnost.

U několika pacientů s psoriázou léčených přípravkem Ciclosporin Viatris se vyskytly lymfoproliferativní poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Ciclosporin Viatris nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Další opatření u atopické dermatitidy

Přerušení léčby je doporučeno, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Viatris upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Viatris u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti mají být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce u nich mají být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou často doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie pozorovaná při léčbě cyklosporinem má být pravidelně kont rolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění má být preventivně biopticky vyšetřena, aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekce Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Viatris odeznít.Objeví- li se během podávání přípravku Ciclosporin Viatris a pokud nejde o infekci se závažným průběhem, není to nezbytný důvod k přerušení léčby.

Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem

Ciclosporin Viatris, ale má být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání erytromycinu není vhodné, protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5). Pokud není jiná alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a nežádoucí účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Ciclosporin Viatris nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Pediatrické po užití u jiných indikací než transplanta ce

Odpovídající zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Viatris nejsou s výjimkou léčby nefrotického syndromu dostupné. J eho použití u dětí a dospívajících mladších 16 let pro netransplantační indikace s výjimkou nefrotického syndromu nelze doporučit.

Pomocné látky se známým účinkem

Ethanol

Ciclosporin Viatris 25 mg obsahuje 25 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu v jedné tobolce odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

Propylenglykol

Ciclosporin Viatris 25 mg obsahuje 26 mg propylenglykolu v jedné tobolce.

Glyceromakrogol-hydroxystearát

Ciclosporin Viatris obsahuje glyceromakrogol- hydroxystearát, který může způsobit podráždění žaludku a průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce

Z množství léčivých přípravků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle na podkladě inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.

Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu (P-gp) mnoha léků a transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost c yklosporinu:

U transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku.

U netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem jasně stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi.

Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu

Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A 4 a/nebo P-glykoproteinu (P-gp) snižují hladiny cyklosporinu.

Příklad em léčivých přípravků , které snižují hladinu c yklosporinu, jsou:

Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v., probukol, orlistat, Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan .

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně s přípravkem Ciclosporin Viatris kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím sníženému účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).

Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3 -5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání , a proto může být nutné 50% zvýšení dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léčivé přípravky zvyšující hladinu cyklosporinu

Všechny inhibitory CYP3A 4 a/nebo P-glykoproteinu (P-gp) mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu.

Příkladem jsou:

Nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách), alopurinol, kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika : erytromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4 - 7krát, což někdy vede k nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klaritromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu.

Azithromycin zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 2 0 %.

Azolová antimykotika : ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než zdvojnásobit expozici cyklosporinu.

Verapamil zvyšuje koncentraci c yklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno jeho velmi dlouhým poločasem (asi 5 0 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 5 0 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 5 0 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a c o přibližně 2 0 %.

max

Kanabidiol (inhibitor P-gp): Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny jiného inhibitoru kalcineurinu v krvi. Tato interakce může nastat v důsledku inhibice efluxu střevního P -gp , což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inhibitoru kalcineurinu. Cyklosporin společně s kanabidiolem je proto třeba podávat s opatrností a je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. U příjemců transplantátu je třeba monitorovat minimální koncentrace cyklosporinu v plné krvi a v případě potřeby upravit dávku cyklosporinu. U pacientů, kteří nepodstoupili transplantaci, je třeba zvážit monitorování hladin cyklosporinu v krvi, v případě potřeby s úpravou dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Potravinové interakce

Při současném užívání grepfruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti c yklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity

Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají synergický nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamicinu, tobramycinu), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxaz ol); fibráty (např. bezafibrát, fenofibrát); nesteroidní antiflogistika (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

V případě souběžného podá vání s léč ivých přípravků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí být prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.

Vzhledem ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a farmakokinetické interakci přes CYP3A4 a/nebo Pglykoprotein (P-gp) nemají být cyklosporin a takrolimus užívány současně (viz bod 4.4).

Dopad léčby přímo působícími antivirotiky (DAA) : Farmakokinetika cyklosporinu může být během DAA léčby ovlivněna změnami jaterních funkcí v souvislosti s clearance viru hepatitidy C (HCV). Pro zajištění trvalé účinnosti je nutné pečlivé sledování a případná úprava dávky cyklosporinu.

