Convulex

SPC232188

sp.zn. sukls444477/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Convulex CR 300 mg tablety s prodlouženým uvolň ováním

Convulex CR 500 mg tablety s prodlouženým uvolň ováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Convulex CR 300 mg: Jedna tableta obsahuje 300 mg natrium-valproátu.

Convulex CR 500 mg: Jedna tableta obsahuje 500 mg natrium-valproátu.

Pomocné látky se známým ú č inkem:

Convulex CR 300 mg: Jedna tableta obsahuje 42 mg sodíku.

Convulex CR 500 mg: Jedna tableta obsahuje 70 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolň ováním

Popis p ří pravku:

300 mg: bílé až téměř bílé oválné tablety, na jedné stran ě s p ůlicí rýhou a vyraženým označ ením

"CC3"

500 mg: bílé až téměř bílé oválné tablety, na jedné stran ě s p ůlicí rýhou a vyraženým označ ením

"CC5"

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujících záchvatů:

• generalizované a parciální záchvaty se sekundární generalizací

 absence

 myoklonické záchvaty

 tonicko-klonické záchvaty

 atonické záchvaty

 smíšené záchvaty

• parciální záchvaty:

jednoduché a komplexní záchvaty

• specifické syndromy (Westův, Lennoxův - Gastautův)

Přípravek se užívá k léčbě manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti ; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou šíři individuální citlivosti na valproát.

Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40 - 100 mg/l (300 - 700  mol/l).

Zahájení terapie:

• U pacientů bez jiné antiepileptické medikace m á být dávka postupně zvyšována ve 2- až 3denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.

• U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, m á náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat postupně.

• Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.

Počáteční denní dávka činí obvykle 10 - 15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle klinického účinku. Optimální dávka je obvykle mezi 20- 30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě s ledovat. Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.

Dávkování při léčbě epilepsie:

Dospělí: Obvyklá dávka je v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.

Děti: Obvyklá dávka je mezi 15 - 45 mg/kg denně. U dětí mladších 11 let je vhodnější podávat léčivý přípravek perorálně ve formě sirupu.

Starší pacienti: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna větší klinický význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.

U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.

Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno jak u dospělých, tak u dětí postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5 - 10 mg/kg/den.

Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.

Dávkování u manické epizody u bipolární poruchy:

Dospělí:

Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.

Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky valproátu 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Lékové formy s prodlouženým uvol ň ováním je možn o podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka m á být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka m á být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, m ají být pečlivě monitorováni.

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Dívky a ž eny ve fertilním věku

Lé č ba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zku š enostmi s lé č bou epilepsie nebo bipolární poruchy. Valproát se má po už ívat k lé č b ě dívek a ž en ve fertilním věku pouze tehdy, pokud jiná lé č ba není ú č inná nebo není tolerována.

Valproát se p ř edepisuje a vydává v souladu s programem prevence po č etí pro p ř ípravky obsahující valproát (body 4.3 a 4.4).

P ř i pravidelném vyhodnocování výsledk ů l éčby je nutné pe č liv ě zvá ž it p ří nosy a rizika.

Valproát se má p ř ednostn ě p ř edepisovat jako monoterapie a v nejni žší ú č inné dávce, pokud mo žn o ve fo rmě s prodlo už eným uvol ň ováním. Denní dávka se má roz děl it do nejmén ě dvou díl č ích dávek

(viz bod 4.6).

Muži

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Convulex CR byla zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy (viz body 4.4 a 4.6).

Pacienti s renální insuficiencí

U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak dávku zvýšit. Valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na základě klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:

Ú č innost p ří pravku Convulex CR v lé č b ě manických epizod u bipolární poruchy nebyla u d ě tí do 18 let stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u d ě tí viz bod 4.8.

Způsob p odání

Dělitelné tablety umožňují přesnější rozdělení dávek, přičemž prodloužené uvolňování je i při rozdělení tablety zachováno. Přípravek mohou při léčbě epilepsie užívat i děti, pokud jsou schopny přijímat tuto lékovou formu (obvykle od 3 let).

4.3 Kontraindikace

• H ypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. 1.

• Akutní a chronická hepatitida.

• Pankreatitida.

