CLEXANE

SPC205710

Sp. zn. sukls258650/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPR AVKU

1. NÁZE V PŘÍPRAVKU

CLEXANE 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

CLEXANE 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

CLEXANE 6 000 IU (60 mg)/0, 6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

CLEXANE 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

CLEXANE 10 000 IU (100 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVAN TITATIVN Í SLO Ž EN Í

2 000 IU (20 mg) /0,2 ml

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum 2 000 IU anti-Xa aktivity

(odpovídá 20 mg) v 0,2 ml vody na injekci.

4 000 IU (40 mg) /0,4 ml

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natric um 4 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 40 mg) v 0,4 ml vody na injekci.

6 000 IU (60 mg) /0,6 ml

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum 6 000 IU anti-Xa aktivity

(odpovídá 60 mg) v 0,6 ml vody na injekci.

8 000 IU (80 mg) /0,8 ml

Jedna předplněná inj e kční stříkačka o bsahuje enoxaparinum natricum 8 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 80 mg) v 0,8 ml vody na injekci.

10 000 IU (100 mg) /1 ml

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum 10 000 IU anti-Xa aktivity

(odpovídá 100 mg) v 1 ml vody na injekci.

Ú pln ý seznam pomocn ýc h lá tek viz bod 6.1.

Sodná sůl enoxaparinu je biologick á léčivá látka, připravená alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu získaného z prasečí střevní sliznice.

3. LÉKOVÁ FORMA

I njekční roztok v před p lněné injekční stříkačce .

Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok o pH 5,5 – 7,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CLEXANE (a související názvy) je indikován u dospělých:

• Profylaxe venózní tromboembolické nemoci v chirurgii u paci entů se středním nebo vysokým rizikem, zejména v ortopedické nebo všeobecné chirurgii, včetně chirurgie nádorových onemocnění.

• Profylaxe venózní tromboembolické nemoci u interních pacientů s akutním onemocněním

(jako je akutní srde ční nedostatečnost, re s pirační selhání, těžké infekce nebo revmatické onemocnění) a sníženou pohyblivostí a zvýšeným rizikem vzniku venózní tromboembolické příhody.

• Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), mimo PE, která by mohla vyža dovat trombolytickou léč bu nebo operaci.

• Prodloužená léčba hluboké žilní trombó zy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

• Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy .

• Ak utní koronární syndrom:

• Léčba nest abilní angin y pectoris a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu

(NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalic ylovou, která se užívá pe rorálně ;

• Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (ST E MI) včetně pacientů, u kt erých se plánuje konz erva tivní (farmakologická) léčba nebo pacientů s následnou intervenční léčbou – perkutánní koronární intervencí (P CI).

4.2 Dávkování a způs ob podání

Dávkování

Profylax e venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacie ntů se stř ed ním a vysokým rizikem

Ind ividuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnou t pomocí validovaného modelu stratifikace rizika.

• U pacientů se středním ri zikem tromboembolismu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denn ě ve formě subkutánní (s.c. ) injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodn o u sůl enoxaparinu 2000 IU

(20 mg) před operací (2 hodiny před).

• U pacientů se středním rizike m je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí en oxapa rinu minimálně

7- 10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v pro fylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mob ility.

• U pacientů s vysokým rizikem tromboe mbolie je dopo ručená dávk a 4 000 IU (40 mg) sod né soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací.

Pokud je po třeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizi k em čekající na odloženou ortopedickou operaci), pos lední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci.

o U pacientů pod r obující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů.

o U pacientů s vysokým riz ik em venózní tromboemb olie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny.

Profy laxe venózní tromboembolie u interních pacientů

Doporučená dávka sod n é soli enoxap arinu je 4 000 IU (40 mg) jednou den ně s.c. injekcí

Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacien t zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil.

Léčba hlub o ké žilní trom bózy (DVT) a p licní embolie (PE)

Sod ná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg) nebo dvakrát denně 10 0 IU/kg (1mg/kg).

Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodno c ení rizika tromboemb olie a rizika kr vácení. Dávkovací reži m 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů , jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologick ým onemocněním, rekurentní VTE nebo pr oximální trombózou (ve na iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně.

Léčba sodnou solí enoxaparinu s e předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodn ou solí enoxapar inu a per orálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2).

U p rodloužené léčb y hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocně n ím má lékař u pacienta p ečlivě posoudit individ uální riziko tromboemboli e a krvácivosti.

Doporučená dávka je 100 IU/kg (1mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c. injekcí po dobu 5 až 10 dní a následně se podává 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou de nně s.c. injek c í po dobu 6 m ěsíců. Přínos pokračující antikoagul ační terapie má být znovu posouzen po 6 měsících léčby.

Prev ence tvorby trombů během hemodialýzy

Doporučená dávka j e 100 IU/kg (1 mg/kg) sodn é soli enoxaparinu.

U pacientů s vysokým rizikem krvácení s e musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním příst upu nebo na 75 IU/k g (0,75 mg/kg) při jednoduch ém cévním přístupu.

Během dialýzy se má sodná sůl enox a parinu zavést do arteriální linky na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle d ostatečný pro 4 - hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců , například při dialý ze trvaj ící déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU a ž 100

IU/kg (0,5 až 1 mg/ kg)

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů po užívajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodial ý zy.

Akutní koroná rn í sy ndro m: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elev ace ST segmentu

(NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI)

• K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka s odné soli enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin s ubkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou.

Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické st abilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní.

