Cidofovir

SPC227709

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.

Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8 .

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pr o infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje množství dihydrátu cidofoviru odpovídající 75 mg cidofoviru. Jedna injekční lahvička (5 ml) obsahuje množství dihydrátu cidofoviru odpovídající 375 mg cidofoviru.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička (5 ml) obsahuje přibližně 2,5 mmol (57 mg , tj. 11,4 mg/ml ) sodíku, který je jednou ze složek pomocných látek.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok .

Čirý a bezbarvý roztok s pH v rozmezí 7,2 – 7,6.

Osmolarita: 550 mOsmol/l – 650 mOSmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cidofovir je indikován k léčbě cytomegalovirové ( CMV) retinitidy u dospělých se syndromem získané imunodeficience (AIDS) bez renální d y sfunkce. Přípravek by měl být používán pouze v případě, že jin á léč ba je považován a za nevhodnou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí předepsat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Před každým podáním cidofoviru by měla být stanovena hladina kreatininu v séru a bílkovin v moči.

Přípravek musí být podáván s perorálním probenecidem a intravenózním fyziologickým roztokem, jak je popsáno níže (vhodná doporučení viz bod 4.4 a informace o získání probenecidu viz bod 6.6).

Dávkování

Dospělí:

Indukční léčba . Doporučená dávka cidofoviru je 5 mg/kg tělesné hmotnosti (podává se ve formě intravenózní infuze konstantní rychlostí po dobu 1 hodiny) jednou týdně po dobu dvou po sobě následujících týdnů.

Udržovací léčba . Dva týdny po ukončení indukční léčby je doporučená udržovací dávka cidofoviru

5 mg/kg tělesné hmotnosti (podává se ve form ě intravenózní infuze konstantní rychlostí po dobu

1 hodiny), jednou za čtrnáct dní .

Při přerušení udržovací léčby cidofovirem by měla být zohledněna místní doporučení pro léčbu pacientů infikovaných HIV.

Starší populace :

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla stanovena pro léčbu onemocnění CMV u pacientů starších

60 let. Vzhledem k tomu, že starší osoby mají často sníženou glomerulární funkci, je třeba věnovat zvláštní pozornost hodnocení funkce ledvin před podáním a během podávání léčivého přípravku.

Renální insuficience :

Renální insuficience [clearance kreatininu ≤ 55 ml/min nebo ≥ 2+ proteinurie (≥ 100 mg/dl)] je kontraindikací pro použití cidofoviru (viz body 4.3 a 4.4).

Jaterní insuficience :

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla stanovena u pacientů s poruchou funkce jater , a proto by měl být v této populaci pacientů užíván s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost cidofoviru u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data nejsou k dispozici.

Nedoporučuje se používat u dětí mladších 18 let.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním :

Při přípravě, podání a likvidaci cidofoviru se doporučuje dodržet příslušná bezpečnostní opatření , včetně použití vhodného bezpečnostního vybavení. Příprava rekonstituovaného roztoku přípravku obsahujícího cidofovir má být provedena v laminárním boxu . Pracovníci, kteří připravují rekonstituovaný roztok, by měli nosit chirurgické rukavice, ochranné brýle a chirurgický plášť se zavázáním na zádech a s úpletovými manžetami . Pokud se cidofovir dostane do kontaktu s kůží , omyjte postižená místa a důkladně opláchněte vodou (Viz bod 6.6).

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro podání intravenózní infuz í . Doporučené dávkování , frekvence a rychlost infuze nesmí být překročeny. Před podáním by měl být na ředěn 100 ml 0,9% fyziologick ého roztoku. Celý objem by měl být pacientovi podá n intravenózní infuzí, s konstantní rychlostí po dobu 1 hodiny za použití standardní infuzní pumpy.

Aby se minimalizovalo potenciální riziko nefrotoxicity, musí být každá infuze přípravku Cidofovir

Tillomed 75 mg/ml ředěného infuzního roztoku doprovázena předchozí intravenózní hydratací fyziologick ým roztokem a perorálním podáním probenecidu (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

Podávání cidofoviru je kontraindikováno u pacientů, kteří nemohou užívat probenecid nebo jiné léčivé přípravky na bázi sulfonamidů (viz bod 4.4 Prevence nefrotoxicity).