• Z ávažná hepatopatie, zvláště poléková , v osobní nebo rodinné anamnéze.

• Porfyrie.

• Porucha metabolismu mo čov iny (viz bod 4.4).

• Pacienti s nekorigovanou primární systémovou deficiencí karnitinu (viz bod 4.4 Pacienti s rizikem hypokarnitinemie).

• Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například

Alpersův - Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

Přípravek Convulex CR je dále kontraindikován v následujících situacích:

Lé č ba epilepsie

• v období t ě hotenství, pokud je k dispozici jiná vhodn ější a lternativní lé č ba (viz body 4.4 a 4.6).

• u ž en, které by mohly otěhot n ět , pokud nejsou spln ě ny podmínky Programu prevence po č etí (viz body 4.4 a 4.6).

Lé č ba bipolární poruchy

• v období t ě hotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• u ž en, které by mohly otěhot n ět , pokud nejsou spln ě ny podmínky Programu prevence po č etí (viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Program prevence po č etí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dět í exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko vrozených malformací a neurovývojových poruch (viz bod 4.6).

Convulex CR je kontraindikován v následujících situacích:

Lé č ba epilepsie

• v t ě hotenství, pokud je k dispozici jiná vhodná alternativní lé č ba (viz body 4.3 a 4.6).

• u ž en ve fertilním věku , pokud nejsou spln ě ny podmínky programu prevence po č etí (viz body 4.3 a 4.6).

Lé č ba bipolární poruchy

• v t ě hotenství (viz body 4.3 a 4.6).

• u ž en ve fertilním věku , pokud nejsou spln ě ny podmínky programu prevence po č etí (viz body 4.3 a 4.6).

Podmínky programu prevence po č etí:

P ř edepisující lék ař musí zajistit, aby

• v ka ž dém p ř ípad ě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, v č etn ě diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické mo žn osti a pacientka porozum ěl a rizi ků m a opat ř ením nezbytným k minimalizaci rizika.

• u v š ech pacientek byla zhodnocena mo žn ost otě hotn ě ní.

• pacientka porozum ěl a a pochopila rizika vrozených malformací a neurovývojových poruch, v č etn ě záva ž nosti tě chto rizik pro dě ti exponované valproátu in utero .

• pacientka porozum ěl a nutnosti podstoupit tě hotenský test p ř ed zahájením lé č by a v pr ůbě hu lé č by, podle pot ř eby.

• pacientka byla pou č ena ohledn ě a ntikoncepce a byla schopna po už ívat ú č innou antikoncepci (dal ší informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozorn ě ní v ráme č ku) bez p ř eru š ení po celou dobu lé č by valproátem.

• pacientka porozum ěl a pot ř eb ě pravidelného (alespo ň jednou ro č n ě) p ř ehodnocování lé č by specialistou se zku š enostmi s lé č bou epilepsie nebo bipolární poruchy

• pacientka porozum ěl a nutnosti konzultace se svým lék ař em, jakmile plánuje t ě hotenství, aby se zajistila v čas ná konzultace a p ř evedení na jiné alternativní lé č ebné mo žn osti p ř ed po č etím a p ř eru š ením po už ívání antikoncepce.

• pacientka porozum ěl a, ž e v p ř ípad ě tě hotenství je t ř eba se neprodlen ě poradit se svým lék ař em.

• pacientka obdr ž ela p ř íru č ku pro pacientky.

• pacientka potvrdila, ž e rozumí rizi ků m a nezbytným opat ř ením v souvislosti s lé č bou valproátem (ro č ní formul ář potvrzující poučení o riziku).

Tyto podmínky se týkají také ž en, které nejsou v sou čas né dob ě s exuáln ě a ktivní, pokud p ř edepisující lék ař zvá ž il, ž e nemá p ř esv ědč ivé d ůk azy o nemo žn osti otě hotn ě ní.

Dívky

• P ř edepisující lék ař musí zajistit, ž e rodi č e/ pečovatelé dívky rozumí nutnosti kontaktovat specialistu, jakmile u dívky, u ž ívající valproát, nastane menarché.

• P ř edepisující lék ař musí zajistit, ž e rodi čů m/ pečovatelům dívky, u ní ž nastalo menarché, byly poskytnuty ve š keré informace o riziku vrozených malformací a neurovývojových poruch, v č etn ě záva ž nosti tě chto rizik u dět í exponovaných valproátu in utero .