• Všem pacie nt ům se doporučuje podáv at kyselinu acetylsalicylovou, pokud n ení kontraindikována, s počáteční dávkou 150 -300 mg (u p acientů bez předcházející léčby kyselinou salicylo vou) a udržovací dávkou 75 -325 mg/ den, která se podává dlouhodobě be z ohledu na strategii léčby .

• K léčbě akutní ho infarktu myokardu s eleva cí ST segm entu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30mg) podaná intravenózně (i.v.) plus dávka 100

IU/kg (1 mg/kg) podaná subkutánně (s.c.). Následně se podává d ávk a 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c.

ka ždých 12 hodin (s omezen ím maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je p er orální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 m g jed nou denně) pokud ne n í kontra i ndikována.

Doporuč uje se, ab y léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li so dná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibr in specifickým či fibr in nespeci fickým), měla by s e podat v časovém rozmezí

15 minut před a 30 minut po začátku fib r inolytické léčby .

o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bod ě „Starší pa cienti“.

o U pacientů léčených perkutánní koronární inte rv encí (PCI) není potřebná žádná d odatečná dávka, po kud by byl a sodná sůl enoxaparinu naposledy podána subkutánně pře d méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu napo sledy podána subkutánně před více než osmi hodinami př ed insuflací balónu, mus í se podat dávka 30 IU/kg (0 ,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako i.v.

bolusová dávka .

Pediat rická populace

Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Starší pacienti:

Pro všechny indik ac e kromě STEMI, u starší ch pacien tů není potřebná ú prava dávk y, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4).

K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování sub kutánní aplikací 75 IU/kg

(0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s o mezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných su bk utánně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dá vko vání 75 IU/kg

(0,75 mg/kg) su bkutánně). Dávkování u s tarších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bod ě „Porucha funkce ledvin“ a v bod ě 4.4.

Porucha funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (v iz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrnos tí ( viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2)

• Těžká porucha funkce ledvin

Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v t er minálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedosta tek údajů v této populaci, kr omě prev ence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy .

Tabulka s dávkováním pr o pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [15-30] ml/min):

Úprava d oporučeného d ávkování se nevztahuje na indika ci týkající se hemodialýz y.

Mírná a středně těžká porucha funkce ledvin

Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatinin u 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vho dné pečlivé klinické mo nitor ování.

Způsob podání

Přípravek CLEXANE se nesmí podávat intramuskulárně.

K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zák ro ku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pac ientů s aktivním nádor o vým onem o cněním, k léčbě nestabilní anginy a NS TEMI se sodná sůl enoxaparinu podává s.c. injekcí .

• Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, po které hne d následuje s.c.

injekce.

• K prevenci tvorby trombů v mim ot ělním oběhu během hemo d ialýzy s e podává do arteriální linky di alyzační ho obvodu.

Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití.

s.c. injekční technika:

Injekce sodné soli enoxapa ri nu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c.

injekcí.

Pokud pou žíváte předplněnou injekční st říkačku, před podáním in jekce z ní neodstřikujte vzduchovou bublinu, aby se zabránilo ztrátám léku. Pokud je potřeba upravit množství lé ku , které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacient a, p oužijte na dosažení po žadovanéh o množství k alibrovanou injek č n í stříkačku a přebytečné množství odstraňte před podáním injekce. Uvědomte si, že v některých případech není možné dosáhnout přesné dávk y kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chví li je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu.

Injekce s e má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny.

Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu v ytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kd y injekce je kompletně aplikována. Po po dání injekce místo podání nemasírujte.

Pokud si pacient bud e subkutánní injekci a plikovat s ám, je jej potřeba upozornit , aby si v elice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léku.

i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI):

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusov ou injekcí, za kterou ih n ed násle duje s.c.

injekce.

Pro i.v. injekci lze použít vícedávkovou lahvičku nebo předplněn ou injekční stříkačk u.

Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míc ha t ani podávat spolu s jinými léky. Na zabránění možností smíchání sodné soli e noxaparinu s jinými léky se musí vybra n ý intrave nózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím solného roztoku nebo roztoku dextrózy na vyčištění přístupu pro lék. Sodná sůl enoxaparinu se může be zpečně podat spolu s no rmálním r oztokem chloridu sodného (fy zi ologický roztok) (0,9 %) nebo s 5 % vodným roztokem dextrózy.

o Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg)

Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný p om ocí kalibrované předplněné injekční stříkačky odstříknět e nadbytečný objem tak , aby stříkačka o bsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enox aparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky.

o Pokud se u pacientů podstupujících p er kutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo posled ní s.c. podání sodné sol i enoxapar inu více než 8 hodin před in su flací balónku

Pro pacien ty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxap ar inu podána před více než 8 hodinami před insuflací balón u.

Pro zajištění přesného odměř e ní malého objemu injekce se d oporučuje naředit léčivý přípravek na

300 IU/ml (3 mg/ml).

K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) se doporuču je použí t předplněné inje kční stříkač ky obsahující 6000 IU (60 mg) sodn é soli enoxaparinu a infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít fyziologic ký rozto k (0,9 %) nebo 5 % vodný roztok dextrózy) následujícím způsobem:

Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odeb ra ný roztok odstraňte. Celý obsah

předplněné injekční stří ka čky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky.

Po ukončení ředění lze vypočítat potřeb n ý o bjem, který má být podán v injekci , pomocí následujícího vzo rce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím .

Objem roztoku, kte rý má b ýt po na ředění pod án do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml.

