Clopidogrel

SPC206978

Sp. zn. sukls190537/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 97,8 6 mg clopidogreli sulfas, což odpovídá 75 mg clopidogrelum.

Pomocné látky se známým účinkem : jedna potahovaná tableta obsahuje 78,1 4 mg lakt óz y a 0,29 mg lecitinu (obsahuje s ójový olej) (E322).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 9 mm, na jedné straně s vyraženým "I".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sekundární prevence aterotrombotických příhod

Klopidogrel je indikován:

• U d ospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 d ny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin .

• U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:

• Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní ang ina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

• Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (včetně pacientů podstupujících zavádění sten tu) nebo u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou /fibrinolytickou léčbu.

U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou (TIA) nebo s lehkou ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP)

Klopidogrel v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indiko ván u:

• d ospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 1 skóre ≥ 4) nebo s lehkou ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) (NIHSS 2 ≤3) během 24 hodin buď od TIA nebo iCMP.

Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní

1 Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání, a diagnóza Diabetes mellitus

2 Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale

U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody, nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, je k prevenci aterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mo zk ové příhody indikováno podávání klopidogrelu v kombinaci s ASA.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndro mem:

• bez ST elevace (nestabilní angina p ectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelem má být zahájena jednou náraz ovou dávkou 300 mg nebo 600 mg. Nárazová dávka 600 mg může být zvážena u pacientů ve věku < 75 let při zamýšlené perkutánní koron ární intervenci (viz bod 4.4). Léčba klopidogrelem má pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 -325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu a cetylsalicylovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).

• akutní infarkt myokardu s ST elevací:

• U konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou/fibrinolytickou léčbu má být klopidogrel podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. U konzervativně léčených pacientů starších 75 let má být léčba klopidogrelem zahájena bez podání nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

• Pokud je zvažována perkutánní koronární intervence (PCI):

• Podávání klopidogrelu má být zahájeno nárazovou dávkou 600 mg u pacientů podstupujících primární PCI a u pacientů podstupujících PCI déle než za 24 hodin od fibrinolytické léčby. U pacientů ≥ 75 let má být nárazová dávka 600 mg podávána s opatrností (viz bod 4.4).

• Nárazová dávka 300 mg klopidogrelu má být podána u pacientů podstupujících PCI během 24 hodin od podstoupení fibrinolytické léčby.

Léčba klopidogrelem má pokračovat v dávce 75 mg jednou denně v kombinaci s ASA v dáv ce 75 mg

– 100 mg denně. Kombinovaná léčba má být zahájena co nejdříve od počátečního výskytu příznaků a má pokračovat po dobu až 12 měsíců (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo s lehkou iCMP:

Dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou iCMP

(NIHSS ≤3) má být podána počáteční dávka 300 mg klopidogrelu a následně jednou denně 75 mg klopidogrelu a ASA (75 mg – 100 mg jednou denně). Léčba klopidogrelem a ASA má být zahájena během 24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní s následnou jednorázovou protidestičkovou terapií.

U pacientů s fibrilací síní by měl být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg.

V kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75 -100 mg za den) a v podávání této kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:

• V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další dávku užije již v pravidelnou dobu.

• Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku nezdvoj násobovat .

Zvláštní skupiny pacientů

• Star ší pacienti

Akutn í koron á rn í syndrom bez ST elevace (nestabiln í angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu):

• U pacient ů ve v ě ku <75 let p ř i zam ýš len é perkut á nn í koron á rn í intervenci m ůž e b ý t zv áž ena n á razov á d á vka 600 mg (viz bod 4.4).

Akutn í infarkt myokardu s ST elevac í :

• U konzervativn ě l éč en ý ch pacient ů vhodn ý ch pro trombolytickou/fibrinolytickou l éč bu: u pacient ů star ší ch 75 let m á b ý t l éč ba klopidogrelem zah á jena bez pod á n í n á razov é d á vky.

U pacient ů podstupuj í c í ch prim á rn í PCI a u pacient ů podstupuj í c í ch PCI d é le ne ž 24 hodin od fibrinolytick é l éč by:

• U pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let m á b ý t n á razov á d á vka 600 mg pod á v á na s opatrnost í (viz bod

4.4).