• U pacientek, u nich ž nastalo menarché, musí p ř edepisující specialista ka ž doro č n ě p ř ehodnocovat pot ř ebu lé č by valproátem a zva ž ovat alternativní lé č ebné mo žno sti.

Pokud je valproát jedinou vhodnou lé č bou, je t ř eba prodiskutovat pot ř ebu po už ití ú č inné antikoncepce a v š echny dal ší podmínky programu prevence po č etí. Specialista musí vynalo ž it ve š keré úsilí, aby p ř evedl dívku na alternativní lé č bu p ř ed dosa ž ením její dosp ě losti.

T ě hotenský test

P ř ed zahájením lé č by valproátem musí být vylou č eno tě hotenství. Lé č ba valproátem nesmí být zahájena u ž en ve fertilním věku bez negativního výsledku tě hotenského testu ( tě hotenský test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vylou č ilo neúmyslné po už ití v tě hotenství.

Antikoncepce

Ž eny ve fertilním věku , kterým je p ř edepsán valproát, musí po už ívat ú č innou antikoncepci bez p ř eru š ení po celou dobu lé č by valproátem. T ě mto pacientkám musí být poskytnuty ve š keré informace o prevenci po č etí a doporu č eno poradenství, pokud nepo už ívají ú č innou antikoncepci. Má se po už ít alespo ň jedna ú č inná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na už ivatelce, jako je nitrod ě lo žn í t ě lísko nebo implantát) nebo dv ě dopl ňk ové formy antikoncepce, v č etn ě bariérové metody. V ka ž dém p ř ípad ě mají být p ř i vý bě ru metody antikoncepce posouzeny individuální okolnosti v č etn ě diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodr ž ování zvolených opat ř ení. I v p ř ípa dě , ž e pacientka má amenoreu, musí dodr ž ovat v š echna doporu č ení ohledn ě ú č inné antikoncepce.

Příp ravky obsahující estrogen

Souča sné u ž ívání s p ř ípravky obsahujícími estrogen, v če tn ě h ormonální antikoncepce obsahující estrogen, m ůž e potenciáln ě vést ke sní ž ení úč innosti valproátu (viz bod 4.5).

Př edepisující léka ř i mají sledovat klinickou odpov ěď (kontrola záchvat ů n ebo kontrola nálady) p ř i zahájení nebo p ř er uš ení l éčby p ř ípravky obsahujícími estrogen.

Valproát naopak nesni žu je úč innost hormonální antikoncepce.

Ka ž doro č ní p ř ehodnocení lé č by specialistou

Specialista má alespo ň jednou ro č n ě zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodn ější lé č bou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat roční formul ář potvrzující poučení o riziku p ři zahájení lé č by a bě hem ka ž doro č ního p ř ehodnocení a zaru č it, že pacientka rozumí jeho obsahu.

Plánování těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré

úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce (viz bod 4.6). Není- li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a podle potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením použí vání kontracepce.

V případě těhotenství

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke spe cialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že

• p ři ka ž dém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a že pacientka rozumí jejímu obsahu.

• pacientky jsou upozorn ě ny, aby v p ř ípad ě plánování těhotenství nebo podez ř ení na tě hotenství nep ř eru š ovaly lé č bu valproátem, ale okam ž it ě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály

V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen ve fertilním věku a detaily p rogramu prevence početí. P říručka pro pacientky a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám ve fertilním věku užívajícím valproát.

Roční formulář potvrzující poučení o riziku musí být použit při zahájení léčby a při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.

Použití u mužů

Retrospektivní observační studie naznačuje zvýšené riziko neurovývojových poruch (NDD) u dětí narozených mužům léčeným valproátem během 3 měsíců před početím ve srovnání s dětmi mužů léčených lamotriginem nebo levetiracetamem (viz bod 4.6).

V rámci preventivních opatření mají předepisující lékaři informovat pacienty (muže) o tomto potenciálním riziku (viz bod 4.6) a diskutovat o nutnosti zvážit účinnou antikoncepci, a to i pro partnerku, při užívání valproátu a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby. Muži nemají darovat sperma během léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení léčby.