Cidofovir je kontraindikován u pacientů s renální insuficiencí (viz bod 4.2).

Současné podávání cidofoviru s jinými potenciálně nefrotoxickými látkami je kontraindikováno (viz bod 4.4).

Přímá intraokulární injekce cidofoviru je kontraindikována; přímá injekce může být spojena s výrazným poklesem nitroočního tlaku a zhoršení zraku .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro podání intravenózní infuz í a nesmí být podáván jinými způsoby, včetně intraokulární injekce nebo lokální aplikace . M ěl by být podáván pouze do žil s dostatečným průtokem krve, aby bylo umožněno rychlé na ředění a distribuce.

Bezpečnost a účinnost cidofoviru nebyla prokázána u jiných onemoc nění než CMV retinitidy u dospělých s AIDS.

Renální insuficience / hemodialýza

Léčba cidofovirem by neměla být zahájena u pacientů s clearance kreatininu ≤ 55 ml/min nebo proteinurií ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), protože optimální indukční a udržovací dávky u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nejsou známy. Účinnost a bezpečnost cidofoviru nebyla u těchto pacientů stanovena.

Vysokoprůtoková hemodialýza snížila sérové koncentrace cidofoviru přibližně o 75 %. Frakce dávky extrahované během hemodialýzy byla 51 ,9 ± 11,0 %.

Nefrotoxicita

Nefrotoxicita závislá na dávce představuje hlavní nežádoucí účinek omezující velikost dávk y cidofoviru

(viz bod 4.8). Bezpečnost cidofoviru nebyla hodnocena u pacientů, kteří dostávali jiné látky, o nichž je známo, že jsou potenciálně nefrotoxické (např. tenofovir, aminoglykosidy, amfotericin B, fos karnet, intravenózní pentamidin, adefovir a vankomycin).

Cidofovir se ne má podávat současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir -disoproxyl- fumarát kvůli riziku vzniku Fanconiho syndromu (viz bod 4.5).

P otenciálně nefrotoxické látky je doporučeno vysadit nejméně 7 dní před zahájením léčby cidofovirem.

U pacientů, kteří dostávali 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg nebo 10 mg/kg bez současného podávání probenecidu , vykazovali známky poškození buněk proximálních tubulů , včetně glykosurie, poklesu hladiny fosfátu, kyseliny močové a bikarbonátu v séru a zvýšení kreatininu v séru. U některých pacientů byly příznaky nefrotoxicity částečně reverzibilní. Současné podávání probenecidu je nezbytné pro zmírnění případné nefrotoxicity cidofoviru na úroveň , kdy je přijatelný poměr přínosu a rizika léčby cidofovirem.

Prevence nefrotoxicity

Během každé infuze cidofoviru musí být léčba doprovázena podáváním perorálního probenecidu a adekvátní předchozí intravenózní hydrataci fyziologickým roztokem (informace o získání probenecidu viz bod 6.6). Všechny klinické studie hodno tící účinnost cidofoviru byly prováděny s e současným podáváním probenecidu . Tři hodiny před dávkou cidofoviru se podávají 2 g probenecidu a 1 g se podá za 2 a 8 hodin po ukončení hodinové infuze cidofoviru (celková dávka je tedy 4 g probenecidu). Aby se snížil o riziko vzniku nauzey a/nebo zvracení spojených s podáním probenecidu, doporučuje se, aby byli pacienti před každou dávkou probenecidu vyzváni k jídlu. Může být nezbytné podání antiemetika.

U pacientů, u kterých se objeví příznaky alergie nebo přecitlivělost i na probenecid (např. v yrážka, horečka, zimnice a anafylaktická reakce), je třeba zvážit profylaktické nebo terapeutické použití vhodného antihistaminika a / nebo paracetamolu.

Podávání cidofoviru je kontraindikováno u pacientů, kteří nemohou užívat probenecid z důvodu klinicky významné přecitlivělosti na léčivou látku nebo léčivý přípravek nebo na jiné sulfonamidy . Použití cidofoviru bez probenecidu nebylo dosud klinicky hodnoceno. Desenzibilizace probenecidem se nedoporučuje .