• Pediatri cká populace

Klopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

• Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

• Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivou látk u, s ojový olej, podzemnicový olej nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

• Závažná porucha funkce jater.

• Aktivní patologické krvácení jako krvácení z peptického vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

K rvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8).

Stejně jako u ostatních antiagregancií se má klopidogrel používat s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistiky

(NSAIDS), včetně inhibitorů COX -2 nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu

(SSRI) nebo silných induktorů CYP2C19 nebo dalších léčivých přípravků spojených s rizikem

krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5) . Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení se trojitá antiagregační terapie (klopidogrel + ASA + dipyridamol) pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody nedoporučuje u pacientů s akutní nekardioembolickou ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA (viz bod 4.5 a 4.8 ). Pacienti by měli být peč l ivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporuč u je, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo p ř e d užíváním jakéhokoli nového léku upozornit lékaře a zubního lékaře, že užívají klopidogrel.

Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván opatrně pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu).

Pac ienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že musí o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Podávání nárazové dávky 6 00 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení v této populaci.

Z d ů vodu omezen ý ch klinick ý ch dat u pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let se STEMI PCI a zv ýš en é ho rizika krv á cen í m á b ý t pod á n í n á razov é d á vky 600 mg klopidogrelu zv áž eno pouze pot é , co l é ka ř u pacienta individu á ln ě posoud í riziko krv á cen í .

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trom botická trombocytopenická p u rpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fa tální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Získaná hemofilie

Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen ojedinělý výsky t prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času ( aPTT, activated Partial

Thromboplastin Time) s krvácením nebo bez něj, je zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie.

Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie má léčit specializovaný lékař a podávání klopidogrelu je nutné ukončit.

Nedávná cévní mozková příhoda

• Zahájení terapie o U pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba (kl opidogrel a ASA).

o Nejsou k di spozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u p a cientů se středně až vysoce rizikovou TIA s anamnézou (netraumatického) intrakraniálního krvácení.

o U pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až po prvních 7 dnech od příhody.

• Pacienti s jinou než lehkou iCMP (NIHSS >4)

Vzhledem k nedostatku údajů se použití duální protidestičkové léčky nedoporučuje (viz bod

4.1).

• Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indik o vána nebo plánována intervence

Nejsou k dospozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové terapie u pacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo intravaskulární trombektomií nebo u pacientů s plánovanou t rombolýzou nebo antikoagulační terapií.

V těchto situacích se nedoporučuje duální protidestičková terapie.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacient ů, kteří jsou pomalými metabolizéry CYP2C19, se při podávání doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu klopidogrelu a podávání klopidogrelu má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro z jištění pacientova genotypu CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní me t abolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasn ý. Z preventivních důvodů j e zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Při použití léčivých přípravků indukující ch aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a m ůže se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.5).

Substráty CYP2C8

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčen i klopidogrelem a léčivými přípravky, které jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).

Zkřížené reakce mezi thienopyridiny

U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), protož e mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená reakce (viz bod 4.8).

Thienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce jako je vyrážka, angioedém nebo zkřížené hematologické reakce jako je trombocytopenie či neutropenie. P acienti, u kterých se zkřížená alergi cká reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již dříve, mohou mít zvýšené riziko vzniku stejné nebo odlišné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se známou alergií na thienopyridiny se doporučuje monitorov at známky přecitlivělosti .

Porucha funkce ledvin

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Zk ušenosti jsou omezené i u p a cientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky:

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Lecitin

Clopidogrel Actavis obsahuje lecitin (sójový olej). Pacient s přecitlivělostí na arašídy nebo sóju by nem ěl tento lék užívat.