Pacienti (muži) léčení valproátem mají být pravidelně kontrolováni svým předepisujícím lékařem, aby zhodnotil, zda valproát zůstává pro pacienta nejvhodnější léčbou. U pacientů (mužů), kteří plánují počít dítě, mají být zváženy a prodiskutovány vhodné alternativy léčby. V každém případě

mají být posouzeny individuální okolnosti. Doporučuje se vyhledat radu specialisty se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy.

Pro pacienty (muže) a zdravotnické pracovníky jsou k dispozici edukační materiály. Pacientům

(mužům) má být poskytnuta příručka pro pacienty mužského pohlaví.

Zvláštní upozornění

Závažné poškození jater

Podmínky výskytu:

Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením.

Zkušenosti ukazují, že nejvíce ohroženými pacienty, zejména v pří padech více č etné antikonvulzivní lé č by, jsou kojenci a malé d ěti do 3 let se závažnými záchvatovými poruchami, zejména s poškozením mozku, mentální retardací a/nebo vrozenými metabolickými poruchami v č etn ě mitochondriálních poruch, jako je deficience karnitinu, poruchy cyklu mo č oviny, mutace POLG (viz body 4.3 a 4.4) nebo degenerativní onemocn ě ní.

Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem výrazně klesá.

K těmto jaterním poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.

Příznaky:

Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky . V úvahu je třeba vzít, zejména u rizikových pacientů, následující stavy, které mohou před cházet výskytu žloutenk y (viz výše Podmínky výskytu):

 nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha ;

 u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů .

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Detekce:

Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), musí se přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.

Pankreatitida

Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.

Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

Pacienti s akutními bolestmi břicha m ají být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba valproát em ihned přerušena.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky

sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich pečovatelé ) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování m ají vyhledat lékařskou pomoc .

Závažné kožní nežádoucí účinky a angioedém

V souvislosti s léčbou valproátem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) jako

Stevensův - Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme a angioedém. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích závažných kožních projevů a pečlivě sledováni. V případě, že jsou pozorovány známky SCAR nebo angioedému, je nutné okamžité vyšetření , a pokud se diagnóza

SCAR nebo angioedému potvrdí, léčba musí být ukončena.

Karbapenemy

Současné užívání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Zvláštní opatření

• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz bod 4.3) a pak pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů (viz bod 4.4). Po zm ě nách soub ěž n ě podávaných lé č ivých p ří pravk ů (zvýšení dávky nebo př idání p ří pravku), o nichž je známo, ž e mají vliv na játra, má být monitorování funkce jater podle pot ř eby znovu zahájeno (viz také bod 4.5 o riziku poškození jater salicyláty, jinými antikonvulzivy vč etn ě kanabidiolu). Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U těchto pacientů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případně přistoupit k úpravě dávky.

• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin (viz bod 4.8).

• Současné podávání salicylátů m á být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro zvýšené riziko hepatotoxicity.

• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.

• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy mají být pacienti s akutními bolestmi břicha ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba valproátem ihned přerušena.

• Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba pozornější sledování pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.

• Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.

• Pacient má být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie; m á být zvolena vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).

• Pacienty s deficitem karnitin- palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu.

• Během léčby valproátem se nedoporučuje požívat alkohol.

Děti

U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy (viz bod

4.4 Závažné poškození jater a také bod 4.5 ). Současné podávání salicylátů m á být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity (viz také bod 4.5).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny volné kyseliny valproové (viz bod 5.2).

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou

Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův - Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.

Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko -motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POL G je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Poruchy cyklu mo č oviny a riziko hyperamonemie

P ř i podez ř ení na enzymatický deficit cyklu mo č oviny je t ř eba p ř ed lé čbou provést metabolické vyšetř ení kv ů li riziku hyperamonemie p ři užívání valproátu (viz body 4.3 a 4.4 Pacienti s rizikem hypokarnitinemie a Závažné poškození jater).

