CLEXANE

SPC205719

Sp. zn. sukls258650/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CLEXANE FORTE 12 000 IU (120 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

CLEXANE FORTE 15 000 IU (150 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALI TATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ S LOŽENÍ

12 000 IU (120 mg) /0,8 ml

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum 12 000 IU anti-Xa aktivity

(odpovídá 120 mg) v 0,8 ml vody na injekci.

15 000 IU (150 mg) /1 ml

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinu m natricum 15 000 IU anti-Xa aktivity

(odpovídá 150 mg) v 1 ml vody na injekci.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

Sodná sůl enoxaparinu je biologická léčivá látka, připravená alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu získaného z prasečí stř e vní slizni ce.

3. LÉKOVÁ FORMA

I njekční roztok v předplněné injekční stříkačce .

Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok o pH 5,5 – 7,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CLEXANE FORTE (a související názv y) je indikován u dospělých :

• Profylaxe venózní tromboembolické nemoci v chirurgii u pacientů se středním nebo vysokým rizikem, zejména v ortopedické nebo všeobecné chirurgii, včetně chirurgie nádorových onemocnění.

• Profylaxe venózní tromboembolické ne moc i u interních pacientů s akutním onemocněním (jako je akutní srdeční nedostatečnost, respirační selhání, těžké infekce nebo revmatické onemocnění) a sníženou pohyblivostí a zvýšeným rizikem vzniku venózní tromboembolické příhody.

• Léčba hluboké žilní tro mbózy (DVT) a plicní embo lie (PE), mimo PE, která by mohla vyžadovat trombol yt ickou léčbu nebo operaci.

• Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

• Prevence tvorby trombů v m imotěl n ím oběhu během dialýzy .

• Akutní koronární syndrom:

• Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu be z elevace ST segmentu

(NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, která se užívá perorálně ;

• L éčba akutního infa rktu myokardu s elevac í ST se gmentu (STEMI) včetně pacientů, u kterých se plánuje konzervativní (farmakologická) léčba nebo pacientů s nás lednou intervenční léčbo u – perkutánní koronární intervencí (PCI).

4.2 Dávkování a způsob podání

D ávkování

Profylaxe venózní tromboem bolick é choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem

Individuální riziko tromboembolie pro pacienty j e m ožné odhadnou t pomocí validovaného modelu stratifikace rizika.

• U pacientů se středním rizikem trombo embolismu je dopor učená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní (s.c.) injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000

IU (20 mg) před operací (2 hodiny před).

• U pacient ů se s t ředním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně

7- 10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility .

• U pacientů s vysokým rizike m tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) in jekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací.

Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pa cient s vys okým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 ho din před operací a pokračov at 12 hodin po operaci.

o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi a ž na 5 týdnů.

o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní op era ci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny.

Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů

Doporuč e ná dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. injekcí

Léčba sodnou solí enoxaparinu s e p ředepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, ja k se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepo tvrdil.

L éčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE)

Sodná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. inj ekc í buď jednou denně 150 I U/kg (1,5 mg/kg) nebo dvakr át denně 100 IU/kg (1mg/kg).

Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyh odn ocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použí t u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologi ckým onemocněním, rekurentní VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 10 0 I U/kg (1 mg/kg) dvakrát denně.

Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagul ancii je třeba začít, k dy ž je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4 .2).

U p rodloužené léčb y hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její reku rence u pacientů s aktivním nádorovým onemocně n ím má l ékař u pacienta p ečlivě posoudit individuální riziko tromboemboli e a krvácivosti.

Doporučená dávka je 100 IU/kg (1mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c. injekcí po dobu 5 až 10 dní a následně se podává 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denn ě s.c. injek c í po dobu 6 m ěsíců . Přínos pokračující antikoagulační terapie má být znovu posouzen po 6 měsících léčby.

Prevence tvorby tromb ů během hemodialýzy

Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné s oli enoxaparinu.

U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka sníž it na 50 IU/ kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při je dnoduchém cévním přístup u.

Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální li nky na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný p ro 4-hodinovou dia lýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100

IU/kg (0,5 až 1 mg/kg)

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodn o u sůl enoxap arinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy.

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokar du bez elevace ST segmentu

(NSTEMI) a akut ního infarktu myokardu s elevací ST segmentu ( STEMI)

• K léčbě nestabil n í anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 h odin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou.

Léčbu je třeba podáva t minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykl e je délka léčby 2 až 8 dní.

• Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou , p okud není kontraindiková na, s počáteční dávkou 150 - 300 mg (u pacientů bez předcházející léč by kyselinou salicylovou) a udržovací dávkou 75 - 325 mg/den, která se p od ává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby .

• K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací S T segmentu (STEMI) je do poručená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (3 0mg) podaná intravenózně (i.v.) plus dávka 100

IU/kg (1 mg/kg) podan á s ubkutánně (s.c.). Následně se podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c.

každých 12 hodin (s o mez ením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acety lsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována.