Hmotnost Požadovaná dávka 30 IU/kg O bjem, který má být

(0,3 mg/kg) podán po naředění na konečnou koncent raci

300 IU (3 mg) / ml

[kg] IU [mg] [ml]

45 1350 13,5 4,5

50 1500 15 5

55 1650 16,5 5,5

60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5

70 2100 21 7

75 2250 22,5 7,5

80 2400 24 8

85 2550 25.5 8,5

90 2700 27 9

95 2850 28,5 9,5

100 3000 30 10

105 3150 31,5 10,5

110 3300 33 11

115 3450 34.5 11,5

120 3600 36 12

125 3750 37,5 12,5

130 3900 39 13

135 4050 40,5 13,5

140 4200 42 14

145 4350 43,5 14,5

150 4500 45 15

Injekce do arteriální linky:

Injekce je podávána do arteriální linky dialyzačního obvodu p ro prevenci tvorby trombu během hemodialýzy v mimotělním oběhu.

Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antikoagulancii o Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antagonisty vitamínu K (VKA)

Je nutné zintenzivnit klinické monitorování a laboratorní testy [pr ot rombinový čas vyjádřený jako

International Normalized Ratio (INR)] s cílem sledovat účinek VKA.

Vzhledem k časovému interval u , než VKA dosáhne svého maximálního účinku, léčba sodnou solí enoxaparinu musí pokračovat v konstantní dávce tak dlouho, dokud je t o nutné pro udržení INR v požadovaném terapeutickém rozsahu v dané indikaci ve dvou po sobě jdoucích testech.

U pacientů léčených VKA je potřebné léčbu VKA ukončit a první dávku sodné soli enoxaparinu podat

tehdy, když INR poklesne pod terapeutický rozsa h.

o Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a přímými perorálními antikoagulancii (DOAC)

U pacientů, kteří dostávají v současnosti sodnou sůl enoxaparinu, je potřebné ukončit tuto léčbu a začít s užíváním DOAC od 0 do 2 hodin před časem určeným původně k podání další dávky sodné soli enox aparinu, dávkování DOAC se má použít tak, jak je uvedeno v jeho SPC.

U pacientů, kteří užívají v současnosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase, kdy se původně měla podat další dávka DOAC.

Podání při sp inální/epidurální anestezii nebo lumbální punkci

Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo lumbální punkce, musí být prováděno důsledné neurologické monitorování kvůli riziku neuraxiálních hematomů (v iz bod 4.4)

• Při dávkování použitém k prevenci

Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12h.

Při kontinuálních technikách se má zachovat pod ob ný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru.

Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 h odin.

Začít léčbu sodnou s ol í enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.

• Při dávkách používaných k léčbě

Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo ka tetru se musí zachovat čas ov ý interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3).

Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru.

Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového in tervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin.

Pacienti dostávající dávky dvakrát denně ( tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo

100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kv ůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru.

Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neur o axiálního hematomu.

Stejně je potřeba zvážit p os unutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a r izikových faktorů konkrétníh o pacienta.

4.3 Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikována u pacientů s:

• hypersenzitivitou na sodnou sůl enoxaparinu nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (L MWH) nebo na kteroukoli pomo cnou látku uvedenou v bodě

6.1;

• anamnézou heparinem indukované trombocytopenie (HIT) zprostředkované imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);

• aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým ri zikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známým výskytem varixů jícnu ne bo podezřením na varixy jí cnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmatem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;

• spinální nebo epidurální anestezií nebo lokálně - regionální anestezií, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila na léčbu v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Obecně:

Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postu pe m, molekulární hmotností, specifickou anti -Xa aktivitou a anti- IIa aktivitou, jednotkami, dávkováním a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombi novou aktivitu, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek.

• Anamnéza HIT (>100 dní)

Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindik ov á no (viz bod 4.3).

Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let.

U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mim ořádnou opatrností. V takové mto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný nebo lepirudin).

• Monitorování po čtu trombocytů

U onkologických pacientů s počtem trombocytů pod 80 g/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pacienty pečlivě sledovat.

I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátka mi indukovanými heparinem. Poku d dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí eno xaparinu.

Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje z měřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby.

Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolis mu, bolestivé kožní léze v místě injekc e, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové pří znaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře.

V praxi, pokud se potvrdí s i gnifikantní pokles počtu tr ombocytů (30 až 50 % z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, a lternativní neheparinovou antikoagulační léčbu.

• Krvácení

Stejně jako s jiný mi antikoagulancii, v kt erémkoliv místě se může v ys kytnout krvácení. Pokud se v yskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení , jako je například:

o porucha hemostázy, o peptický vřed v anamnéze, o nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, o těžká arteriální hypertenze, o nedávná d i abetická retinopatie, o neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, o souběžně podávané léky ov l ivňující hemostázu (viz bod 4.5).

• Laboratorní vyšetření

Při podávání v dávkách za účelem profylaxe venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na

agregaci trombocy tů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty.

Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastin ového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený antitrombotický účinek však nejsou v lineá rn ím vztahu , a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu.

• Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punk ce

Spinální/epidurální anestezie se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách ( viz bod 4.3).

Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny přípa d y neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí.

Tyto případy jsou výj i mečné při dávce 4 000 ant i- Xa IU (40 mg) subkutánně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití p ooperačních epidurálních katetrů nebo při současném podávání přípravků ovlivňujících hemostázu, jak o jsou NSAID, opakovaných ep idurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou.

Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezi e nebo analgezie nebo spinální punkc e, je pot ř e bné vzít v úvahu farmakoki netický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod

5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkc i je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení d ostatečně nízké antikoagula ční aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i d alší okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2).