Kromě probenecidu musí pacienti dostat celkem 1 litr 0,9% fyziologického roztoku intravenózně bezprostředně před každou infuzí cidofoviru. Pacienti, kteří tolerují zvýšený příjem tekutin, mohou dostat s každou dávkou cidofoviru až 2 litry 0,9% fyziologického roztoku intravenózně. První litr fyziologického roztoku se podává infuzí po dobu 1 hodiny bezprostředně před infuzí cidofoviru a druhý litr, je- li podán, během 1- 3 hodin počínaje současně s infuzí nebo bezprostředně po infuzi cidofoviru.

Léčba cidofovirem by měla být přerušena a doporučuje se intravenózní hydratace, jestliže sérový kreatinin vzroste o ≥ 44 μmol/l (≥ 0,5 mg/dl) nebo pokud se vyvíjí perzistující proteinurie ≥ 2+.

U pacientů vykazujících ≥ 2+ proteinurii by měla být provedena intravenózní hydratace a vyšetření zopakováno. Pokud je po hydrataci stále pozorována proteinurie ≥ 2+, je třeba léčbu cidofovirem přerušit. Pokračující podávání cidofoviru pacientům s perzistující proteinurií ≥ 2+ po intravenózní hydrataci může mít za následek další poškození proximálního tubulu, včetně glykosurie, snížené hladiny fosfátů, kyseliny močové a bikarbonátu v séru a zvýšeného sérového kreatininu.

Při zhoršení funkce ledvin je třeba léčbu dočasně nebo trvale přerušit. U pacientů, kteří se plně uzdravili z nefrotoxicity způsobené cidofovirem, nebyl dosud hodnocen poměr přínosu a rizika opětovného zahájení léčby cidofovirem.

Sledování pacient ů

Zdá se, že p roteinurie je časným a citlivým indikátorem nefrotoxicity vyvolané cidofovirem.

Hladiny kreatininu v séru a proteinurie u pacientů dostávajících cidofovir by měly být stanoveny ze vzorků odebraných během 24 hodin před podáním každé infuz e cidofoviru Před každou dávkou cidofoviru je nutné rovněž vyšetřit diferenciální počet leukocytů (viz bod 4.8).

Oční toxicita

Pacientům užívajícím cidofovir je doporučeno docházet na pravidelné oftalmologické vyšetření kvůli možnému výskytu uveitidy/iritidy a hypotonie oka. V případě uveitidy/iritidy je nutné cidofovir vysadit, nereaguje- li pacient na léčbu topickými kortikosteroidy nebo se onemocnění zhoršuje, případně pokud se uveitida/iritida po účinné lokální léčbě znovu objeví.

Další upozornění

Cidofovir je třeba považovat za potenciálně karcinogen ní pro člověka (viz bod 5.3).

Při zvažování léčby cidofovirem u pacientů s onemocněním diabetes mellitus je nutná opatrnost vzhledem k možnému zvýšenému riziku vzniku hypotonie oka.

Pacienti mužského pohlaví by měli být informováni, že u zvířat léčených cidofovirem byl o pozorován o snížení hmotnosti varlat a hypospermie . I když tento nález nebyl v klinických studiích s cidofovirem

pozorován , nelze jeho výskyt ani riziko související neplodnosti u lidí vyloučit . Mužům je třeba doporučit používat během léčby cidofovirem a 3 měsíce po léčbě bariérovou metodu antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3).

Je třeba dodržovat vhodná preventivní opatření, aby se zabránilo přenosu HIV .

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 57 mg sodíku v jedné injekční lahvičce (5ml) , což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku na dospělou osobu dle WHO.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Existuje riziko, že souběžná léčba cidofovirem s přípravky obsahujícími tenofovir disoproxyl fumarát může vést k farmakodynamické interakci a zvýšit riziko Fanconiho syndromu (viz bod 4.4).

Probenecid zvyšuje AUC zidovudinu. Pacient y užívající oba léčivé přípravky je nutné pečlivě sledov at, zda se u nich neobjeví známky hematologick é toxicity způsobené zidovudinem.

Pokud mají být souběžně s probenecidem podávány jiné NRTI přípravky (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy) je nutné nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku NRTI přípravků a vyhledat příslušná doporučení.

V klinických studiích nebyly hodnoceny interakce cidofoviru a probenecidu s přípravk y proti HIV nebo přípravk y užívanými k léčbě chronických virových infekcí u této skupiny pacientů, jako je hepatitida vyvolaná HCV a HBV.