Účinky c yklosporinu na jiné léčivé přípravky

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4 efluxního transportního systému P- glykoproteinu mnoha léků (P -gp) a transportních proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4, P- gp a OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin současně podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Některé příklady jsou uvedeny níže:

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG -CoA reduktázy) a etoposidu. Pokud je některý z těchto léčivých přípravků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena a současnému užití s určitými statiny by se mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku (Tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených rizikových faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání s cyklosporinem

Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P - gp substrátu aliskirenu se cmax aliskirenu zvýšila přibližně 2,5krát a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn. Současné podání cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran - etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku cyklosporinu na P-gp (viz bod 4.3).

Současné podávání nifedipinu s cyk losporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní v porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází k významnému zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry („first - pass“ efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními antiflogistiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first - pass“ efektem) ( např. kyselina acetylsalicylová ), lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo sirolimus v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu je tento účinek často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu.

Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo k několikanásobnému zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 3 5 %. Současné podávání cyklosporinu a bosentanu se nedoporučuje (viz část „ Léčivé přípravky snižující hladinu cyklo sporinu“ a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně

2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně (přibližně o 10 %).

Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu u onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik (např.

doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin ).

Během léčby c yk losporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou atenuovanou vakcínou.

Interakce vedoucí ke snížení hladin jiných léků

Současné podávání cyklosporinu a natrium-mykofenolátu nebo mofetil- mykofenolátu u pacientů po transplantaci může snížit průměrnou expozici kyselině mykofenolové o 20-50 % ve srovnání s jinými imunosupresivy. Tyto informace je třeba vzít v úvahu zejména v případě přerušení nebo ukončení léčby cyklosporinem.

Současné podání jedné dávky cyklosporinu (200 mg nebo 600 mg) s jednou dávkou eltrombopagu (50 mg) snížilo AUC eltrombopagu v plazmě o 18 % až 24 % a C o 25 % až 39 %. Úprava dávky eltrombopagu inf max je povolena v průběhu léčby na základě počtu krevních destiček pacienta. Počet krevních destiček má být monitorován alespoň jednou týdně po dobu 2 až 3 týdnů, pokud je eltrombopag podáván současně s cyklosporinem. Na základě těchto počtů krevních destiček může být nutné zvýšit dávku eltrombopagu.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné adekvátní nebo dobře kontrolované klinické studie u těhotných žen užívajících cyklosporin.

K dispozici je středně velké množství údajů o použití cyklosporinu u těhotných pacientek z postmarketingových zkušeností, včetně transplantačních registrů a publikované literatury, přičemž většina případů je dostupná od příjemkyň transplantátů. U těhotných transplantovaných pacientek léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, existuje zvýš ené riziko předčasného porodu (< 37 týdnů).

Studie embryofetálního vývoje (EFD) u potkanů a králíků s cyklosporinem prokázaly embryofetální toxicitu při dávkách nižších, než je maximální doporučená dávka pro člověka (MRHD) na základě tělesného povrchu

(BSA) (viz bod 5.3).

Přípravek Ciclosporin Viatris se nesmí užívat v těhotenství, pokud potencionální přínos pro matku nepřeváží potencionální riziko pro plod. U těhotných žen je také třeba vzít v úvahu obsah ethanolu v přípravcích

Ciclosporin Viatris (viz bod 4.4).

Publikované údaje z Národního registru těhotných žen po transplantaci (NTPR) popsaly výsledky těhotenství u žen po transplantaci ledvin (482), jater (97) a srdce (43), které dostávaly cyklosporin. Údaje naznačovaly úspěšná těhotenství s podílem živě narozených dětí 76 % a 76,9 % a 64 % u příjemkyň transplantované ledviny, jater a srdce, v uvedeném pořadí. Předčasný porod (< 37 týdnů) byl hlášen u 52 %, 35 % a 35 % příjemkyň transplantované ledviny, jater a srdce, v uvedeném pořadí.

Míra potratů a závažných vrozených vad byla hlášena srovnatelně s mírou pozorovanou v běžné populaci.

Potenciální přímý účinek cyklosporinu na mateřskou hypertenzi, preeklampsii, infekce nebo diabetes nelze vyloučit vzhledem k omezením spojeným s registry a postmarketingovým hlášením o bezpečnosti.

O dětech vystavených cyklosporinu in utero a až do věku cca 7 let, je omezený počet údajů. Renální funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální.

Kojení

Cyklosporin se do mateřského mléka vylučuje obvykle v malém množství, ale jeho hladiny v mateřském mléce mohou být proměnlivé .