Kontejner na tablety obsah uje vysoušedlo, které se nesmí spolknout.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: z důvodu možného aditivního účinku existuje zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léčivých příp r avků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv pod ávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S- warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účin k ů na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa : klopidogrel se má používat s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA) : ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovano u inhibici ADPindukované agregace krevních destiček, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo p rodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). N icméně klopidogrel byl podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu , ani nijak neovli vnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukované klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému ri ziku krvácení. Proto je k p o dávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických trombolytických látek a heparinu byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byl podobný jako při podávání trombolytik a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogr elu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází - li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně inhibitorů COX - 2 a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

SSRI: Vzhledem k tomu, ž e SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při současném podávání SSRI a klopidogrelu za potřebí zvýšené opatrnosti.

Jiná souběžná léčba :

Induktory CYP2C19

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by m o hlo vést ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu .

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejmén a potencovat riziko krvácení. Z preventivních d ů v odů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2C19

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inh i bujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu.

Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.:

omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemide, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, a efavirenz.

Inhibitory protonové pump y (PPI) :

o meprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %

(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%

(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i při podávání es omeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních , tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo lansoprazolu. Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace aktivníh o metabo litu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostat n í léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory

H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie (ART) : Pacienti s HIV, léčení pomocí potencov a ných antiretrovirových tera p ií (ART), mají vyšší riziko cévních příhod.

Významně nižší expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu a snížená inhibice krevních destiček byly prokázány u HIV infikovaných pacientů léčených antiretrovirotiky (ART) potencovanými ritonavirem nebo kobicista tem. Ačkoliv je klinický význam těchto nálezů nejistý, byly hlášeny spontánní případy u

HIV infikovaných pacientů léčených potencovanými ART, u kterých se vyskytly opakované okluzivní příhody po zprůchodnění nebo kteří prodělali trombotické příhody během r ežimu léčby klopidogrelem s nárazovou dávkou. Expozice klopidogrelu a průměrná míra inhibice destiček mohou být sníženy při současném používání ritonaviru. Proto by se mělo zabránit současnému používání klopidogrelu s potencovan ými ART.

Ostatní léčivé pří pravky :

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelem a jiný ch léčivý ch přípravků za účelem zji š t ění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí.

Žádné klinicky významné farmak odyna mické interakce nebyly pozo r ovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbi talu nebo estrogenu.

Farmak okinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida rozsah absorpce klopidogrelu neovlivňují.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid , jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze bezpečně podávat součas n ě s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázala, že zvýšená expozice repaglini du je způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým m etabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C8

(např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností.

Nehledě na specifické lékové inte r akce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.

Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta - blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vasodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích i nterakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory, potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného vypra zdňování žaludku. Klinický význam není znám. U p acientů s akutním koronárním syndromem, kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin:

Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacien t ů expozici rosuvastatinu

2krát (AUC) a 1,3krát (C ) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů max expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na C .

max

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

N ejsou k dispozici žádné klin i cké údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů se nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda j e klopidogrel vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípra vkem Clopidogrel Actavis během kojení pokračovat .

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 4 4 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických studií, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léče ni po dobu je dnoho roku a déle.

Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,

CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže . Mim o zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRI E byl u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo kyselinou acetylsalicylovou celkov á incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byl a obdobný u klopidogrelu i ASA.

V CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení in c idence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krv ácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3

% u placeba plus ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného krvácení byla u obou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet v elkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE- A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než ve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení převážně extr a kraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině s placebem + ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %).

V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem +

ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině p lacebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody

(0,8 % oproti 0,6 %).

Ve studii TARDIS měli pacienti s nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou, kterým byla podávána intenzivní protidestičková léčba třemi léčivými přípravky (ASA+klopidogrel+dipyri damol), větší krvácení a krvácení s větší závažností ve srovnání buď se samotným klopidogrelem nebo s kombinací ASA a dipyridamolu (upravený obvyklý poměr šancí [OR] 2,54, 95% CI 2,05 -3,16, p<0,0001).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce jsou uvedeny n ežádoucí účinky, které se vyskytly buď v klinických studiích, nebo byly spontánně hlášeny. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel:

Časté (≥1/100, <1/10) ; m éně časté (≥1/1 000, <1/10 0); v zácné (≥1/10 000, <1/1 000) ; v elmi vzácné