Pacienti s rizikem hypokarnitinemie

Podávání valproátu m ůže vyvolat výskyt nebo zhoršení hypokarnitinemie, které můž e vyústit v hyperamonemii (což může vést k hyperamonemické encefalopatii). Byly pozorovány další pří znaky, jako je jaterní toxicita, hypoketotická hypoglykemie, myopatie v č etn ě kardiomyopatie, rhabdomyolýza, Fanconiho syndrom, zejména u pacient ů s rizikovými faktory pro hypokarnitinemii nebo již existující hypokarnitinemii. Mezi pacienty se zvýšeným rizikem symptomatické hypokarnitinemie p ř i lé č b ě valproátem pat ří pacienti s metabolickými poruchami v č etn ě mitochondriálních poruch souvisejících s karnitinem (viz také bod 4.4 Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou a Poruchy cyklu mo č oviny a riziko hyperamonemie), s poruchou p říjmu karnitinu, pacienti mladší 10 let, se současným užíváním pří pravk ů konjugovaných s pivalátem nebo jiných antiepileptik.

Pacienti mají být upozorn ěni, aby okamžitě hlásili jakékoli známky hyperamonemie, jako je ataxie, poruchy v ě domí, zvracení. Pokud jsou pozorovány p ří znaky hypokarnitinemie, je t řeba zvážit suplementaci karnitinu.

Pacienti s primární systémovou deficiencí karnitinu s korigovanou hypokarnitinemií mohou být lé č eni valproátem pouze tehdy, pokud p ří nosy lé č by valproátem p řevažují nad riziky u tě chto pacient ů a neexistuje žádná terapeutická alternativa. U tě chto pacient ů má být zavedeno monitorování karnitinu.

Pacienti s deficitem karnitin-palmitoyl-transferázy (CPT) typu II mají být upozorn ěni na vyšší riziko rhabdomyolýzy p ři užívání valproátu. U tě chto pacient ů je t řeba zvážit suplementaci karnitinem. Viz také body 4.5, 4.8 a 4.9.

Zhor š ení záchvat ů

Podobn ě jako u jiných antiepileptik mohou n ě kte ř í pacienti u ž ívající valproát paradoxn ě zaznamenat reverzibilní zhor š ení záva ž nosti (v č etn ě status epilepticus) a zvý š ení č etnosti výskytu záchvat ů nebo nástup jiných typ ů záchvat ů . Dostupná data ukazují, ž e toto riziko je u valproátu nízké. Nicmén ě pacienti musí být upozorn ě ni, aby neprodlen ě vyhledali svého léka ř e v p ř ípad ě zhor š ení záchvat ů (viz bod 4.8).

P ří pravek Convulex CR 300 mg obsahuje 42 mg sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním , což odpovídá 2,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

P ří pravek Convulex CR 500 mg obsahuje 70 mg sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním , což odpovídá 3,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky valproátu na jiná léčiva

• Neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny

Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv , jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva, benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování .

- Lithium

Přípravek Convulex CR nemá vliv na hladiny lithia v séru.

- Fenobarbital

Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit ospalostí , zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky upravit.

- Primidon

Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dá vky.

- Fenytoin

Valproát sice snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, ale zvyšuje hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.

- Karbamazepin

Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.

- Lamotrigin

Přípravek Convulex CR snižuje metabolismus lamotriginu a téměř dvojnásobně zvyšuje jeho průměrný poločas. Tato interakce může vést k e zvýšení toxicity lamotriginu, zejména k závažným kožním vyrážkám. Proto se doporučuje monitorovat klinický stav pacienta a případně upravit dávkování (snížit dávky lamotriginu).

- Zidovudin

Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické účinky.

- Felbamát

Kyselina valproová může snižovat průměrnou clearance felbamátu až o 16%.

- Olanzapin

Kyselina valproová m ůž e sní ž it plazmatické koncentrace olanzapinu.

- Rufinamid

Kyselina valproová m ůže způso bit zvý š ení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvý š ení je závislé na koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je t ř eba, zejména u d ě tí, proto ž e tento ú č inek postihuje ve v ě t ší m íř e tuto populaci.

- Propofol

Kyselina valproová m ůže způso bit zvý š ení hladiny propofolu v krvi . Při sou čas ném podání s valproátem je nutné zvá ž it sní ž ení dávky propofolu.

• Nimodipin

Souča sné podávání natrium-valproátu a nimodipinu m ůž e zvý š it expozici nimodipinu o 50 %.