Doporuču je se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do amb ulantní léčby, podle toho, co nastane dřív e. Je-li sodná sůl enoxapari n u podává na spolu s trombolytikem (f ibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí

15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby .

o Dávkování u p acientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bod ě „Starší pacienti“.

o U pacient ů léčených perkutánní koronární i nt ervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pok ud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána subkutánně před méně než osmi hodinami před in suflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxapari nu naposledy podána su bku tánně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0, 3 m g/kg) sodné soli enoxapa rinu jako i.v. bolusová dávka .

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena .

Starší pac ienti:

Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úp rav a dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvi n (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4).

K léčbě akutního infarktu myokardu s ele vací ST segmentu u pac ien tů ve věku 75 a více let, se počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU /kg

(0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (7 5 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných subkutánně, potom pr o zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg

(0,75 mg/kg) subkutánně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uved eno níže v bod ě „Porucha funkce ledvin“ a v bod ě 4.4.

Porucha funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispoz ici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrn ostí (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2)

T ěžká porucha funkce ledvin

Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu o n emocnění le dvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kro mě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy.

Tabulka s dávkováním pro p acienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [15-30] ml/min):

Úprava doporučeného dávkování se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy.

Mírná a středně těžká porucha funkce ledvin

Ačkoliv nejsou doporučeny úp ra vy dávkování u pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a m í rnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování.

Způsob podání

Přípravek CLEXANE FORTE se nesmí podávat intramuskulárně.

K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chir urgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacien tů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává s.c. inj ek cí .

• Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, po které hned následu je s.c.

injekce.

• K prevenci tvorby tromb ů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu.

Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití.

s.c. injekční technika:

Injekce sodné soli enoxaparinu se m á po dávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c.

in jekcí.

Pokud používáte předplněnou injekční stříkačku, před podáním injekce z ní neodstřikujte vzdu chovou bublinu, aby se zabránilo ztrátám léku. Pokud je potřeba upravit množství léku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pa cienta, použ ijte na dosa žení požadovaného množství kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství odstraňte před podání m injekce . Uvědomte si, že v některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kali b raci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu.

Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo poste ro laterální části břišní stěny.

Celá délka jehly se zavede kolmo do ko žního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní z áhyb se nemá uv olnit do chv íle, kdy injekce je kompletně aplikována. Po podání injekce místo podání nemasírujte.

Pokud si pacient bude s ubkutánní injekci aplikovat sám, je jej potřeba upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové info rm aci, která je součástí balení léku.

i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI):

Při akutní m STEMI se léčba začíná jednou i. v. bolusovou in jekcí, za kterou ihned následuje s.c.

injekce.

Při i.v. injekci lze použít vícedávkovou lahvičku nebo předplněn ou injekční stříkačk u.

Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podá vat spolu s jinými léky. Na zabránění mo žností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli e no xaparinu promýt dostatečným množstvím solného roztoku nebo roztoku de xtrózy na vyčištění přís t upu pro lék. Sodná sůl enoxaparin u s e může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného (fyziologický roztok) (0,9%) nebo s 5 % vodným roztokem dext rózy.

o Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg)

Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalib rov ané předplněné injekční stříkačky od stříkněte nadbytečný obj em tak, aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) l ze pak podat přímo do intravenózní linky.

o Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní k oro nární intervenci (PCI) uskutečnil o p oslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku

Pro pacienty léčené pro PCI se má podat d os tatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuf lac í balónu.

P ro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na

300 IU/ml (3 mg/ml).

K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) se doporučuje použít předplněné injekční stříkač ky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné s oli enoxaparinu a infuzn í vak o objemu 50 ml (např. použít fyziol ogický roztok (0,9 %) nebo 5 % vodný roztok dextrózy) násle duj ícím způsobem:

Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok ods traňte. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztok u. Obsah vaku jemn ě promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání rozto k u do intravenózní linky.

Po ukončení ředění l ze vypočítat p o třebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (m l) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. D oporučuje se provádět ře d ění roztoku bezprostředně před použitím .

Objem roztoku, který má být po naředění podán do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml.

Hmotnost Požadovaná dávka 30 IU/kg objem, který má být

(0,3 mg/kg) podán po naředění na koneč nou koncentraci

300 IU (3 mg) / ml

[kg] IU [mg] [ml]

Hmotnost Požadovaná dávka 30 IU/kg objem, který má být

(0,3 mg/kg) podán po naředění na koneč nou koncentraci

300 IU (3 mg) / ml

[kg] IU [mg] [ml]

45 1350 13,5 4,5

50 1500 15 5

55 1650 16,5 5,5

60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5

70 2100 21 7

75 2250 22,5 7,5

80 2400 24 8

85 2550 25.5 8,5

90 2700 27 9

95 2850 28,5 9,5

100 3000 30 10

105 3150 31,5 10,5

110 3300 33 11

115 3450 34.5 11,5

120 3600 36 12

125 3750 37,5 12,5

130 3900 39 13

135 4050 40,5 13,5

140 4200 42 14

145 4350 43,5 14,5

150 4500 45 15

Injekce do arteriální linky:

Injekce je podávána do arteriální linky dialyzační ho obv odu pro prevenci tvorby trombu během hemodialýzy v mimotělní m oběhu.

Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antikoagulancii

• Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antagonisty vitamínu K (VKA)

Je nutné zintenzivnit klinické monitorování a laboratorn í testy [protrombinový čas vyjádřený jako

International Normalized Ratio (INR)] s cílem sledovat účinek VKA.