Pokud se lékař r ozhodne aplikovat antikoagul ancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezie, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se za z namenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblas t i páteře, senzorické a mo to rické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba pouči t , aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na pří znaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky.

• Nekróza kůže / kožní vaskulitida

P ři LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida . V takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit.

• Perkutánní koronární revaskularizace

Pro zmír n ění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nest a bilní anginy pectoris, NSTEMI a akutní STEMI důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávk a mi sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V p řípadě p ou žití uzavírajícího zaříz en í může být shunt odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, shunt by měl být odstraněn za 6 hodin po poslední m i.v./s.c. podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, d alší dávka by neměla být p odána dříve než 6 až 8 hod in po ods tranění shuntu . V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu.

• Akutn í infekční endokarditida

U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle n edoporučuje kvůli riziku k rvácení do mozku. Pokud se jeho pou žití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika.

• Umělá srdeční mechanická chlopeň

Používání sodné so li enoxaparinu u pacient ů s umělou mechanickou s rdeční chlopní za účele m

tromboprofylaxe nebyl o dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní , kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé p řípady trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. N ěkteré z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plod u.

• Těho tn é ženy s umělou mechanic ko u srdeční chlopní

Používání sodné s oli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe n ebylo dostatečně prozkoumá no. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou c hlopní, kd e se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/k g (1 mg/k g) dvakrát d enně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo u 2 z 8 žen k tvorbě krevních sr a ženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těho tn ých žen s umělou mechani ck ou srdeční chlopní, kterým se podáv ala profylakticky sodn á sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembol ie.

• Star ší pacienti

Při podávání pr ofylaktických dávek nebyla pozorová na zvýšená tendence ke krvácení.

Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání t erapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácení m. Doporu čuje se proto pečlivé kli ni cké sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2).

• Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a moh lo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti -Xa aktiv ity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu o ne mocnění ledvin (clearanc e kreatininu <15 ml/min) pro nedostat ek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15- 30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyšší mu účinku sodné soli enoxa pa rinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktickýc h dávkovacích režimů (viz bod 4.2).

Pacientům se středně těžkou (clearance kreatininu 30- 50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50 -80 ml/min) poruchou funkce ledvi n není nutné upravovat dáv ku.

• Porucha funkce jater

U pacient ů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůl i zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti - Xa není spolehliv á u pacientů s cirhózou ja ter a nedoporučuje se (vi z bod 5.2).

• Nízká hmotnost

Pacienti s nízkou hmotností (ženy <45 kg, muži <57 kg) jsou při podávání prof y laktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2).

• Obézní pacienti

Obézní pacienti m ají vyšší riziko tromboemboli s mu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacient ů (BMI> 30 kg/m2 ) nebyla ú pl ně stanoven a a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tro mboembolismu.

• Hyperkalemie

Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způs obuje hyperkalemii (viz bod

4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitem , chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně m onitorovat plazmatickou hladinu dras líku, zejména u rizikových pacientů.

• Sledovatelnost léku

Nízkomolekulární hepariny (LMWHs) jsou biologická léčiva. Zdravotnickým p rac ovníků m se doporučuje zaznamenat obchodní název a číslo šarže podaného léku do zdravotního záz namu pacienta s cílem zlepši t sledovatelnost LMWH.

• S odík

Pro pac ienty užívající dávky vyšší než 210 mg /den: tento léčivý přípravek obsahuje více než 24 mg sod íku v jedné dávce , což odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

• A kutní generalizova ná exantematózní pustuló za

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

(AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba.

4.5 Interakce s jin ý mi léčivými přípravky a jiné for my interakce

Nedoporučované lékové kombinace

• Léky ov l ivňující hemostázu (viz bod 4.4)

Před začát kem terapie sodnou solí enoxaparinu se doporučuje přerušit léč bu některými léky ovlivňujícími hemostázu, pokud nej sou strikt ně indikované. Pokud je kombinované použití indikované, je nezbytné při používání sodné soli enoxap arinu peč liv é příslušné klinické a la borato rní monitorování. K takovým léčivům patří:

• systémové s alicyláty, kyselina ace ty lsalicylová a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,

• jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, strepto k ináza, ten ektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující o patrnost

S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:

• Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:

• inhibitory agregace trombocyt ů včetně kyseliny ac etylsalicylové používané jak o antiagre gační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,

• dextran 40,

• systémové glukokort ikoidy.

• Léky zvyšující hladinu draslík u:

L éky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběž n ě se sodnou solí enoxapar in u při pečlivém klinickém a laborato rn ím monitorování (viz body 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

U lidí ne jsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním tri mestru nejsou k d ispozici žádné informa ce.

Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Z ároveň tak é ukázaly, že přechod sodné soli enox aparinu přes placentu je minimální.

Sodnou sůl en oxaparinu j e možné používat během t ě h otenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jejího použití.

Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu bě h em těho ten ství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antiko agulace, a upozornit je na riziko kr vácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného r iz ika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovn ání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těho t ných žen s umělou srdeční c hlopní (viz bod 4.4).

Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu

(viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského ml éka. U potkanů během ko je ní je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká.

Pe rorální absor p ce sodné soli enoxaparinu je nepr a vděpodobná. CLEXANE se může používat během kojení.