Při typických hladinách cyklosporinu v krvi matky by příjem plně kojeného dítěte obvykle nedosáhl více než přibližně 2 % dávky upravené na tělesnou hmotnost matky. U většiny kojených dětí nebyl cyklosporin v krvi detekovatelný, v několika případech však byly naměřeny hladiny v krvi, které byly detekovatelné až terapeutické, a to i v případě nízkých hladin cyklosporinu v mléce. Sledování kojených dětí neodhalilo žádné nežádoucí účinky, nicméně dlouhodobá rizika i malých dávek expozice zatím nejsou známa.

Vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců se cyklosporin v období kojení nedoporučuje.

U kojících žen je také třeba vzít v úvahu obsah ethanolu v přípravcích Ciclosporin Viatris (viz bod 4.4).

Fertilita

Existují omezené údaje o vlivu přípravku Ciclosporin Viatris na fertilitu u člověka (viz bod 5.3). U samců a samic potkanů do dávky 15 mg/kg/den (pod MRHD na základě BSA) nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cyklosporin může způsobit neurologické poruchy a poruchy a zraku (viz bod 4.8). Cyklosporin může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba dbát opatrnosti.

Nebyly provedeny žádné studie o účincích cyklosporinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hlavní nežádoucí účinky související s podáváním cyklosporinu v klinických studiích zahrnují renální dysfunkci, třes, hirsutismus, hypertenzi, průjem, nechutenství, nevolnost a zvracení.

Mnoho nežádoucí účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné . Jsou zde však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Důsledkem vyšších počátečních dávek a delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro jiné indikace.

Infekce a infestace

Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, parazitárních) (viz bod 4.4). Vyskytují se infekce celkové i lokální. Mohou se zhoršit i již probíhající infekce a reaktivace polyomavirových infekcí může vést k polyomavirové nefropatii (PVAN) nebo k JC virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML).

Byly hlášeny i vážné a/nebo fatální případy.

Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)

Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko rozvoje lymfonů nebo lymfoproliferativních onemocnění a dalších zhoubných nádorů, zvláště kožních.

Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby (viz bod 4.4). Některé malignity mohou být fatální.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků z klinických hodnocení

Nežádoucí účinky v klinických studií (Tabulka 2 ) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémlů podle

MedDRA. Nežádoucí účinky v každém orgánovém systému jsou řazeny podle četnosti, s nejčastějšími účinky jako prvními. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti. Pro frekvenci výskytu nežádoucích účinků bylo použito následující hodnocení (CIOMS III): velmi časté (≥1/10), časté (≥1/10 0 až

<1/10), méně časté (≥1/100 0 až <1/100), vzácné (≥1/1000 0 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 : Nežádoucí účinky z klinických studií

• Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh, kde frekvence nežádoucích účinků není známa z důvodů nedostatku skutečného jmenovatele.

U pacientů s vysokými plazmatickými hladinami cyklosporinu byla ve fázi po uvedení přípravku na trh hlášena porucha sluchu .

Další nežádoucí lékové účinky hlášené po uvedení na trh

U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemconěními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.4).

Akutní a chronická nefrotoxicita

Pacienti užívající inhibitory kalcineurinu (CNI), včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, jsou vystaveni zvýšenému riziku akutní nebo chronické nefrotoxicity. Z klinických studií a po uvedení na trh se vyskytla hlášení související s užíváním cyklosporinu. Případy hlášení akutní nefrotoxicity zahrnovaly poruchy iontové homeostázy, jako je hyperkalémie a hypomagnezémie a hyperurikémie. Případy hlášení chronických morfologických změn zahrnovaly arteriolární hyalinózu, tubulární atrofii a intersticiální fibrózu

(viz bod 4.4).

Bolest dolních končetin

V souvislosti s cyklosporinem byly hlášeny ojedinělé případy bolesti dolních končetin. Bolest dolních končetin byla také pozorována jako součást syndromu bolesti způsobené inhibitory kalcineurinu (CIPS,

Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome).

Pediatrická populace

Klinické studie zahrnovaly děti od 1 roku věku s použitím standardního dávkování cyklosporinu se srovnatelným bezpečnostním profilem jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Perorální LD cyklosporinu je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanů a > 1 000 mg/kg u králíků.

Po i.v. podání je LD cyklosporinu 148 mg/kg u myší, 10 4 mg/kg u potkanů a 4 6 mg/kg u králíků.