V p ří p adě hypotenze má být proto dávka nimodipinu sní ž ena.

- Klozapin

Souběžná léčba valproátem a klozapinem může zvýšit riziko neutropenie a myokarditidy vyvolané klozapinem. Pokud je souběžná léčba valproátem a klozapinem nezbytná, je nutné pečlivé sledování případného výskytu obou těchto stavů.

Účinky jiných léčiv na valproát

Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci kyseliny valproové v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na klinické odpovědi a výši krevních hladin přípravků.

Naopak, kombinace valproátu s felbamátem snižuje clearance kyseliny valproové o 22 až 50 %, čímž se následně zvýší plazmatické koncentrace valproové kyseliny. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat.

Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má prokonvulzi vní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.

Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volné kyseliny valproové v séru.

Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na vitaminu K.

Sérové hladiny kyseliny valproové mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem nebo erythromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).

Karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem...)

Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů, někdy ve spojení s křečemi .

Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je třeba se vyvarovat současné ho podávání

karbapenemů u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové (viz bod 4.4). Pokud je léčba těmito antibiotiky nezbytná, má se pečlivě monitorovat hladina valproátu v krvi.

Rifampicin

Rifampicin může snižovat hladinu kyseliny valproové v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. P roto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

- Inhibitory proteáz

Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, sni žu jí p ř i sou č asném podání plazmatické hladiny valproátu.

- Kolestyramin

Kolestyramin m ůž e vést ke sní ž ení plazmatické hladiny valproátu.

Přípra vky obsahující estrogen, v č e tně hor monální antikoncepce obsahující estrogen

Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na glukuronidaci valproátu a mohou zvy šov at clearance valproátu, což by m ě lo za následek sní ž ení sérové koncentrace valproátu a potenciáln ě ni žší ú č innost valproátu (viz bod 4.4). Je t ř eba zvá ž it sledování hladin valproátu v séru.

Valproát naopak neindukuje enzymy, nesni žu je tudí ž ú č innost estrogenních a progestagenních látek u že n, které u ž ívají hormonální antikoncepci.

Metamizol

Souběžné podávání valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném podávání metamizolu a valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo plazmatické hladiny léků.

Methotrexát

N ě které kazuistiky popisují signifikantní pokles sérových hladin valproátu po podání methotrexátu s výskytem záchvat ů . P ř edepisující léka ř i mají sledovat klinickou odpov ěď (kontrola záchvat ů nebo kontrola nálady) a podle pot řeby zvážit monitorování hladin valproátu v séru.

Jiné interakce

Riziko poškození jater

U d ě tí mladších 3 let je t ř eba se vyhnout sou č asnému užívání salicylát ů kv ů li riziku jaterní toxicity (viz bod 4.4).

Sou č asné užívání valproátu a vícenásobné antikonvulzní lé č by zvyšuje riziko poškození jater, zejména u malých d ě tí (viz bod 4.4).

Sou č asné užívání s kanabidiolem zvyšuje incidenci zvýšených hodnot aminotranferáz. V klinických studiích u pacient ů všech v ě kových kategorií, kte ří dostávali sou č asn ě kanabidiol v dávkách 10 až 25 mg/kg a valproát, bylo u 19 % pacient ů hlášeno zvýšení ALT o více než trojnásobek horní hranice normálu. P ř i sou časném užívání valproátu s jinými antikonvulzivy s potenciální hepatotoxicitou, v č etn ě kanabidiolu, je t ř eba zavést náležité monitorování funkce jater a v p ří pad ě významných anomálií jaterních parametr ů je t řeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léč by (viz bod 4.4).

P ří pravky konjugované s pivalátem

Je t ř eba se vyhnout sou č asnému podávání valproátu a p ří pravk ů konjugovaných s pivalátem (jako je cefditoren-pivoxil, adefovir-dipivoxil, pivmecilinam a pivampicilin) kv ůli zvýšenému riziku deplece karnitinu (viz bod 4.4 Pacienti s rizikem hypokarnitinemie). Pacienti, u kterých se spole č nému podávání nelze vyhnout, mají být pe č liv ě sledováni z hlediska známek a p ří znak ů hypokarnitinemie.