Fertilita

Neexistují klinické údaje související se sodn ou solí enoxaparinu týk aj ící se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl e noxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost ří dit motorov á vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpe čnostního profilu

Sodná sůl enoxaparinu byla hodnocena u více než 15 000 pacientů, kteří ji dostávali v klinických studiích. Studie zahrnovaly: 1776 případů profylaxe hluboké žilní trombózy p o o rtopedické nebo břišní op eraci u pacientů s rizike m tromboembo lických komplikací, 1169 případů profylaxe hluboké žilní trombózy u akutních pacientů se závažně omezenou mobilitou, 559 případů léčby hluboké žilní trombózy s plicní embolií nebo bez plicní emb olie, 1578 případů léčby nestabilní anginy a n on-Q infarktu myokardu a 10176 případů léčby akutního i nfarktu myokardu s ST- elevací (STEMI).

Režim podávání sodné soli enoxaparinu v těchto klinických studiích byl různý v závislosti na indikacích. Dávka s odn é soli enoxaparinu v profylaxi hluboké žilní trombózy po operaci nebo u akutních pacientů se závažným omezením mobility byla 4 000 IU (40 mg) subkutánně jednou denně.

Při léčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s p licní embolií (zk r. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 12 h odin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s ubkutánně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non- Q infarktu myokardu byly podávány dá vky 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST- elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 1 2 hodin.

V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucí c h účinků“ níže).

Bezpečnostní profil enoxaparinu při prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s ak tivním nádorovým onemocněním je podobný bezpečnostní mu profilu léčb y DVT a PE.

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustuló za

(AGEP) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků

Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hláš e né po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenost i po u vedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupnýc h ú d ajů nelze určit) . V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Por uchy krve a lymfatického systému

• časté: krvácení, hemoragická an e mie*, trombocytopenie, trombocytóza

• vzácné: eozinof ilie*, případy i munoa lergické trombocy topenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetin y (viz bod 4.4).

Por uchy imunitního systému

• časté: alergická reakce

• vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku*

Poruchy nervového sy st ém u

• časté: bolest hlavy*

Cévní poruchy

• vzácné: spinální hematom* (nebo neuro axiální hematom). Tyto reakce mají za násl edek různé stupně neurologického poškození včetně dl ou hodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4)

Poruchy jater a žlučových ces t

• ve lmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz> 3- násobek horní hranice normálu)

• méně časté: hepatocelulární poškození jater*

• vzácné: cholestatické poškození jater*

Poruchy kůže a podkož n í tkáně

• časté: kopřivka, pruritus, erytém

• méně časté: bul ózní dermatit ida

• vzácné : alopecie*, kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce

( předchází jí obvykle pu rpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé) .

Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, kter é nebyly cystickým oba lem enoxa parinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu.

• n ení známo : a kutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) .

Poruchy kosterní a svalové soustavy a pojivové tkáně

• vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

• časté: hematom v místě injekc e, bolest v místě injekce, jiné re akce v místě injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita , z ánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce)

• méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě injekce

Vyšetření

• vzácné: hyperk alemie*(viz body 4.4 a 4.5)

Výpis vybraných nežádoucích účinků

Kr vácení

Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fa tální. Krvácivé komplik ace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intr ak raniální krvácení bylo v žd y považováno za velké.

Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů , jako jsou org anická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léků ovlivňujících hemostázu, vyskytno ut k rvácení (viz bod 4.4 a 4.5).

a : jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě injekce , hematom v místě injekce, hematurie, e pistaxe a gastrointestinální krvácení .

b: frekvence vycházející z retrospektivní studie s registrem zahrnujícím 3526 pacientů (viz bod 5.1)

Trombocytopenie a trombocytóza (viz bod 4.4 monitorování počtu trombocytů) c: vzestup krevních destiček> 400 x 109/l

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnos t so dné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účink y

H lášení podezř en í na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotn ic ké pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ús tav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webo vé stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Náhodné předávkování sodnou solí enoxaparinu po int ravenózním, mimo tělním či subkutánním podání může vést ke krvácivým komplikacím. Po perorálním podání, dokonce i vysokých dávek, není pravděpodobné, že by s e sodná sůl enoxapari nu absorbovala.

Léčba

Antikoagulační efekt může být z velké části neutrali zov án pomalým i ntra venózním podáním protaminu. Dávka protaminu závisí na podané dávce sodné soli enoxaparinu, přičemž 1 mg protaminu neutralizuje antikoagu lační účinek 100 anti -Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána bě hem 8 předchozí ch h odin. Jestliže byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami nebo je nutná druhá dávka protaminu, aplik uje se infuze 0,5 mg protaminu na 100 anti-Xa I U (1 mg) sodné soli enoxaparinu (viz informace pro užití pro protaminové s oli). Po uplynut í

1 2 hodin od injekce sodné soli enoxaparinu se už podání protaminu nedoporučuje. Nicméně ani vysokými dávkami protaminu není nikdy úplně neutr alizován anti - Xa účin ek sodné soli enoxaparinu

(maximálně kolem 60 %) (viz souhrn y údajů o přípravcí ch, obsahují c íc h soli protaminu).

5. FARMAKO LOGICKÉ VL ASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farm akoterapeutická skupina: Antitrombotikum, heparin ová skupina, ATC kó d: B01A B05.

Farmakodynamické účinky

Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární he par in, který má st řední molekulární hmotnost přibližně

4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standard ního hepari nu.

L éčivo je sodná sůl.

Je charakterizován vysokou anti- Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antit rombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg ) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitromb inem III (ATIII), co ž u lidí vede k antitromb ot ickým účinkům.