Vzhledem k časovému interval u , než VKA dosáhne svého maximálního účinku, léčba sodnou solí enoxaparinu musí pokračovat v konstant ní dávc e tak dlouho, dok ud je to nutné pro udržení INR v požadovaném terapeutickém rozsahu v dané indikaci ve dvou po sobě jdoucích testech.

U pacientů léčených VKA je potřebné léčbu VKA ukončit a první dávku sodné soli enoxaparinu podat tehdy, když INR po klesne pod terapeu tický rozsah.

• Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a přímými perorálními antikoagulancii (DOAC)

U pacientů, kteří dostávají v současnosti sodnou sůl enoxaparinu, je potřebné ukončit tuto léčbu a začít s užíváním DOAC od 0 do 2 hodin před časem určeným původně k podání další dávky sodné soli enoxaparinu, dávkování DOAC se má použít tak, jak je uvedeno v jeho SPC.

U pacientů, kteří užívají v současnosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase, kdy se původně měla podat další dá vka DOAC.

Podání při spinální/epidurální anestezii nebo lumbální punkci

Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo lumbální punkce, musí být prováděno důsledné neurologické monitorování kvůli riz iku neu raxiálních hemato mů (viz bod 4.4)

• Při dávkování použitém k prevenci

Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12h.

Při kontinuálních technik ách se má z achova t podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru.

Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 2 4 hodin.

Začít léč bu sod nou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.

• Při dávkách používaných k léčbě

Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetr u se musí z achova t časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3).

Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počíta t se zdv ojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně ( tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dá vku sodn é soli enoxaparin u kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru.

Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neur o axiálního hemato mu.

Stejn ě je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombó zy i kr vácení v kontex tu léč by a rizikových faktorů konkrétního pacienta.

4.3 Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů s:

• hypersenzitivitou na sodnou sůl enoxaparinu nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů ( LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1;

• anamnézou heparinem indukované trombocytopenie (HIT) zprostředkované imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);

• aktivním klinicky signifikantním krv ácením a stavy s vy sokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známým výskytem varixů jícnu ne bo pode zření m na varixy jícnu , s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzm atem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;

• při spinální nebo epidurální anestezií nebo lokálně - regionální anestezií, pokud se sodná sůl enoxa parinu použ ila na léčbu v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Obecně:

Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí enoxaparinu. Tyto léky se l iší svým výrobním postup em, molekulární hmotností, specifickou anti -Xa aktivitou a anti- IIa aktivitou, jednotkami, dávkováním a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrom binovou aktivitu, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek.

• Anamnéza HIT (>100 dní)

Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo př i příto mnosti cirk ulujících protilátek je kontraindikovano (viz bod 4.3).

Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let.

U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl e noxapar inu používa t s mi mořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný nebo lepirudin).

• Monitoro vání počtu trombocytů

U onkologických pacientů s počtem trombocytů pod 80 g/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pacienty pečlivě sledovat.

I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocyto penii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí e noxaparinu.

Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů.

Proto se dopor učuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby.

Pokud existují klinické pří znaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolis mu, bolestivé kožní léz e v místě in jekce, aler gické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznak y se mohou objevit a v t akovém případě musí informovat svého lékaře.

V praxi, pokud se potvrdí signifikant n í pokles počtu trombocytů (30 až 50% z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alterna tivní neheparinovou an tikoagulační léčbu.

• Krvácení

Stejně jako s jiný mi antikoagulancii , v kterémkoliv m ístě se můž e vyskytnou t krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodn á sůl enoxaparinu se má použít s o patrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je na příklad:

o po rucha hemostázy, o peptický vřed v anamnéze, o nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, o těžká arteriální hypertenze, o nedávná d iabetic ká re tinopatie, o neurol ogický nebo oftalmologický chirurgický výkon, o souběžně podávané léky ovlivňující h e mostázu (vi z bod 4.5).

• Laboratorní vyšetření

Při podávání v dávkách za účelem profylaxe venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikant ně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neo v livňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty.

Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního tromboplasti novéh o času (APTT ) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený antitrombotický účinek však nejsou v li neárním vztahu , a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu.

• Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punk ce

Spin ální/epidurální anestezie se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutic kých dávkác h (viz bod 4.3).

Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny přípa dy neur oaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí.

Tyto případy jsou výjimečné při d ávce 4 000 anti- Xa IU (40 mg) subkutánně 1 x denně či nižší. Riz iko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití poopera čních epid urálních kat etrů nebo při současném podávání přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAI D, opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou.

Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a ep idurální/spinální anestezi e nebo analgezie nebo spinální punkc e , je potřebné vzít v úvahu farm akokine tický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod

5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkc i je nejvhodnější provést v dob ě, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně n ízké antiko agulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolno sti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2).

Pokud se lékař rozhodne apl ikovat antikoagulancia v ko ntextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezie, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se za znamenaly ve škeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, s enzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba pouči t, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě p o dezření na příznaky he matomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že ta to léčb a nem usí zabránit nebo zvrátit neurologické následky.