- Topiramát a acetazolamid

Současné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolamidu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo hyperamonemií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami m ají být pozorně sledovány příznaky a projevy hyperamonemické encefalopatie.

- Kvetiapin

Při současném podávání va lproátu a kv etiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

T ěhotenství a ženy ve fertilním věku

Léčba epilepsie

• Valproát je kontraindikován během těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodná alternativní léčba.

• Valproát je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny podmínky

Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Léčba bipolární poruchy

• Valproát je kontraindikován během těhotenství.

• Valproát je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny podmínky

Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Teratogenita a účinky na vývoj při expozici in utero

Riziko expozice valproátu b ě hem t ě hotenství

Užívání valproátu v monoterapii i v kombinované lé č b ě s jinými antiepileptiky je u žen č asto spojeno s abnormálními výsledky t ě hotenství. Dostupné údaje ukazují zvýšené riziko závažných kongenitálních malformací a neurovývojových poruch p ři užívání valproátu v monoterapii i v kombinované lé č b ě ve srovnání s populací, která valproátu nebyla vystavena.

Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod

5.2).

Studie na zvířatech: u myší, potkanů a králíků byly prokázány teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace při expozici in utero

Metaanalýza (včetně registrů a kohortových studií) ukázala, že přibližně 11 % dětí žen s epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, má závažné kongenitální malformace. To je vyšší riziko, než je riziko závažných malformací v běžné populaci (přibližně 2 - 3 %). Riziko závažných kongenitálních malformací u dětí je vyšší po in utero expozici kombinované léčbě antiepileptiky obsahující valproát než při kombinované léčbě antiepileptiky bez valproátu. Toto riziko je závislé na dávce při užívání valproátu v monoterapii a dostupné údaje naznačují, že je závislé na dávce i při užívání valproátu v kombinované léčbě. Prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje, ale nelze stanovit. Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně nebo více závažných malformací. Mezi nejčastější typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a četné anomálie zahrnující různé tělesné systémy.

Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.

Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů), které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou ovlivňovat vidění.

Neurovývojové poruchy při expozici in utero

Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko poruch vývoje nervového systému (včetně autismu) je závislé na dávce , když je valproát užíván v monoterapii. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Rizika poruch vývoje nervového systému u potomk ů byla p ř i podání valproátu v kombinované lé č b ě s dalšími antiepileptiky b ě hem t ě hotenství také významn ě zvýšená ve srovnání s riziky u dě tí b ěž né populace nebo narozených matkám s nelé č enou epilepsií.

Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.

Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu , při podávání valproátu v monoterapii, ukazují, že až 30 - 40 % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.

Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in utero , byl v průměru o 7 - 10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.

Dostupné údaje z popula ční studie ukazují, že dě ti vystavené p ů sobení valproátu in utero jsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobn ě ) a d ě tského autismu (p řibližně 5násobn ě ) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.

Dostupné údaje z jiné popula ční studie ukazují, že dě ti vystavené p ů sobení valproátu in utero jsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)

(p řibližně 1,5násobn ě ) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.

Pokud ž ena plánuje tě hotenství

Pokud ž ena s epilepsií plánuje otě hotn ě t, musí specialista se zku š enostmi s lé č bou epilepsie p ř ehodnotit lé č bu valproátem a zvá ž it alternativní mo žn osti lé č by. Je t ř eba vynalo ž it ve š keré úsilí k p ř echodu na vhodnou alternativní lé č bu p ř ed po č etím a p ř ed p ř eru š ením po už ívání kontracepce (viz bod 4.4). Není-li zm ě na lé č by mo žn á, má být ž ena dále pou č ena o rizicích valproátu pro nenarozené dít ě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledn ě plánování rodi č ovství.

Pokud ž ena s bipolární poruchou plánuje otě hotn ět , musí se poradit se specialistou se zku š enostmi s lé č bou bipolární poruchy a lé č ba valproátem musí být p ř eru š ena a v p ř ípad ě pot ř eby nahrazena jinou alternativní lé č bou v dob ě p ř ed po č etím a p ř ed p ř eru š ením po už ívání kontracepce.

T ě hotné ž eny

Valproát je kontraindikován k lé č b ě bipolární poruchy bě h em tě hotenství. Valproát je kontraindikován k lé č b ě epilepsie bě hem tě hotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní lé č ba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).