Kromě anti - Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinick ý ch modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII – dependentní inhib ici jiných koagulační ch faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitoru cesty tkáňového f aktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibito r) a snížené uvolňování von

Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního obě hu. J e známo, že tyto fakt ory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu.

V p rofylaktický ch d ávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5 - 2,2násobe k konkrétního času p ři maximu účinku.

Klinic ká účinnost a bezpečnost

Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s op erací

• Prodlou že n á profylaxe VTE po ortopedické operaci

V e dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe u pacientů podrobujících se operaci s náhradou ky čelního kloubu, 179 pacie nt ů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo bě hem hospitalizace n a začátku subkutánně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, byli po propuštění randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) j ednou denně subkutánně, a nebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe b yl statisticky v ýz n amně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s e skupinou s placebem. N ebyla hlášena žádná

PE. Nevysk ytlo se žádné krvácení .

Údaje týkající se účinn osti jsou uvedeny v tabulce níže.

V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se po drobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU

(40 mg) s.c., po propuště n í byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně s.c. nebo placebem (n=131) po dobu tří týdnů. Podo b ně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovná n í s placebem, a to i pro VT E celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16%] oproti placebu 45 [34,4%]; p=0 ,001) i pro DVT

(so dná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami s e s odnou solí enoxaparinu a placebem.

• Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci

Dvojitě zasl epe ná, multicen tric ká klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparin u u 332 pacientů, kteří se p odrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti . Pacienti dost á val i sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou so lí enoxaparinu nebo p lac ebem pro dalších 21 dní . Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31.

dnem nebo i dříve, pok ud se vyskytly p ří z naky venózního tromboemboli smu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvod u rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané t rom bózy v porov ná n í s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolis mu na konci zaslepené fázi st udie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4 ,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsí ce [13,8 % vs. 5,5 %

(n=23 vs 9), p=0,01]. Po kud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledova cí fáze, nebyly žádné rozdíly.

Profylaxe ven ózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává o meze ní mobility

Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denn ě s.c. s placebem v profylaxi DVT u interních pacientů s těžkým omezením mo bility běh em a kutního onemocnění (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie za hrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA tří d a III nebo IV); akutním res piračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a a kutní infe k cí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léč ba a chronické srdeční nebo respirační selhání).

Celkově bylo ve studii zařa zeno 1102 pacient ů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dáv ky 4 000 IU (40 mg) je dnou denně s.c.

sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týka j ící se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené sodno u solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem. Výskyt krvácení celkově byl 8,6 % a v ýskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině pl aceba, 11,7 % a 0,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve s kupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg).

Léčba hluboké žilní trombózy s p licní embo lií nebo bez ní

V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s p licní emboli í nebo bez ní r andomizov á no na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu

150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sod nou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala ko ntin uální inf uze

(podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund ) . Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacient ů a v šichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhn out INR 2,0 a ž 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby he parinem a pokračování během

90 dní. Sodná sůl enoxaparin u nebo standard ní léčba heparinem se podávala minimálně 5 dní, do dosažení cílové hodnoty INR warf arinu sodného. Oba reži my s e sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standar d ní heparinová léčba, pokud j de o snížení rizika rekurence venózního tromboembolis mu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE)

*interval spolehlivosti 95 % pro rozdíly v léčbě celkové VTE byl y:

• sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu ( - 3,0 až 3,5)

• sodná sůl enoxa pa rinu každýc h 12 hodin oproti heparinu (- 4,2 až 1,7).

Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxa parinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1mg/kg) dvakrát denně a 2,1 % ve skupin ě s heparinem.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a p licní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů byl výskyt rekurentní VTE srovnatelný u pa cientů léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát de nně po dobu 3 až 6 měsíců s pacienty, k teří dostáva li warfarin.

Účin nost v reálné klinické praxi byla hodnocena u kohorty 4451 pacientů se sy mptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním v m eziná rodn í m registru RIETE pacientů s VTE a jinými tr ombotickými stavy. 3526 pacientů dostávalo s.c. enoxapari n po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo tinzaparin nebo dalteparin s.c. Z 3526 pacient ů léčený ch enoxaparinem bylo 891 pacientů léčeno dá vkou 1,5 mg/kg jedno u denně při úvodní léčbě a dále p ři prodloužené léčbě po dobu až 6 měsíců (pouze jednou denně), 1854 pacientů do stávalo úvodní dávkovací režim 1,0 mg /kg dva krát denně a prodlouž enou l éčb ou po dobu až 6 měsíců ( pouze dvakrát denně) a 687 pacientů dostávalo při úvodní léč b ě dávku 1,0 mg/kg dvakrát denně a následně 1,5 mg/kg jedno u de nně (dvakrát denně - jednou denně) jako prodlou žen ou léčb u po dobu až 6 měsíců. Průměrná a střední doba léčby do změny d ávkovací ho re žimu byl a 17 dní, resp. 8 dní. Nebyl zj ištěn významný rozdíl ve výskytu rekurence

VTE mezi oběma léčebnými skupinami (viz tabulka) a enoxaparin splň oval předem sta novené kritérium non-inferiority 1,5 (HR upra vená příslušnými proměnnými 0,817, 95 % CI: 0,499 -1,336).

Mezi oběma léč eb nými skupinam i nebyl statisticky významný rozdíl , pokud jde o relativní rizika velkého (fatální ho nebo nefatální ho) krvácení nebo úmrt nost z jakékoli příčiny (viz tabulka).