Je známo, že probenecid zvyšuje expozici mnoha léčiv (např. paracetamol u, acikloviru, inhibitor ů angiotensin konvertujícího enzymu, kyseliny aminosalicylov é, barbiturátů , benzodiazepin ů , bumetanidu , klofibrát u, meth otrexát u, famotidinu, furosemidu, NSAID, teofylinu a zidovudinu).

Při současném předepsání cidofoviru/probenecidu a dalších léčiv je proto důležité se seznámit s aktuální verzí souhrnu údajů o přípravku probenecid u ( nebo jiný vhodný zdroj ) a dalších souběžně podávaných léčiv, pro získání úplných informací týkajících se lékových interakcí a dalších vlastností těchto přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen :

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu cidofoviru (viz bod 5.3) by ženy ve fertilním věku měly během léčby cidofovirem a šest měsíců po jejím ukončení používat účinná antikoncepční opatření. Mužům se doporučuje používat účinná antikoncepční opatření a během užívání cidofoviru a tři měsíce poté nepočít dítě .

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití cidofoviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Cidofovir se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se cidofovir/metabolity cidofoviru vylučují do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Během léčby cidofovirem by mělo být kojení přerušeno .

Fertilita

Neexistují studie vlivu cidofoviru na fertilitu mužů nebo žen. Pacienti mužského pohlaví by měli být informování, že u zvířat léčených cidofovirem bylo pozorován o snížení hmotnosti varlat a hypospermie.

I když tento nález nebyl v klinických studiích s cidofovirem pozorován, mohou se tyto změny u člověka jejich výskyt u člověka nelze vyloučit, stejně jako riziko spojené neplodnosti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cidofovir má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby cidofovirem se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je astenie. Je doporučeno, aby lékař prodiskutoval toto riziko s pacientem a poskytl mu individuální doporučení s ohledem na stav pacienta a jeho toleranci k cidofoviru.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí seznam nežádoucí ch účinků identifikovan ých v klinických studiích nebo sledování po uvedení přípravku na trh podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), v elmi vzácné (<1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny kurzívou.

Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s podáváním cidofoviru, získané na základě zkušeností z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh

Při sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy renální insuficience ( stejně jako nežádoucí účinky, které mohly být důsledkem renální insuficience, např. zvýšená hladina kreatininu v séru , proteinurie, glykosurie), z nichž některé byly fatální.

Byly hlášeny případy akutního selhání ledvin již po jedné nebo dvou dávkách cidofoviru.

Při jakémkoliv nálezu glykosurie, proteinurie/aminoacidurie, hypourikémie, hypofosfatémie a/nebo hypokalémie by měl být okamžitě vzat v úvahu Fanconiho syndrom související s podáním cidofoviru.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky v možné nebo pravděpodobné souvislosti s podáváním probenecidu, získané na základě zkušeností z klinických studií:

Kromě toho může probenecid způsobit i další nežádoucí účinky včetně anorexie, bolesti dásní, zarudnutí kůže , alopecie, závratě, anémie a častého močení. Vyskytly se reakce přecitlivělosti včetně dermatitidy, svědění, kopřivk y a vzácně anafylaxe a Stevens-Johnsonova syndromu . Byly hlášeny případy leukopenie, nekr otizující hepatitidy, nefrotického syndromu a aplastické anémie. Vyskytly se také případy hemolytick é anémie, která může souviset s deficitem G6DP. Při kombinaci probenecidu s cidofovirem je proto důležité, aby předepisující lékaři seznámili s aktuální verzí souhrnu údajů o přípravku probenecid u ( nebo jiný vhodný zdroj ), pro získání úplných informac í o bezpečnostním profilu a dalších vlastnostech tohoto přípravku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to p okračovat ve sledov ání poměr u přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Byly hlášeny dva případy předávkování cidofovirem. V obou případech došlo k předávkování během první indukční dávky a léčba nepokračovala . Jeden pacient dostal jednorázovou dávku 16,4 mg/kg a druhý pacient dostal jednorázovou dávku 17,3 mg/kg.

Příznaky

U jednoho z těchto dvou pacientů bylo zjištěno přechodné a mírné zhoršení renální funkce, zatímco u druhého pacienta nebyly žádné změn y funkce ledvin pozorovány (viz bod 4.4).