(<1/10 000); n ení známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

• Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožň uje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná te r apie. Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLAST NOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů . Klopidogrel mu sí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP -z prostředkovanou aktivaci glykoproteinové ho komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se ste jnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových d e stiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným

ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzym ů CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhib ovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k dostatečné inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP - indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato in hibice se progresivně zvyšovala a dosáhla ustáleného stavu mezi 3. a 7.

dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení ustáleného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původní m hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 100 000 pacient ů: studie CAPRIE, porovnávající klopidog rel a ASA a studie

CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zařazeno 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (< 35 dní), nedávno u cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou is c hemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většin a pacien tů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze „ intention to treat “ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině s klopidogrelem a 1020 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, 95% interval spolehlivosti IS:

0,2 - 16 ,4; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let

(interval spolehlivosti IS: 0 – 20), u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, ne vykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a ICHDK ) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie z důvodu ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7; p=0,258). U pacientů, kteří byli do stud ie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než

ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7; p=0,639). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodno cení účinnost i individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se o bjevily u jednotlivých kva lifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non - Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu

I nebo troponinu T minim álně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75 -325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE

(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pac ientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20

%, (95 % IS 10 % - 28 %, p = 0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17 % snížení relativního rizi ka při konzervativní léčbě, 29 % když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10 % když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0 -1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců, bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22 % (IS 8,6, 33,4), 32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 % (IS: -33,5,

34,3) a 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod

4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=4 3,3 %;

IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a

1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14 % snížení relativního rizika

(95% IS 6%- 21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363

(5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris nebo non- Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post - hoc analýzy u

2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent -CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárního systému (např. hep arin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, betablokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75 -325 mg 1x denně).

Infarkt myokardu s ST elevací

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací (STEMI) byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích,

CLARITY , prospektivní podskupinové analýze studie CLARITY (CLARITY PCI) a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n = 1752) nebo placebo (n =

1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150 - 325 mg, následované 75 -162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifi ckými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Podskupinov á anal ý za CLARITY PC I zahrnovala 1863 STEMI pacient ů podstupuj í c í ch PCI.

Pacienti u ží vaj í c í n á razovou d á vku (LD) 300 mg klopidogrelu (n=933) m ě li po proveden é m PCI v ý znamn ý pokles incidence kardiovaskul á rn í ho ú mrt í , infarktu myokardu nebo CMP ve srovn á n í s pacienty u ží vaj í c í mi placebo (n=930) (3,6 % s p ř edl éč en í m klopidogrelem oproti 6,2 % s placebem,

OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Pacienti u ží vaj í c í n á razovou d á vku (LD) 300 mg klopidogrelu m ě li v pr ů b ě hu 30 dn í po proveden é m PCI v ý znamn ý pokles incidence kardiovaskul á rn í ho ú mrt í , infarktu myokardu nebo CMP ve srovn á n í s pacienty u ží vaj í c í mi placebo (7,5 % s p ř edl éč en í m klopidogrelem oproti 12,0 % s placebem, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001). Nicm é n ě tento kompozitn í c í lov ý parametr nebyl p ř i hodnocen í v celkov é populaci studie CLARITY tak statisticky v ý znamn ý jako sekund á rn í c í lov ý parametr. U obou typ ů l éč by nebyl pozorov á n žá dn ý v ý znamn ý rozd í l v m íř e velk é ho nebo mal é ho krv á cen í (2,0 % s p ř edl éč en í m klopidogrelem oproti 1,9 % s placebem, p>0,99). Zji š t ě n í t é to anal ý zy podporuj í č asn é pou ž it í n á razov é d á vky klopidogrelu u

STEMI a strategii rutinn í p ř edl éč by klopidogrelem u pacient ů podstupuj í c í ch PCI.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je s elevací ST, s depresí ST nebo s blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n = 22 961) nebo placebo (n = 22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p = 0,029) a relativní riziko kombino vaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p =

0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

N á razov á d á vka 600 mg klopidogrelu u pacient ů s akutn í m koron á rn í m syndromem podstupuj í c í ch