Tabulka. Výsledky účinn ost i a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Přehle d v ýsledků podle léčebných režimů použ it ý ch ve studii RIETECAT u pacient ů, kteří dokončili

6- měsíční léčbu , je uveden níže :

Tabulka. 6- měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6- měsíční léčbu, podle různých režimů

• Všechna data s 95% CI

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

V rozsáhlé mul ticentrické studii by lo z ařaze no 3 171 pacient ů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non- Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné sk up ině dostávali spo lu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jedn ou de nně) buď s .c. injekci sod né so li enoxaparinu v dáv ce 100 IU/kg ( 1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakcio no vaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování m inimálně 2 dny a ma ximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revasku lariz ační procedury nebo p ropu štění z nemocnice. Pacien ti museli být sledování po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížil a kombinovaný výs kyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního riz ika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombin ovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech

(od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %).

Pokud jde o velké krvác en í, nebyly zjištěn y žádné rozdíly, i přes to, že krvácení v místě vpic hu su bkutánní injekce bylo častější .

Léčba akutníh o infarktu myokardu s elevací ST -segmentu

V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léč bu randomizovanýc h do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i .v. dávku 3000 I U (30 mg) plus sub kutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100

IU/kg (1 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci so dn é soli enoxaparin u v dávce 100

IU/kg (1 mg/kg) a ve druhé skupině dostá val i intravenózně nefrak ciono vaný heparin upraven ý podle

apTT po do bu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávko v ání sodné soli eno xa parinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně z ho ršenou funkcí ledvin a u sta rších pacientů ve věk u nad 75 let. Subk utánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maxim álně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve).

4716 pacientů se podrobi lo pe rkutánní koronární in tervenci, přičemž dostáva li antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými léky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI s e sodnou solí eno xa parinu (žádná změna), přičemž byl použit režim sta noven ý v předcházejících s tudi ích, tj. žádné další d ávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, p okud od posledního subkutánního podání do insuflac e bal ónu uplynulo více než 8 hodin.

Sodná sůl enoxa parinu v porovnání s nefrakciono vaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny ne bo opakovaný infark t myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve sk upině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12, 0 % ve skupině s nefrakciono vaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu ( zjevné ve více ukaz atelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizik a re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcio no vaným heparinem

(p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistent n í v rámci klíčovýc h podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infa rktu, anamnézy diabetu, an a mnézy předcházejícího infarktu myokardu, t ypu použitého fibrinolytika a času do léčby studijním lékem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou so l í enoxaparinu v poro vnání s nefrakciono vaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní kor onární intervenci v pr ůběhu 30 dní po r andomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativ ního rizika, p = 0, 27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kt er ým bylo úmrtí, re -infarkt nebo in trakraniální hem oragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší ( p < 0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparin u (10,1 %) v porovn ání s heparinem (12,2 %), to představuje 17 % redukci rel ativního rizika v pří nos léčby sodnou solí eno xapa rinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší ( p < 0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu

(2,1 %) o proti skupině s hep arinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního kr vácení byl podobný v obou sk upiná ch (0,8 % se sodnou solí enoxapari nu oproti 0,7 % s heparinem).

Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců.

Porucha funkce jater

Podle literární ch údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávc e 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child - Pugh třída B - C) zdá být v prevenci trombózy portální žíly bezpečné a účinné. Je t řeba po dotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je po třebná opatrnost, protož e tito pacienti ma jí vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child - Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního sta no vení dávky neuskutečnily.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charak teristika

Farmakokinetick é pa rametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti -Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a p o jed norázovém intravenózní m p odání .

Kvantitativní stan ovení anti -Xa a anti- IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami.

Absorpce

Absolutní biolog ic ká dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je n a základě anti -

Xa aktivity blízká 1 00 %.

Mohou se p oužít různé dávky, formy a dávkovací režimy.

Průměrné maximální plazmatické anti - Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1 a 1,3 IU/ml po jednorázové subk utánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000

IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí.

Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezpro st ředně následuje dáv ka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná subkutánně každých 1 2 hod in, poskytuje počáteč n í v rchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16

IU/m l (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý de n léčby.

Po opakov aném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou de nn ě a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dob rovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutá n ním podání 100 an ti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného st avu d osaženo 3. - 4. den př i pr ůměrné expozici o 65 % vy šší než po jed notlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml.

I njekční objem a k on centrace dávky v rozmezí 100 - 200 mg/ml nemá vliv n a far makokinetické parametry u zdra vých dobrovolníků .

Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších , než jsou doporučené dávky lineární. Proměnlivost v rámci organis mu nebo mezi více p ac ienty je nízká. Po opakovaném s.c.

podávání se aku mulace nezjistila.

Plazmatick á ant i-IIa aktivita po su bkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti -Xa aktivita.

Průměrná maximální anti - IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkut ánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/ kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0, 19 IU/ml při podání 150

IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně.

Distribuce

Distribuční objem anti - Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží s e celkovému objem u krve.

Biotransformace

Sodná sůl enoxaparinu se pr im árně metabolizuje v játr ech desul fatizací a/nebo depo lymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností.

Eliminace

Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou c learance, průměrná anti- Xa plazmatická clearance činí

0,74 l/h po pod ání 1 50 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) v e formě 6hodinové in travenózní infúze.

Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti - Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po o pakovaném podání sodné soli enoxaparinu.

Renální c leara nce aktivních fragmen t ů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky.

Speciální skupiny pacientů

Starší pacien ti

Výsledky analýzy f armakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodn é soli enoxaparinu se při norm álních renálních fun kcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších p acientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ve studii, která pr o běhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU

(40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktiv ity spojený se vz es tupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Ch ild-P ugh kategorií). Tento pokles b yl připisován hl a vně poklesu hladi ny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater.