• Nekróza kůže / kožní vaskulitida

Při LMWH by l a hlášena n ekróza kůže a kožní vaskulitida . V takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit.

• Perkutánní koronární revaskularizace

Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní angi ny pectoris, NSTEMI a akutní STEMI důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávk ami sod né so li enoxaparinu. J e to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení může být shunt odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompre sní metod a, shunt by měl být odstraněn za 6 hodin po poslední m i.v./s.c. podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění shuntu . V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu.

• Akutn í inf ek ční e ndokarditida

U pa cientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuj e za absolu tně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním po so uzení poměru přínosu a rizika.

• Umělá srdeční mechanická chlopeň

Používání sodné soli enoxaparinu u pacient ů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebyl o dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kter ým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případ y tromb ózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedos tatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z tě chto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu.

• Těhotné že ny s um ělou mechanickou srdeční chlopní

Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dosta tečně prozkoumá no. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát d enně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo u 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženi n, kter é zablokovaly chl opeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s u mělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podával a profylakticky sodn á sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné žen y s umě lou mechanickou s rdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie.

• Starší pa cienti

Při podávání profylaktických dávek nebyla pozorov ána zvýšená t endence ke krvácení.

Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeu tických dávek sodné so li enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se prot o pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2).

• Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou fun kce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zv yšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mo hlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti -Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). So dná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění led vin (clearance kreatininu

<15 ml/min) pro nedostatek údajů v t éto populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy.

Pacienti s t ěž kou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15- 30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu úči nku sod né soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylak tických d ávkovacích režimů (viz bod 4.2).

Pacientům se středně těžkou (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) a mírnou (clearance kreatininu 50 -80 ml/min) poruchou funkce ledvin ne ní nutné upravovat dávku.

• Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jat er je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti - Xa není spolehliv á u pacient ů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2).

• Nízká hmo tnost

Pacienti s nízkou hmotností (ženy <45 kg, muži <57 kg) jsou při podávání prof ylaktic kých dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé s led ování takových pacientů (viz bod 5.2).

• Obézní pacienti

Obézní pacienti mají vy šší r iziko tromboembolis mu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI> 30 kg/m2 ) nebyla úplně stanoven a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky trom boembolismu.

• Hyperkalemie

He pariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje h yperkalemii (viz bod

4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitem, chro nickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslí ku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plaz maticko u hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů.

• Sledovatelno st léku

Nízkomolekulární hepariny (LMWHs) jsou biologická léčiva. Zdravotnickým pracovní k ů m se doporučuje zaznamenat obchodní náz ev a číslo šarže podaného léku do zdravotního záznamu pa cienta s cílem zlepšit sledovatelnost LMWH.

• S odík

Pro pacienty užívající dávky vyšší než 2 10 mg/ den: tento léčivý přípravek obsahuje více než 24 mg sodík u v jed né dávce, což odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dos pělého, který činí 2 g sodíku.

• A kutní generalizova ná exantematózní pustuló za

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

(AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se obje ví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučované lékové kombinace

• Léky ovlivňující hemost ázu (v iz bod 4.4)

Před začát kem terapie so dnou solí enoxaparinu se doporučuje přerušit léčbu některými léky ovlivňujícími hemostázu, pokud nejsou striktně indikované. Pokud je ko mbinované použití indikované, je nezbytné při používání sodné soli enox aparinu pečli v é příslušné klinické a laboratorní monitorování. K takovým léčivům patří:

• systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,

• jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, te nektepl áza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující opatrnost

S opatrn ostí je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:

• Ji né léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:

• inhibitory agregace trombocytů včetně ky seliny acetyl salicylové používané jak o antiagregační lék (v dávce na kardi oprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,

• dextran 40,

• systémové glukokortikoidy.

• Lék y zv yšující hladinu draslíku :

L éky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou sol í enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

U lidí ne jsou dů kazy o průchodu sodné s oli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace.

Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také uk ázaly, že přechod sodné so li enox aparinu přes placentu je minimální.

Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jej ího použití.

Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě m onitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozor nit je n a riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem poz orovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s uměl o u srdeční chlopní (viz bod 4.4).

Pokud se plánuje epidurální a nestezie, d oporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu

(viz bod 4.4).

Kojení

Ne ní známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkan ů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká.

Perorální absor p ce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. CLEXANE FORTE se může používat během kojení.

Fertilita

Neexistují klinické údaje související se sodn ou solí enoxaparinu týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný v liv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluho vat stroje

S odná sůl e noxaparinu nemá nebo má zanedbatelný vliv na schopnost ří dit motorov á vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profil u

Sodná sů l enoxaparinu byla hodnocena u více než 15 000 pacientů, kteří ji dostáva li v klinic ký ch studiích. Studie zahrnovaly: 1776 případů profylaxe hluboké žilní trombózy po ortopedické ne bo břišní operaci u pacientů s rizikem tromboembolických komplikací, 1169 případů profylaxe hluboké žilní trombózy u akutních pacientů se závažně om ezenou mobili tou, 559 případů léčby hluboké žilní trombózy s plicní embolií nebo bez plicní embolie, 1578 případů léčby nestabilní anginy a non -Q infarktu myokardu a 10176 případů léčby akutního infarktu myokardu s ST - elevací (STEMI).