Léčba

Oba pacienti byli hospitalizováni a dost ali profylakticky perorální probenecid a byli intenzivně hydratováni po dobu 3 a 7 dní .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémov ou aplikaci, přímo působící antivirotika, nukleosidy a nukleotidy , kromě inhibitorů reverzní transkriptasy , ATC kód: J05AB12 .

Obecně

Cidofovir je analog cytidinu s in vitro a in vivo aktivitou proti lidskému cytomegaloviru (CMV). Kmeny lidského CMV rezistentní na ganciklovir mohou být citlivé na cidofovir.

Mechanismus účinku

Cidofovir brání replikaci CMV selektivní inhibicí syntézy virové DNA. Biochemické údaje potvrzují selektivní inhibici DNA polymerázy herpes virů typu 1 a 2 a lidského CMV cidofovir difosfátem, intracelulárně aktivní metabolit cidofoviru .

Cidofovir difosfát inhibuje tyto virové polymerázy v koncentracích, které jsou 8 až 600krát nižší než koncentrace potřebné k inhibici lidských alfa, beta a gama buněčných DNA polymeráz. Inkorporace cidofoviru do virové DNA vede ke snížení rychlosti syntézy virové DNA.

Cidofovir vstupuje do buněk endocytózou. Je fosforylován na cidofovir monofosfát a poté na cidofovir difosfát. Prodloužené antivirové účinky cidofoviru souvisí s poločasy jeho metabolitů. Cidofovir difosfát zůstává uvnitř buněk s poločasem 17 -65 hodin a fosfát -cholin ový derivát cidofoviru má poločas

87 hodin.

Antivirová aktivita

Cidofovir je in vitro účinný proti lidskému CMV, tj. viru z čeledi Herpesviridae. Antivirová aktivita je pozorována v koncentracích významně pod těmi, které způsobují lýz i buněk.

Citlivost in vitro na cidofovir je uvedena v následující tabulce:

Inhibice množení cidofovirem v buněčné kultuře

Virus IC (μM)

50 divoký typ izolátů CMV 0,7 (± 0,6) izoláty CMV rezistentní na ganciklovir 7,5 (± 4,3) izoláty CMV rezistentní na fos karnet 0,59 (± 0,07)

Aktivita in vivo proti lidskému CMV byla potvrzena kontrolovaný mi klinický mi studiemi cidofoviru při léčbě CMV retinitidy u pacientů s AIDS . Ty prokázaly statisticky významné zpomalení progrese CMV retinitidy u pacientů léčených cidofovirem v porovnání s neléčenými pacienty . Ve dvou studiích hodnotících účinnost (GS -93-106 a GS-93- 105) byl medián doby progrese retinitidy 120 dní, respektive

„nedosažený čas“ ve skupinách léčených pacientů oproti mediánu doby progrese 22 dní, respektive 21 dní ve skupinách neléčených pacientů (odložená léčba) .

Ve studii GS-93- 107 provedené u pacientů, u nichž došlo k relapsu po léčbě jinými přípravky , byl medián doby do progrese retinitidy 115 dní.

Virová rezistence

Po in vitro selekci lidských izolátů CMV rezistentních na ganciklovir byla pozorována zkřížená rezistence mezi ganciklovirem a cidofovirem s mutacemi genu pro lidskou CMV DNA polymeráz u,

avšak nikoliv u mutací genu UL97. U mutací selektovaných pro fosk arnet nebyla pozorována zkřížená rezistence mezi foskarnetem a cidofovirem. Mutanty selektované pro cidofovir měly mutaci genu DNA polymerázy a vykazovaly zkřížen ou rezistenci s ganciklovirem, ale zůstaly však citlivé na foskarnet.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cidofovir je primárně eliminován ledvinami v nezměněné formě jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí. U pacientů s normální funkcí ledvin se 80 -100 % intravenózně podané dávky dostalo do moče během 24 hodin jako nezměněný cidofovir. V séru nebo moči pacientů nebyly zjištěny žádné metabolity cidofoviru.