Příznaky

S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky až do 10 g (přibližně 15 0 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy, jako je zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná, reverzibilní porucha ledvinných funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých novorozenců po náhodném parenterálním předávkování cyklosporinem.

Léčba

U všech případů předávkování by měla být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba.

Do několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení. Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím aktivního uhlí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu; ATC kód: L04AD01.

Cyklosporin (známý také jako cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 1 1 aminokyselin. Je to silné imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu,

kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu , dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD) a také tvorbu protilátek T lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu -

2 (růstového faktoru T lymfocytů -TCGF). Zdá se, že cyklosporin blokuje klidové lymfocyty ve fázi G nebo

G buněčného cyklu a tlumí antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T lymfocytů.

Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů.

U člověka byly provedeny úspěšné transplantace parenchymatózních orgánů a kostní dřeně s použitím cyklosporinu k prevenci a k léčbě rejekce a GVHD. Cyk losporin byl úspěšně použit u hepatitidy C (HCV) pozitivních a HCV negativních příjemců transplantátů jater. Léčebné účinky cyklosporinu byly prokázány také u různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu.

Pediatrická populace

B yla prokázána účinnost cyklosporinu u steroid -dependentního nefrotického syndromu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání cyklosporinu v mikroemulgované formě je vrcholových koncentrací cyklosporinu dosaženo během 1-2 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost cyklosporinu v mikroemulgované formě po perorálním podání je 20 až 50 %. Jestliže byl cyklosporin v mikroemulgované lékové formě podán spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, byl pozorován pokles AUC asi o 13 % a pokles C asi o 33 %.

max

Vztah mezi podanou dávkou a expozicí cyklosporinu (AUC) je v terapeutickém rozmezí lineární.

Interindividuální a intraindividuální variabilita v AUC a C je přibližně 10 -20 %. Roztok cyklosporinu max v mikroemul gované formě a měkké želatinové tobolky jsou bioekvivalentní.

Cyklosporin v mikroemulgované formě vykazuje o 59 % vyšší C a přibližně o 29 % vyšší biologickou max dostupnost než cyklosporin v formě na bázi olej e. Dostupné údaje ukazují, že po konverzi z měkkých želatinových tobolek na bázi oleje na mikroemulgované měkké želatinové tobolky v poměru 1:1 jsou minimální koncentrace v plné krvi srovnatelné a zůstávají v požadovaném terapeutickém rozmezí. Po podání cyklosporinu v mikroemulgované formě dojde ke zlepšení linearity vztahu dávky a expozice cyklosporinu

(AUC ) a je více konzistentní profil absorpce, který je méně ovlivněn současným příjmem potravy nebo

B denním rytmem, než u cyklosporinu ve formě na bázi oleje .

Distribuce

Cyklosporin se distribuuje hlavně mimo krevní objem, s průměrným zdánlivým distribučním objemem

3,5 l/kg. V krvi je 33-47 % cyklosporinu obsaženo v plazmě, 4 -9 % v lymfocytech, 5-12 % v granulocytech a 41-58 % v erytrocytech. Přibližně 9 0 % cyklosporinu se v plazmě váže na proteiny, především na lipoproteiny.

Biotransformace

Cyklosporin je extenzivně metaboliz ován na přibližně 1 5 metabolitů. Metabolismus probíhá převážně v játrech prostřednictvím cytochromu P45 0 3A4 (CYP3A4) a hlavní cestou metabolismu je monoa dihydroxylace a N- demetylace na různých místech molekuly. Doposud všechny známé metabolity obsahují intaktní peptidovou strukturu mateřské látky. Některé mají slabou imunosupresivní aktivitu (až 1/1 0 aktivity nezměněné mateřské látky).

Eliminace

Vylučován í probíhá především žlučí, pouze 6 % podané perorální dávky je vylučováno močí, pouze 0,1 % je vylučováno močí v nezměněné formě (viz body 4.2 a 4.4).

Údaje o konečném poločase cyklosporinu se velmi liší, záleží na použité metodě stanovení a vzorku populace. Terminální poločas se pohybuje v rozmezí mezi 6, 3 hodiny u zdravých dobrovolníků až

20,4 hodiny u pacientů se závažným poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4). Eliminační poločas u pacientů po transplantaci ledvin byl přibližně 1 1 hodin s rozmezím mezi 4 a 25 hodinami.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Ve studii u pacientů s terminálním renálním selháním byla systémová clearance přibližně dvě třetiny průměrné systémové clearance u pacientů s normální funkcí ledvin. Méně než 1 % dávky je odstraněno dialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno 2- 3násobné zvýšení expozice cyklosporinu.