Režim podávání sodné soli enoxapa rinu v těchto klinických studiích byl různý v závislos ti na indikacích. Dávka sodné soli enoxaparinu v profylaxi hluboké žilní trombózy po o peraci nebo u akutn ích pacientů se závažným omezením mobility byla 4 000 IU (40 mg) subkutánně jednou d enn ě.

Při l éčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s plicní embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 12 hodin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) subkutánně jednou denně. V klinick ých studiích léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 12 hodin a v klini cké studii léčby akutního infar ktu myokardu s ST- elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg /kg) subkutánně každých 12 hodin.

V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, tromb ocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucí c h účinků“ níže).

Bezpečnostní profil enoxaparinu při prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s ak tivním nádorovým onemocněním je podobný bezpečnostní mu profilu léčb y DVT a PE.

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustuló za

(AGEP) (viz bod 4.4).

Sez nam nežádoucích účinků

Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hláš e né po uvedení léku na trh (* znamená reakce z e zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definov ána následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky u vedeny v pořadí klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

• časté: krvácení, hemoragická an em ie*, trombocytopenie, trombocytóza

• vzácné: eozinof ilie*, případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla tro mbóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému

• časté: alergická reak ce

• vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku*

Poruchy n ervového systému

• časté: bolest hlavy*

C évní poruchy

• vzácné: spinální hema tom* (nebo neuro axiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dl ou hodobé nebo perma nentní paralýzy (viz bod 4.4)

Poruchy jater a žlučových cest

• velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz> 3- násobek horní h ranice no rmálu)

• méně časté: hepatocelulární poškození jater*

• vzácné: cholestatické poškození jater*

Poru chy kůže a podkožní tkáně

• časté: kopřivka, pruritus, e rytém

• méně časté: bulózní dermatit ida

• vz ácné : alopecie*, kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvy kle se vyskytuje v místě vpichu injekce

( předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé) .

Uz líky (zatvrdliny) v místě injekce ( zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu někol i ka dní a není třeba přerušov at léčbu.

• není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP).

Poruchy kosterní a svalové soustavy a pojivové tkáně

• vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

• časté: hematom v místě injekce, bolest v místě injekce, jiné reakce v m ístě injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce)

• méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě inj ekce

V yšetření

• vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5)

Výpis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení

Z ahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pok ud kr vácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázen o poklesem hemoglob inu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvác e ní bylo vždy považováno za velké.

Podobně jak o p ři podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených riz ikov ých faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léků ovlivňujících hemostázu, v yskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5).

a : jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě injekce, hematom v mís t ě injekce, hematurie, epistaxe a gastrointestinální krvácení .

b: frekvence n a základě retrospektivní studie s registrem zahrnujícím 3526 pacientů (viz bod 5.1)

Tr ombocytopenie a trombocytóza (viz bod 4.4 monitorování počtu trombocytů)

c: vzestup krevních destiček> 400 x 109/l

Pediatrická populace

Bezpečnos t a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2 ).

Hlášení podezření na nežádoucí úči nky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého pří pra vku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Stát n í ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 w ebové strá nky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Náhodné předávkování sodnou solí e noxaparinu po intravenózním, mimotělním či subkutánním podání může vést ke krvácivým komplikacím. Po perorálním podání, dokonce i vysokých dávek, není pravděp odo bné, že by se sodná sůl enoxaparinu absorbovala.

Léčba

Antikoagulační efekt může být z velké části neutra l izován pomalým intravenózním podáním protaminu. Dávka protaminu závisí na podané dávce sodné soli enoxaparinu, přičemž 1 mg protaminu neutralizuje a ntikoagulační účine k 100 anti- Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu, po kud byla sodná sůl enoxapa r inu podána b ěhem 8 předchozích hodin. Jestliže byla sodná sůl enoxaparinu podán a p řed více než 8 hodinami nebo je nutná druhá dávka protaminu, aplikuje se in fuze 0,5 mg protaminu na 100 anti- Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu (v iz informace pro užití pro protaminové soli). Po uplynutí

12 hodin od injekce sodné soli enoxaparinu se už po dání protaminu nedoporučuje. Nicméně ani vysokými dávkami protaminu není ni kdy úplně neutralizová n anti- Xa účinek sodné soli enoxaparinu

(maximálně kolem 60 %) (viz souhrny údajů o příp r avcích , obsahujících soli protaminu).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOST I

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakodynamické účinky

Sodná sůl enoxapar inu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně

4500 daltonů, v e kterém jsou o dděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparin u. Léčivo je sodná sůl.

Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a níz kou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto anti koagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), co ž u lidí vede k antitrombotickým účinkům.

Kromě anti -Xa/IIa aktivity byly u z dravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoag ulační a antiflogisti c ké vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII – dependentn í i nhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování en dogenního inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pat hwa y Inhibitor) a snížené uvolňování v on

Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účink u s odné soli enoxapari nu.