Na konci hodinové infuze 5 mg/kg cidofoviru podané s perorálním probenecidem byla průměrná

(± směrodatná odchylka) sérová koncentrace cidofoviru 19,6 (± 7,18) μg/ml. Průměrné hodnoty celkové sérové clearance , rovnovážného distribučního objemu a terminálního eliminačního poločasu byly

138 (± 36) ml/h/kg, 388 (± 125) ml/kg a 2,2 (± 0,5) hod. U jednorázově podaných dávek cidofoviru podávaného v dávkovacím rozmezí 3– 7,5 mg/kg byla prokázána kinetika nezávislá na dávce.

Vazba na bílkoviny in vitro

Vazba cidofoviru in vitro na plazm atické nebo sérové proteiny je ≤ 10 % při koncentracích v rozmezí

0,25- 25 μg/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie u zvířat prokázaly, že nefrotoxicita je hlavní dávku omezující toxicitou cidofoviru .

Nefroprotektivní účinek probenecidu byl prokázán ve studii provedené u opic kmene makak podán v 52týdenní studii trvající 52 týdnů, při dávce cidofoviru 2,5 mg/kg intravenózně jednou týdně s 1 g probenecidu perorálně.

Kancerogenní a mutagenní potenciál

Ve 26týdenní studii hodnotící ka rcin ogenitu intravenózně podávaného cidofoviru byl a pozorován a významně zvýšená incidence adenokarcinomu mléčné žlázy u samic potkanů a Zymbalova glandulárního karcinomu u samců i samic potkanů, a to při subterapeutických plazmatických koncentracích cidofoviru. V jiné studii vedlo podávání subkutánních injekcí cidofoviru jednou týdně po dobu 19 týdnů k rozvoji adenokarcinomu mléčné žlázy u samic potkanů v již tak nízkých dávkách jako

0,6 mg/kg/týden. V obou studiích byly tumory pozorovány po 3 měsících podávání léčiva . U opic kmene cynomolgus, kterým byl podáván cidofovir intravenózně jednou týdně po dobu 52 týdnů v dávkách až

2,5 mg/kg/týden, nebyly pozorovány žádné nádory .

Reprodukce, fertilita

Studie prokázaly, že cidofovir je klastogenní in vitro při 100 μg/ml a je embryotoxický u potkanů a králíků.

Cidofovir nevyvolal žádnou mutagenní odpověď v dávkách do 5 mg/kultivační misku v přítomnosti a nepřítomnosti metabolické aktivace frakce S - 9 potkaních jater, v mikrobiálních testech mutagenity s použitím Salmonella typhimurium pro substituce párů bází nebo pro posun čtecího rámce (Amesův test ) a Escherichia coli pro reverzní mutace.

U myší, které dostaly vysokou toxickou intraperitoneální dávku cidofoviru (≥ 2 000 mg/kg), byl in vivo pozorován a zvýšená tvorba mikronukleárních polychromatických erytrocytů.

Cidofovir indukoval chromozomální aberace u lidských lymfocytů periferní krve in vitro bez metabolické aktivace (frakce S -9). Ve všech čtyřech testovaných koncentracích cidofoviru (12,5 -100 μg/ml) vzrostlo procento poškozených metafází a počet aberací na buňku, a to v závislosti na koncentraci.

Pacienti mužského pohlaví by měli být informováni, že u zvířat léčených cidofovirem byl o pozorován o snížení hmotnosti varlat a hypospermie. Po intravenózních injekcích cidofoviru podávaným samcům potkanů po dobu 13 po sobě jdoucích týdnů v dávkách až 15 mg/kg/týden nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo celkovou reprodukci. U samic potkanů, kterým byl podáván cidofovir intravenózně 1x týdně v dávkách 1,2 mg/kg/týden nebo vyšších po dobu až 6 týdnů před pářením a po dobu 2 týdnů po páření , byla pozorována snížená velikost vrhu a snížený počet živě narozených mláďat na vrh a zvýšená časná resorpce plodu na vrh. Ve studiích perinatálního a postnatálního vývoje, ve kterých samice potkanů dostávaly subkutánní injekce cidofoviru jednou denně v dávkách až 1,0 mg/kg/den od 7. dne gestace až do 21. dne po vrhu (přibližně 5 týdnů) nebyly pozorovány žádné účinky na životaschopnost, růst, chování, pohlavní zralost nebo reprodukční kapacitu potomků. Denní intravenózní podávání cidofoviru březím samicím potkanů v dávkách 1,5 mg/kg/den a březím samicím králíků v dávkách 1 mg/kg/den v období organogeneze vedlo ke snížení tělesné hmotnosti plodů. U králíků došlo v dávkách 1 mg/kg/den k významnému zvýšení incidence vnějších anomálií, anomálií měkkých tkání a kosterních anomálií. Tyto dávky byly rovněž toxické pro matku. Dávky, u kterých nebyl pozorován embryotoxický vliv, byly u potkanů 0,5 mg/kg/den a u králíků 0,25 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Voda na injekce