Ve studii prováděné u pacientů s těžkým onemocněním jater s biopticky prokázanou jaterní cirhózou byl terminální poločas 20, 4 hodin (rozmezí mezi 10,8-48,0 hodinami) ve srovnání s 7,4-11,0 hodinami u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientů, kterým byl podáván cyklosporin, jsou velmi omezené.

U 15 pacientů po transplantaci ledvin ve věku 3 -16 let byla po intravenózní aplikaci cyklosporinu clearance cyklosporinu z plné krve 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda: Cyclo-trac specific RIA). Ve studii se 7 pacienty po transplantaci ledvin ve věku 2– 16 let byla clearance cyklosporinu v rozmezí od 9,8-15,5, ml/min/kg.

U 9 pacientů po transplantaci jater ve věku 0,6 5 – 6 let byla clearance cyklosporinu 9,3 ± 5,4 ml/min/kg

(metoda: HPLC). V porovnání s dospělými pacienty po transplantaci, jsou u dětí rozdíly v biologické dostupnosti cyklosporinu srovnatelné s rozdíly pozorovanými u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cyklosporin neprokázal teratogenní účinky u potkanů a králíků při perorální aplikaci (až do 300 mg/kg/den).

Cyklosporin byl embryo- a fetotoxický, jak naznačovala snížená hmotnost plodů spolu s opožděným vývojem kostry. Hodnoty NOEL jsou nižší než maximální doporučená dávka pro člověka (MRHD) na základě plochy povrchu těla (BSA). Březí samice potkanů, které dostávaly 6 a 12 mg/kg/den cyklosporinu intravenózně (pod MRHD na základě BSA), měly plody se zvýšeným výskytem defektu komorového septa.

Ve dvou publikovaných výzkumných studiích se u králíků vystavených cyklosporinu in utero (10 mg/kg/den subkutánně) vyskytoval snížený počet nefronů, renální hypertrofie, systémová hypertenze a progresivní renální insuficience až do 3 5 týdnů věku. Tyto nálezy se neprojevily u jiných druhů a jejich význam pro člověka není znám.

Ve studii peri- a postnatálního vývoje u potkanů zvyšoval cyklosporin pre - a postimplantační mortalitu mláďat a snižoval přírůstek tělesné hmotnosti přeživších mláďat při nejvyšší dávce 45 mg/kg/den. Hodnota

NOEL je nižší než MRHD na základě BSA.

Ve studii fertility u potkanů nebyly u samců a samic potkanů pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu a reprodukci až do dávky 15 mg/kg/den (pod MRHD na základě BSA).

Cyklosporin byl testován v mnoha in vitro a in vivo testech na genotoxicitu a klinicky relevantní mutagenní potenciál nebyl prokázán.

Studie kancerogenity byly prováděny u samců i samic potkanů i myší. V 78týdenní studii na myších byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zaznamenán statisticky významný trend k lymfocytárním lymfomům u samic a incidence hepatocelulárního karcinomu při středních dávkách byla, v porovnání s kontrolami, významně zvýšená u samců. Ve 24měsíční studii na potkanech byl, v porovnání s kontrolami, při dávkách

0,5, 2 a 8 mg/kg/den zaznamenán významně zvýšený výskyt pankreatického adenomu při nízkých dávkách.

Incidence hepatocelulárního karcinomu a pankreatického adenomu nebyla závislá na dávkách cyklosporinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah měkké tobolky

Bezvodý ethanol

Tokoferol-alfa-acetát

Diethylenglykol-monoethylether

Glyceromakrogol-oleát

Glyceromakrogol-hydroxystearát

Obal tobolky

Želatina

Glycerol

Propylenglykol

Oxid titaničitý (E171),

Černý oxid železitý (E172) (25mg a 100mg)

Čištěná voda .

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávat v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr

Velikost balení: 10, 20, 30, 50, 60, 100 měkkých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 8. 2024

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irsko

Od 1. 9. 2024

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A

25 mg: 59/217/08-C

50 mg: 59/218/08-C

100 mg: 59/219/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 4. 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 12. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 12. 2025