PCI

Studie CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent

Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Tato randomizovan á faktori á ln í studie zahrnovala 25 086 jedinc ů s akutn í m koron á rn í m syndromem

(AKS) ur č en ý ch k brzk é PCI. Pacient ů m byla n á hodn ě p ř id ě l ě na bu ď dvojit á d á vka klopidogrelu (600 mg ve dni 1, pak 150 mg ve dnech 2 – 7, a pak 75 mg denn ě ) oproti standardn í d á vce klopidogrelu

(300 mg ve dni 1 a pak 75 mg denn ě ) a vysok á d á vka ASA (300 – 325 mg denn ě ) oproti n í zk é d á vce

ASA (75 – 100 mg denn ě ). 24 835 zahrnut ý ch pacient ů s AKS podstoupilo koron á rn í angiografii a 17

263 podstoupilo PCI. U 17 263 pacient ů , kte ří podstoupili PCI l éč bu, sni ž ovala dvojit á d á vka klopidogrelu ve srovn á n í se standardn í d á vkou m í ru prim á rn í ho c í lov é ho parametru (3,9 % oproti 4,5

% upraven ý HR= 0,86, 95% CI: 0,74-0,99, p=0,039) a v ý znamn ě sn íž ila tromb ó zu stentu (1,6 % oproti 2,3 %, HR: 0,68, 95% CI: 0,55- 0,85; p=0,001). Velk é krv á cen í bylo č ast ě j ší p ř i dvojit é d á vce klopidogrelu ne ž p ř i standardn í d á vce (1,6 % oproti 1,1 %, HR=1,41, 95% CI: 1,09-1,83, p=0,009).

V t é to studii vykazovala n á razov á d á vka 600 mg klopidogrelu konzistentn í úč innost u pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let i u pacient ů ve v ě ku <75 let.

Studie ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during

Angioplasty - Myocardial Infarction)

Tato randomizovan á , prospektivn í , mezin á rodn í , multicentrick á studie hodnotila p ř edl éč bu n á razovou d á vkou 600 mg klopidogrelu oproti d á vce 300 mg klopidogrelu p ř i urgentn í PCI u STEMI. Pacienti dostali n á razovou d á vku 600 mg klopidogrelu (n=103) nebo n á razovou d á vku 300 mg klopidogrelu

(n=98) p ř ed PCI, a pot é jim byla p ř edeps á na d á vka 75 mg/den k u ží v á n í od prvn í ho dne po PCI po dobu a ž 1 roku. Pacienti u ží vaj í c í n á razovou d á vku 600 mg klopidogrelu m ě li v ý znamn ě men ší rozsah infarktu ve srovn á n í s pacienty u ží vaj í c í mi n á razovou d á vku 300 mg klopidogrelu. U n á razov é d á vky

600 mg klopidogrelu byla ni žší frekvence trombol ý zy u MI pr ů tokov é ho stupn ě <3 po PCI (5,8 % oproti 16,3%, p=0,031), zlep š en á LVEF p ř i propu š t ě n í (52,1 ± 9,5 % oproti 48,8 ± 11,3 %, p=0,026), a

30-denn í z á va ž n é ne žá douc í kardiovaskul á rn í p ří hody se vyskytovaly m é n ě (5,8 % oproti 15 %, p=0,049). Nebylo pozorov á no žá dn é zv ýš en é krv á cen í nebo vstupn í komplikace (sekund á rn í c í lov é parametry ve dni 30).

Studie HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute

Myocardial Infarction)

Tato post-hoc anal ý za byla provedena za úč elem vyhodnocen í , zda n á razov á d á vka 600 mg klopidogrelu umo žň uje rychlej ší a v ě t ší inhibici aktivace krevn í ch desti č ek. Tato anal ý za zkoumala vliv n á razov é d á vky 600 mg klopidogrelu oproti d á vce 300 mg na 30denn í klinick é v ý sledky u 3 311 pacient ů z hlavn í studie (n=1 153; skupina s n á razovou d á vkou 300 mg; n=2 158; skupina s n á razovou d á vkou 600 mg) p ř ed srde č n í katetrizac í n á sledovanou d á vkou 75 mg/den po dobu ≥ 6 m ě s í c ů po propu š t ě n í . V ý sledky uk á zaly v ý znamn ě ni žší 30denn í neupravenou m í ru ú mrtnosti (1,9 % oproti 3,1

%, p=0,03), reinfarktu (1,3 % oproti 2,3 %, p=0,02) a jednozna č n é nebo pravd ě podobn é tromb ó zy stentu (1,7 % oproti 2,8 %, p=0,04) s n á razovou d á vkou 600 mg bez vy šší m í ry krv á cen í .