Porucha funkce ledvin

Lineární vztah mezi p lazmatickou clearance anti- Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stav u uka zuje, že zhoršení renální ch fu nkcí vede ke snížení clearance sod né soli enoxaparinu. Po opakovaném s.c. podání 4 000 IU jednou denně je anti - Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnov ážném stavu mírně zv ýšená u lehké (clearance kreatininu 50 -80 ml/min) a při středně závažné až závaž n é (c learance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/mi n) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném podání 4 000 anti -Xa IU (40 mg) je dnou denně s.c. signi fika ntně zvýšena (v průmě ru o

65 %) (viz body 4.4 a 4.2).

Hemodialýza

Po jednorázovém i.v. podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg ( 0,25; 0,5 nebo 1 mg/k g) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontro lovan é populace, avšak AUC byla dva krát vyšší než u kon trolované popu lace.

Tělesná hmotnost

V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, d oc hází u obézních z dr avých dobrovolníků (BMI 30 - 48 kg/m2) po opakovaném subk utánním podání 150 an ti-

Xa IU/kg (1,5 mg/kg) jedno u denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti -Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatic k á hladina anti-Xa ak tivity není zvýšena. U obézních pacientů je po sub ku tánním podání nižší hmot nost í ovlivněná clearance .

P ři podání jednotlivé dávky 4 000 anti - Xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že exp ozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u m užů o hmotnosti <57 kg ve sr ovnání s pacienty s n o rmální hmotností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání p oz orovány žádné farma kokinetické interakce.

5.3 Předklinické údaje vzt ah ující se k bezpečnosti

Ve 1 3týdenní studii toxicity, kde se podávala s.c. sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26týdenní studii toxicity, kde se podávala so dn á sůl enoxaparinu s .c. a i.v. potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/de n se jiné nežádoucí účinky sod né so li enoxaparinu kr omě antikoagulačního účinku neprokázaly.

Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro , progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro , humánní lymfo cytový test chromozomo výc h abe rací na kostní dř eni potkanů.

Stu die vykonané u gravidních samic potkanů a králíků s dávkami sodné soli enoxaparinu do

30mg/kg/den neprokázaly žádné te ratogenní účinky ani fetotoxicitu. Po s.c. podání dávky nižší než 20 mg/kg /den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na repro dukční schopnosti potkaních samců a samic.

6. FARMACEUTICKÉ VLAST NOSTI

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Subkutánní injekce

Nemíchat s ostat ními léky.

Int ravenózní injekce (bolus) (jen pro indikaci aku tní STEMI):

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 4.2.

6.3 Doba použiteln osti

P ředplněné injekční stříkačky

3 roky

Na ředěný ro ztok

Naředěný roztok se mus í ihned použít .

6.4 Zvl áštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C . Chraňte před mrazem .

6.5 Druh obalu a obsah bale ní

CLEXANE 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml, 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml:

I njekční roztok v předplněné inje kční stříkačce (sklo t říd y 1), opatřené pryžov ou z átkou (chlorob utyl a brombutyl) a injekční jehlou (s automatick ým bezpečnostní m systém em ERISTM nebo PREVENTISTM nebo bez automatick ého bezpečnostní ho systém u).

Velikosti balení: 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 předplně n ých injekč n í ch stříkaček, vícečetná bal ení obsahující 9 x 10, 100 x 10 and 200 x 10 předplněných injekčních stříkaček .

CLEXANE 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml, 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml, 10 000 IU (100 mg)/1 ml:

I njekční roztok v předplněné kalibrova né injekční stříkačce (sklo třídy 1), opatřené pr y žovou zátkou

(chl orobutyl a brombutyl) a injekční jehlou (s automatickým bezpečnostním systémem ERIS TM nebo

PREVENTISTM nebo bez automa tického bezpečnos tn ího systému ).

Velikosti balení: 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 předplněnýc h inj ekčních stříkače k, v ícečetná balen í obsahující 3 x 10 a 9 x 10 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny vel i kosti balení.

6.6 Zvl áštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s n í m

Předplněné i njekční stříkačky jso u př ipraveny k okamžitému pou žití. Způsob podání viz bod 4.2.

Používejte pouze čiré , bezbarvé až nažloutlé roztoky.

Předplněné injekční s t říkačky jsou dodáván y s automatickým be zp ečnostním systémem nebo bez něj .

Pokyny pro použití jsou uvedeny v příbalové informaci.

Každá injekč n í s tříkačka je určena pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlik v idován v souladu s m í s tními požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi s.r.o., Generála Píky 430/26 , 160 00 Praha 6, Česká republika

8. REG ISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

CLEXANE 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční střík a čce : 16/250/93-A/C

CLEXANE 4 000 IU (40 m g)/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkač ce: 16/250/93-B/C

CLEXANE 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injekční rozto k v předplněné injekční stříkačce : 16/250/93-C/C

CLEXANE 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injekční rozt ok v předplněné injekč n í stříkačce : 16/250/93-D/C

CLEXANE 10 000 IU (100 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekč n í střík a čce : 16/250/93-E/C

9. DATUM PRV NÍ REGISTR ACE / PRODLOUŽENÍ R EGISTRACE

Datum první registrace: 24. 3. 1993

Datum posledního pr o dloužení registrace: 26. 3. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 11. 2023

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webový ch s tránkách Státního ú sta vu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz) .