V profylaktických dávkách neovlivňuje signifik ant ně aPTT. Když se používá s kurativn ím záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5 - 2,2násobek konkrétního čas u p ři maximu účinku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence venózní tromboe mbo lické choroby spojená s operací

• Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci

Ve dvojitě z a slepené studi i prodloužené profylaxe u pacientů podrobujících se operaci s náhrad ou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolick o u chorobu, dostával o během hospitalizace na začátku subkutánně 4 000 IU (4 0 mg) sodné soli en oxaparinu, byli po propuštění randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=9 0) jednou denně subkutánně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profyla xe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s e skupinou s placebem. Nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení.

Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 p a cientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni běh em hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU

(40 mg) s.c., po prop uštění byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně s.c. nebo placebem (n=131) po d obu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výsky t V TE během prodloužené profylaxe stati sticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovn ání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16%] oproti placebu 45 [34,4%]; p=0,001) i pro

DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001). P okud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupina mi se sodnou solí enoxaparinu a placebem.

Prodloužená profylaxe DVT po onkologi c ké operaci

Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnával a b ezpečnost a účinnos t čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxap ari nu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou

sůl enoxaparinu (4 0 00 IU (40 mg) s.c.) den ně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu ne bo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi

25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboemboli smu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledová n i. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z d ůvo du rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt v enograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enox apa rinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolis mu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % ( n=2 0) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p= 0 ,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5%

(n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o p oměr krvácení neb o jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly.

Profylaxe venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s ak utním onemocněním, kde se očekává omezení mobility

Ve dvojitě zaslepené , m ulticentrické stu dii s paralelními s kupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v prevenci DVT u interních paci e ntů s těžkým omezením mobility během akutního onemocnění (definovaného jako vzdálenost chůz e <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie za hrnovala pacienty se srdečním selháním

(NYHA t řída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou re s pirační insuficienc í a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je t o s pojeno alespoň s j edním VTE rizikov ým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání).

Celkov ě bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní ( průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) je dnou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s place bem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

Přibližně 3 mě s íce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené sodno u solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem . Výskyt krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve s kup ině placeba, 11,7 % a 0,3 % ve skupi ně se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve s kupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg).

Léčba hluboké žilní trom b ózy s p licní emboli í nebo bez ní

V multicentrické studii s paraleln ími skupinami by lo 900 pacientů s akutn í DVT dolní končetiny a s plicní emboli í nebo bez ní randomizováno na ho spitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jed nou denně s.c., ( ii ) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) k aždýc h 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizov áno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostáv ali i léč bu warfarinem sodným (dávka b y la upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se

začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo stan dardní léčby hepari nem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl en oxaparinu nebo standard ní léčba hepari nem se podvávala minimálně 5 dní, do dosažení cílové hodnoty INR warfarinu so dného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako sta ndard ní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolis mu (DVT a/nebo PE). Údaj e týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sod nou solí enoxaparin u 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., 1 ,3 % ve skupině se sodnou solí enoxapa r inu 100 IU/kg (1mg/kg) dvakrát denně a 2,1 % ve skupině s heparinem.

Prodlo užená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a p licní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacien tů s aktivním nádorovým onemocněním

V klinickýc h s tudiích s omezeným počtem pacientů byl výskyt rekurentní VTE srovnatelný u pacientů léčených enoxapa rinem po dávaným jednou nebo dvakrát de nně po dobu 3 až 6 měsíců s pacienty, k teří dostával i warfarin.

Úč innost v reálné klinické praxi byla hodnocena u kohorty 4451 pacientů se sy mptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním v mezinárodní m registru RIETE paci entů s VTE a jinými tr ombotickými stavy. 3526 pacientů dostávalo s.c. enoxapar in po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo tinzaparin nebo dalteparin s.c. Z 3526 pacient ů léčený ch enoxaparinem bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně př i úvodní léčbě a dále p ři prodloužené léčbě po dobu až 6 měsíců (pouze jednou den ně), 1854 pacientů dostávalo úvodní dávkovací režim 1,0 mg /kg dvakr á t denně a prodlouž enou l éčb u po dobu až 6 měsíců ( pouze dvakrát denně) a 687 pacientů dostávalo při úvodní léč b ě dávku 1,0 mg/kg dvakrát denně a následně 1,5 mg/kg jednou de nně (dvakrát de nně - jednou denně) jako prodlou žen ou léčb u po dobu až 6 měsíců. Průměrná a střední doba léčby do změny dávkovací ho re žimu byl a 17 dní, resp. 8 dní. Nebyl zjištěn významný rozdí l ve výskytu rekurence

VTE mezi oběma léčebnými skupinami (viz tabulka) a enoxaparin splň oval předem stanovené kr itérium non-inferiority 1,5 (HR upraven á příslušnými proměnnými 0,817, 95 % CI: 0,499 -1,336).

Mezi oběma léč eb nými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl , pokud jde o relativní rizika velké ho (fatální ho nebo nefatální ho) krvácení nebo úmr tnost z jakékoli příčiny (viz tabulka).