Podle multivariabiln í anal ý zy byla n á razov á d á vka 600 mg nez á visl ý m prediktorem ni žší ho v ý skytu

30denn í ch z á va ž n ý ch ne žá douc í ch srde č n í ch p ří hod (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p = 0,04).

V ý skyt velk é ho krv á cen í (bez souvislosti s CABG) byl 6,1 % ve skupin ě s n á razovou d á vkou 600 mg a 9,4 % ve skupin ě s n á razovou d á vkou 300 mg (p = 0,0005). V ý skyt mal é ho krv á cen í byl 11,3 % ve skupin ě s n á razovou d á vkou 600 mg a 13,8 % ve skupin ě s n á razovou d á vkou 300 mg (p = 0,03).

Dlouhodob á l éč ba (12 m ě s í c ů ) klopidogrelem u STEMI pacient ů po PCI

Studie CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Tato randomizovan á , dvojit ě zaslepen á , placebem kontrolovan á studie byla provedena v USA a

Kanad ě s c í lem zhodnotit p ří nos dlouhodob é (12 m ě s íč n í ) l éč by klopidogrelem po PCI. 2 116 pacient ů bylo randomizov á no tak, ž e dost á vali bu ď n á razovou d á vku 300 mg klopidogrelu (n=1 053) anebo placebo (n=1 063) 3 a ž 24 hodin p ř ed PCI. V š ichni pacienti tak é dost á vali 325 mg ASA. Pot é v š ichni pacienti v obou skupin á ch dost á vali klopidogrel v d á vce 75 mg/den a ž do 28.dne. Od 29. dne po dobu

12 m ě s í c ů dost á vali pacienti v klopidogrelov é skupin ě klopidogrel v d á vce 75 mg/den a v kontroln í skupin ě placebo. Ob ě skupiny dost á valy v pr ů b ě hu studie ASA (81 a ž 325 mg/den). Po 1 roce bylo u klopidogrelu pozorov á no v ý znamn é sn íž en í kombinovan é ho rizika ú mrt í , IM nebo c é vn í mozkov é p ří hody (26,9 % relativn í sn íž en í , 95% CI: 3,9 %-44,4 %; p=0,02; absolutn í sn íž en í 3 %) ve srovn á n í s placebem. Po jednom roce nebylo pozorov á no žá dn é v ý znamn é zv ýš en í č etnosti velk é ho krv á cen í (8,8

% u klopidogrelu oproti 6,7 % u placeba, p=0,07) nebo mal é ho krv á cen í (5,3 % u klopidogrelu oproti

5,6 % u placeba, p=0,84). Hlavn í m zji š t ě n í m t é to studie je, ž e pokra č ov á n í v l éč b ě klopidogrelem a

ASA po dobu alespo ň 1 roku vede ke statisticky a klinicky v ý znamn é mu sn íž en í velk ý ch trombotick ý ch p ří hod.

Studie EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After

Stenting)

Tato prospektivn í , otev ř en á , randomizovan á studie byla provedena v Koreji s c í lem vyhodnotit, zda by