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6 .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Roztok po zředění

F yzikální a chemická stabilita byla prokázána po dobu 36 hodin při teplotě 2- 8 ºC . Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, odpovídá za dobu a podmínky skladování po otevření před použitím uživatel a neměly by obvykle přesáhnout 24 hodin při teplotě 2–

8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Z mrazení se nedoporučuje. Roztoky uchovávané v lednici se před použitím mají ohřát na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Neskladujte v chladničce. Nezamrazujte .

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5ml lahvička z čiré ho skla. Součástí nádobky a uzavírací systém zahrnují: lahvičk y z borosilikátového čirého skla typu I, šedé brom butylové pryžové zátky a hliníkové uzávěry - pertly s plastovým kroužkem .

Jedno balení obsahuje jednu 5 ml lahvičku.

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pro jednorázové použití. Částečně spotřebované lahvičky musí být zlikvidovány .

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a jiné zacházení s přípravkem

Způsob přípravy a podávání

Před podáním zkontrolujte vizuálně injekční lahvičky s přípravkem Cidofovir Tillomed 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok, zda neobsahují viditelné částice a změnu zbarvení přípravku.

Za aseptických podmínek přeneste stříkačkou příslušnou dávku cidofoviru z lahvičky do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% fyziologického roztoku a pečlivě promíchejte. Celý objem se pacientovi podá intravenózně infuzí, při konstantní rychlosti po dobu 1 hodiny pomocí standardní infuzní pumpy.

Přípravek by měli podávat pouze zdravotničtí pracovníci s dostatečnou zkušeností s péčí o pacienty s

AIDS.

Chemická a fyzikální stabilita přípravku Cidofovir 75mg/ml koncentrát pro infuzní roztok smíchaného s fyziologickým roztokem byla prokázána ve skleněných lahvičkách, v infuzních vacích složených z polyvinylchloridu (PVC) nebo z kopolymeru etylen/propylen a PVC infuzních systémech s přístupem vzduchu . Jiné typy hadiček i.v. setů a infuzních vaků nebyly zkoumány.

Nebyla zkoumána kompatibilita s Ringerovým roztokem, Ringerovým roztokem s laktátem nebo bakteriostatickými infuzními tekutinami.

Nakládání s odpady a jejich likvidace

Při přípravě, podání a likvidaci cidofoviru se doporučuje dodržovat příslušná bezpečnostní opatření, včetně použití příslušného bezpečnostního vybavení. Příprava rekonstituovaného roztoku cidofoviru se má provádět v laminárním boxu . Pracovníci připravující rekonstituovaný roztok musí mít chirurgické rukavice, ochranné brýle a chirurgický plášť se zavazováním na zádech a s úpletovými manžetami.

Pokud se cidofovir dostane do kontaktu s kůží, pečlivě umyjte a řádně opláchněte vodou příslušnou oblast. Zbylý cidofovir a všechen ostatní materiál použitý při přípravě a podání roztoku musí být pro likvidaci umístěn do nádoby odolné proti prosakování a propíchnutí. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Získání probenecidu

Probenecid není dodává n s cidofovirem a měl by být získán od držitele rozhodnutí o registraci probenecidu. V případě obtíží se získáním probenecidu je však třeba kontaktovat místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci přípravku Cidofovir 75 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok (viz také body 4.2 a 4.4).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTR. 5/5A

12529 SCHÖNEFELD

NĚMECKO

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34009 550 791 3 2: 5 ml v lahvičce (sklo)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 12. 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 6. 2024

11. DOZIMETRIE

Není relevantní

12. POKYNY PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Není relevantní

PODMÍNKY PŘEDEPISOVÁNÍ A DODÁVÁNÍ

Seznam I

Pouze pro nemocniční použití.