Tabulka. Výsledky účinn ost i a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Přehled výsledků pod le l éčebných režimů pou žitých ve studii RIETECAT u pacient ů, kteří dokončili

6- měsíční léčb u, je uveden níže :

Tabulka. 6- měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6- měsíční léčbu, podle různých režimů

• Všechna data s 95% CI

L éčba nestabilní an giny a infarktu myokardu bez elevace ST

V rozsáhlé mult i centrické studii bylo zař azeno 3 171 pacient ů v akutní fázi nestabilní a nginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin ta k, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s k yselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou den n ě) buď s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakciono vaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti m use li být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do

klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pa cienti museli být sledování po dob u 30 dní. Sodná sůl enox aparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížil kombinovaný výskyt anginy pectoris, in farktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redu kce relativního rizika 16, 2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech

(od 23, 3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %).

Po kud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že krvácení v místě vpichu subku tánní injekce bylo častější.

Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu

V rozsáhlé multi centri cké studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxa parinu jako jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní inj ekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100

IU/kg (1 mg/kg) a následně každých 12 hod in subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dáv ce 100

IU/kg (1 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali i ntravenózně nefrakcio nova ný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin . Všichni pacienti byli také l éčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxapa rin u byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršen ou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní inje kce s odné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toh o, k čemu došlo dříve).

4716 pacientů se podrobilo per ku tánní koronární intervenci, přičemž dostával i antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými léky studi e. Pro to pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxapa rin u (žádná změna), přičemž byl použit režim stanov en ý v předcházejících studiích , tj. žádné další dávkování, pokud od posledníh o sub kutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 3 0 I U/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace baló nu uplynulo více než 8 hodi n.

Sodná sůl enoxap arinu v porovnání s nefrakcionova ným heparinem statistick y významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt my okardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupi ně se sodnou solí enoxapa rinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionova ným heparinem] při reduk ci rel ativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazat elí ch účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy reduk ce relativního rizika re -infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciono vaným heparinem

(p<0,001 ). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním uka zateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, an amnézy diabetu, anamnézy předcházejícího inf arktu myokardu, typu použité ho fi brinolytika a času do léč by st udijním lékem. Zjistil se statisticky významný be nefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovn ání s nefrakciono vaným heparinem u pacientů, kteří se po drobili perkutánní koronární intervenci v pr ůběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizi ka) ne bo kteří byli léčeni konzervativně (farmakolog icky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pr o interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým b yl o úmrtí, re -infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl stati sticky významně nižší ( p < 0,0001) ve skupině s e s odnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relat iv ního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení p o 30 dnech byl statistick y významně vyšší ( p < 0,0001) ve skupině se sodnou s olí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupin ách (0,8 % se sodno u solí enoxaparinu oproti 0, 7 % s heparinem).

Prospěšný úč inek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců.

Porucha funkce jater

Podle literárních údajů se používání sodné soli e noxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cir hózou (Child - Pugh třída B-C) z dá být v prevenci trombózy portální žíly bezpečné a účinné. Je t řeba podotknout, že literární st udie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u p acientů s cirhózou (Child - Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily.

5.2 Farmakokinetické vlastnost i

Všeobecná charakteristik a

Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány předevší m ve vz tahu k časovému průběhu plazmatické anti -Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jedn o rázovém intravenózním podání.

Kvantitativní stanovení anti -Xa a anti-IIa farma kokinetických účinků byl o prove deno validovanými amidolytickými metodami.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost sodné sol i enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na zák l adě anti- Xa aktivity blízká 100%.

Mohou se p oužít různé dávky, formy a dáv kov ací režimy.

Průměrné maximální plazmatické anti - Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje p řibližně 0,2; 0,4 a 1 a 1,3 IU/ml po jednorázové subku t ánní aplikaci dávky 2000 I U, 4000

IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvede ném pořadí.

Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (3 0 m g), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná subkutánně každých 12 hodi n, p oskytuje počáteční vrch ol hladiny faktoru anti-Xa 1,16

IU/ml (n=16) a pr ůměrná expozice odpovídá 88 % hladi ny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby.

Po opakovan ém subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné exp ozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce . P o opakovaném subkutánním podání 100 anti -Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu do s aže no 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální pl azmatick é hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml.

Injekční objem a konce ntr ace dávky v rozmezí 100 - 200 mg/ml nemá vliv na farm akok inetické parametry u zd ravých dobrovolníků .

Farmakokinetika sodné soli e nox aparinu je po podání dáv ek vyšší ch, než jsou doporučené dávky lineární. Proměn livost v rámci organismu nebo mezi více pacie nty je nízká. Po opakovaném s.c.

podávání se akumulace nezjistila.

Plazmatická a nti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti -Xa aktivita.

Průměrná maximální anti -IIa aktivita je pozor ována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/ kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150

IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně.

Distribuce

Distribu ční o bjem anti- Xa aktivity sodné soli enoxaparinu j e a si 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve.

Biotransformace

Sodná sůl enoxaparinu se primá r ně me tabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a v ýrazně nižší účinností.

Eliminace

Sodná sůl enoxapar inu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti- Xa plazmatická clearance činí

0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/ kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze.

Elimina ce je jednofázová s elimina ční m pol očasem anti - Xa aktivity asi 5 hodin po jednorá zov ém subkutánním podání až asi 7 hodin po opa kovaném podání sodné soli enoxaparinu.