6m ě s íč n í du á ln í antiagrega č n í l éč ba (DAPT) byla noninferiorn í k 12m ě s íč n í DAPT po implantaci l é kov ý ch stent ů . Tato studie zahrnovala 1 443 pacient ů podstupuj í c í ch implantaci randomizovan ý ch tak, ž e dost á vali bu ď 6 m ě s í c ů DAPT (ASA 100 – 200 mg/den plus klopidogrel 75 mg/den po dobu 6 m ě s í c ů a pot é samotnou ASA a ž 12 m ě s í c ů ) anebo 12 m ě s í c ů DAPT (ASA 100 – 200 mg/den plus klopidogrel 75 mg/den po dobu 12 m ě s í c ů ). Nebyl pozorov á n žá dn ý v ý znamn ý rozd í l v incidenci selh á n í c í lov é c é vy (zahrnuj í c í srde č n í ú mrt í , IM nebo revaskularizaci c í lov é c é vy), co ž byl prim á rn í c í lov ý parametr, mezi 6m ě s íč n í a 12m ě s íč n í DAPT skupinou (HR: 1,14; 95% CI: 0,70-1,86; p=0,60).

Tato studie tak é neprok á zala žá dn ý v ý znamn ý rozd í l v bezpe č nostn í m c í lov é m parametru (slo ž en é m z ú mrt í , IM, c é vn í mozkov é p ří hody, tromb ó zy stentu nebo velk é ho krv á cen í dle TIMI) mezi 6m ě s íč n í a

12m ě s íč n í DAPT skupinou (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64). Hlavn í m zji š t ě n í m t é to studie bylo, ž e 6m ě s íč n í DAPT nebyl hor ší ne ž 12m ě s íč n í DAPT v riziku selh á n í c í lov é c é vy.

Deeskalace inhibitorů P2Y u akutního koronárního syndromu

Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS - s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2 Y na klopidogrel

12 ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu ( AKS).

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y , tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k

12 významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu

(ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y , vyskytujícího se převážně v

12 průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly navrženy tak, aby zkoumaly, ja k zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC ( Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome )

Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS vyžadujícími perk utánní koronární intervenci ( PCI) . Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y a

12 bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s klopidogrelem (de- escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním léčebném režimu (nezměněný DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací (STEMI) nebo s infarktem myokardu bez ST elevace (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná

DAPT (n =322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno sledování u 316 pacientů (98,1%) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5%) v nezměněné DAPT skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a

BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u 43 pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0, 36), zatímco

BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s 14,9

% v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se

vyskytly u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné

DAPT skupině (p<0,01).

Studie TROPICAL-ACS ( Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet

Treatment for Acute Coronary Syndromes )

Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0 -14)

(n=1306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0- 7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel 75 mg/den (dny 8-14) (n=1304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce krevních destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR - high platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥ 46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel 5 nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty buď na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli sledováni po dobu jednoho roku. ).

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, mozkové mrtvice a stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non - inferiority. 95 pacientů (7 %) v řízené deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non - inferiorita=0,0004) mělo příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 % v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non -inferiorita=0,0115), ani v klíčový sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině

(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů) v řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA

DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícím (ISS) – CHANCE a POINT – s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.

Studie CHANCE ( Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular

Events )

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce 75 až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel-ASA dostávali první den počáteční dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních 90 dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve skupině klopidogrel -ASA ve srovnání s 303 pacien ty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR],

0,68; 95% interval spolehlivosti [CI] , 0,57 až 0,81 ; P< 0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů (7,9

%) ve skupině klopidogrel - ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67 ; 95% CI, 0,56 až 0,81 ; P< 0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel -ASA a u osmi (0, 3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel - ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,

1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10 ; P = 0.09).

Studie POINT ( Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke )

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou příhod o u (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezasle penou ASA ve dnech 1-90

(50- 325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vy b raní do skupiny s klopidogrelem dostávali první den počáteční dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli ná h odně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve d nech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí z důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75 ;

95% CI, 0,59 až 0,95 ; P = 0,02). K sekundární mu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně

(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92 ; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se vyskytl u 23 z 2432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2449 pacientů (0,4

%), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 2,32 ; 95% CI, 1,10 až 4,87 ; P = 0,02). Lehké krvácení se vyskytlo u 40 pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali

ASA samostatně (HR, 3,12 ; 95% CI, 1,67 až 5,83 ; P < 0,001).

Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT

Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se anal yzoval vliv krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1 – Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet příhod

Výsledek Léčba Celkem První tý den Druhý týden Třetí týden studie CHANCE a studie POINT

Těžké ischemicé ASA (n=5,035) 458 330 36 21 příhody klopidogrel+ASA 328 217 30 14

(n=5,016)

Rozdíl 130 113 6 7

Těžké krvácení ASA (n=5,035) 18 4 2 1 klopidogrel+ASA 30 10 4 2

(n=5,016)

Rozdíl -12 -6 -2 -1

Fibrilace síní

Studie ACTIVE-W a ACTIVE- A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE, zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní přího du. Na základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K

(VKA), (jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE- A zahrnovala pacienty, kteří nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE- W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE- A (n = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n = 3772) s placebem +

ASA (n = 37 82). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní

FS, nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí infark t myokardu; dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS byla 2,0 (rozsah 0-6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během posledních 6 měsíců; intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček

< 50x109/l); nutnos t léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance jakékoli z obou látek.

U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE - A nebylo možné podávat

VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (International Normalised Ratio), predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 % pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku ≥

75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibitory a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA (snížení relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p = 0,013), primárně kvůli velkému snížení incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení relativního rizika o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p = 0,00001).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,1 a 0,2 mg /kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP - indukovaná agregace destiček), což bylo srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizova né, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními vadami, kterým byl zaveden systémově - plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které následovaly po události trombotického pů vodu (89 [19,1 %] ve skupině léčené klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do

věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.

Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakok inetické vlastnosti

Absorpce

P o jednorázových a opakovan ých perorálním podání dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 –

2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) je dosaženo z hruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro ireverzibilně váží na plazmatické proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace

Klopidogrel se ve velké míře metabolizuje v játrech. In vitro i in vivo se klopidogrel metabolizuje dvěma hlavními metabolickými drahami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k jeho hydrolýze na i naktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů) a druhá je zprostředkována mnoha enzymy cytochromu P450. Klopidogrel se nejprve metaboliz ován na intermediární m etabolit 2oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2 -oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro , se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci trombocytů.

C aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po max čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. C je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

max

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14 C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázovém perorálním podání 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

CYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2 -oxo-klopidogrelu.

Farmakokinetika a proti srážlivý účin e k aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C191 odpovídá plně funkčnímu metabolismem, zatímco alely CYP2C192 a

CYP2C19 3 jsou nefunkční. Alely CYP2C192 a CYP2C193 tvoří většinu alel se snížen ou funkc í v bělošské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojova né s nepřítomností nebo se snížený m metabolizmem jsou méně časté a zahrnují CYP2C194, *5, *6, *7 a

*8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely.

Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2

% v bělošské populaci, 4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů

CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63 - 71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %

(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů

CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim .

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jso u známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28

(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE- A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.

V TRITON- TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a v j edné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u p omalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE- A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně s těžkou poruchou renálních funkc í

(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla inhibice ADP- indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinc ů, nicméně, prodloužení doby krvácivosti byl o podobn é jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivo st přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně po dobu 10 dnů u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice ADP- indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobro volníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná .

Rasa

Prevalence alel CYP2C19 , která má za následek středbě rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na ras e/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnos ti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.

Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na metabolizmu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách klopidogrelu tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže /intolerability (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nale zen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva . Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem u kázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká přijatelnost).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

Lakt óz a

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon typ A

Glycerol- dibehenát

Mastek

Potah tablety:

Polyvinylalkohol

Mastek

Makrogol 3350

Lecithin (s ójový olej) ( E322)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: 1 rok

Al/Al blistrové balení a kontejner na tablety: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: uchovávat při teplotě do 25 ° C.

Al/Al blistrové balení a kontejner na tablety: uchovávat při teplotě do 30 ° C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVdC/Al blistr nebo Al/Al blistr.

HDPE kontejner s LDPE zaklapávacím uzávěrem s pojistným kroužkem a vysoušedlem (silikagel).

Velikosti balení

Blistry: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Kontejner na tablety: 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍ SLO /REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/012/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 1. 2010

Datum posl edního prodloužení registrace: 22. 10. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 10. 2023