Renální cle arance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neak tivních fragmentů je 40 % dávky.

Speciální skupiny pa cientů

Starší pacienti

Výsledky analýzy fa rmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil s odné soli enoxaparinu se př i normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhl edem ke skut ečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují , m ůže dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilo u cirhózou léčených sodn ou solí enoxaparinu 4 000 IU

(40 mg) jednou denně byl pokl es v maximu anti- Xa aktivity spojený se vz est upem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Chi ld-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, se kundárně snížené syntéz e ATIII u pa cientů s poruchou jater.

Porucha funkce ledvin

L ineární vztah mezi plazmatickou clearan ce anti- Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje , že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli eno xaparinu. Po opakovaném s.c. po dání 4 000 IU jednou denně je anti -Xa expozice hodnoce ná podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50 -80 ml/min) a při středně závažné až závaž n é (clearance krea tininu 30- 50 ml/min) poruše funk c e ledvin krajně zvýšená . U pac ientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearan ce kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném podání 4 000 anti -Xa IU (40 mg) jednou denně s.c. signifikantně zvýšena (v průměru o

65 %) (viz body 4.4 a 4.2).

Hemodialýza

Po jedn orázové m i.v . podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg ) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrol o vané populace, avšak AUC by la dvakrát vyšší než u kontrolované populace.

Těle s ná hmotnost

V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při su bkutánní aplikaci, dochází u obézních z dra vých dobrovolníků (BMI 30 - 48 kg/m2) po opakovaném s ubkutánním podání 150 anti -

Xa IU/kg (1,5 mg/kg ) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity a nti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti -Xa akt ivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subk u tánním podání nižší hmotností ovlivněná cleara nce.

Při podání jednotlivé dávk y 4 000 anti-Xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta byl o pozorováno, že expozice anti -Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u m užů o h motnosti <57 kg ve s rovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4. 4).

Farmakokinetické in terakce

Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farma kokinetické interakce.

5.3 Předklinické údaje vz t ahující se k bezpečnosti

Ve 13týdenní studii toxicity, kde se podávala s.c. so dná sůl enoxaparinu po tka nům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26týdenní studii toxici ty, kde se podávala sodná sůl enoxapari nu s.c. a i.v. potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/ den se ji né nežádoucí účinky sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účin ku neprokázaly.

Následující tes ty ne prokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxapar inu : Amesův test in-vitro , progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro , humánní lymfocy tový test chromozomo vých aberací na kostní dřeni potkanů.

Studie vykona né u gravidních samic pot kanů a králíků s dávkami sodné soli enoxaparinu do

30mg/kg/ den neprokázaly žádné teratogenní účink y ani fetotoxicitu. Po s.c. podání dávky nižší než 2 0 mg/kg/d en neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční s ch opnosti potkaních samc ů a samic.

6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Seznam pomocn ých látek

Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Subkutánní injekce

Nemíchat s ostat ními lé ky.

Intraven ózní injekce (bo lus) (jen pro indik aci akutní STEMI)

Tento léčivý přípravek se nesmí mícha t s dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 4.2.

6.3 Doba použitelnos ti

Předplněné injekční stříkačky

2 roky

Na ředěný roztok

Naředěný roztok se mus í ihned použít .

6.4 Zvláštní opatření pro uchovává n í

Uchovávejte při tep lot ě do 25 ° . Chraňte před mrazem .

6.5 Druh obalu a obsah bal ení

CLEXANE FORTE 12 000 IU (120 mg)/0,8 ml a 15 000 IU (150 mg)/1 ml:

I njekční roztok v k alibrované předplněné injekční stříkačce (sklo t řídy 1), op atřené pryžovou zát kou

(chlorobutyl a brombutyl) a injek ční jehlou (s automatickým bezpečnostní m systé mem ERISTM nebo

PREVENTISTM nebo bez automatic kého bezpečnostního systému).

Velikosti balení: 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 předplněných injekčních stříkaček, vícečetná balení ob sa hující

3 x 10 předplněnýc h inj ekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny veli kos ti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro li kvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněné injekční stříkačky jsou připr aveny k okamžitému použití. Způsob podání viz bod 4.2.

Používejte pouze čiré bezb arvé až nažloutlé roztoky.

Předplněné injekční stříkačky jsou dodávány s automatickým bezpečn ost ní m systémem nebo bez něj .

Pokyny pro použití js ou uvedeny v příbalové informa ci.

Každá injekční stříkačka je určena pouze k j ed norázovému použití. Ve škerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvi dov án v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi s.r.o., Generála Píky 430/26 , 160 00 Praha 6 , Česká re publika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

CLEXANE FORTE 12 000 IU (120 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce :

16/338/01-A/C

CLEXANE FORTE 15 000 IU (150 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné in j ekční stříkačce :

16/338/01-B/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGIS TRACE

Datum pr vní regis trace: 10. 10. 2001

Datum posledního prodloužení registrace : 26. 3. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 11. 2023

Podrobné informace o tomto léčivém příprav k u jsou k dispozici na webových stránkách Státní ho ústavu pro kontrolu léčiv (w ww.sukl.cz)