Pokud ž ena u ž ívající valproát otě hotní, musí být neprodlen ě odeslána ke specialistovi, aby byly zvá ž eny alternativní mo ž nosti lé č by. B ě hem tě hotenství mohou mate řs ké tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxií p ř edstavovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dít ě te.

Pokud tě hotná ž ena, navzdory známým rizik ů m valproátu v tě hotenství a po pe č livém zvá ž ení alternativní lé č by, musí za výjime č ných okolností už ívat valproát k lé č b ě epilepsie, doporu č uje se:

• už ívat nejni žší ú č innou dávku a roz děli t denní dávku valproátu do n ě kolika men š ích díl č ích dávek už ívaných bě hem dne. Po už ití lékové formy s prodlo už eným uvol ň ováním m ůž e být vhodn ější ne ž jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

V š echny pacientky exponované valproátu bě hem tě hotenství a jejich partne ři musí být odesláni ke specialistovi se zku š enostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledn ě expozice v tě hotenství. Musí se prová dě t specializované prenatální sledování, aby se zjistil mo žn ý výskyt defekt ů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové p ř ed ot ě hotn ě ním m ůž e sní ž it riziko defekt ů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u v š ech tě hotenství. Dostupné údaje v šak nenazn ač ují, ž e je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací zp ů sobených expozicí valproátu.

Ženy ve fertilním v ěk u

Př ípravky obsahující estrogen

P ří pravky obsahující estrogen, v če t ně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvy šo vat clearance valproátu, což by m ě lo za následek sní ž ení sérové koncentrace valproátu a potenciál ně ni žší ú č innost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)

Riziko u novorozenců

• Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií, hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogen emie byla také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.

• Byly hlášeny případy hypoglyk e mie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího trimestru těhotenství.

• Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.

• Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru tě hotenství.

Muži a potenciální riziko neurovývojových poruch u dětí otců léčených valproátem během 3 měsíců před početím

Retrospektivní observační studie ve 3 severských zemích naznačuje zvýšené riziko neurovývojových poruch (NDD) u dětí (od 0 do 11 let) narozených mužům léčeným valproátem v monoterapii během 3 měsíců před početím ve srovnání s dětmi mužů léčených lamotrigin em nebo levetiracetamem v monoterapii, se sdruženým upraveným poměrem rizik (HR) 1,50 (95% CI: 1,09 – 2,07). Upravené kumulativní riziko NDD se pohybovalo mezi 4 % - 5,6 % ve skupině s valproátem oproti 2,3 % - 3,2

% ve složené skupině s lamotriginem/levetiracetamem. Studie nebyla dostatečně rozsáhlá, aby prozkoumala souvislosti se specifickými podtypy NDD a omezení studie zahrnovala potenciální nejasnosti indikací a rozdíly v době sledování mezi exponovanými skupinami. Průměrná doba sledování ve skupině s valproátem se pohybovala mezi 5,0 a 9,2 lety ve srovnání s 4,8 a 6,6 lety u dětí

ve skupině lamotrigin/levetiracetam. Celkově je zvýšené riziko NDD u dětí otců léčených valproátem během 3 měsíců před početím možné, ale kauzální role valproátu není potvrzena. Kromě toho studie nehodnotila riziko NDD u dětí narozených mužům, kteří přestali užívat valproát déle než 3 měsíce před početím (tj. umožnili novou spermatogenezi bez expozice valproátu).

Jako preventivní opatření mají předepisující lékaři informovat pacienty (muže) o tomto potenciálním riziku a prodiskutovat nutnost zvážit účinnou antikoncepci, a to i pro partnerku, během užívání valproátu a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby (viz bod 4.4). Muži nemají darovat sperma během léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po jejím ukončení.

Pacienti (muži) léčení valproátem mají být pravidelně kontrolováni svým předepisujícím lékařem, aby zhodnotil, zda valproát zůstává pro pacienta nejvhodnější léčbou. U pacientů (mužů), kteří plánují počít dítě, mají být zváženy a prodiskutovány vhodné alternativy léčby. V každém případě mají být posouzeny individuální okolnosti. Doporučuje se vyhledat radu specialisty se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy.

Kojení

Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod

4.8).

S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex CR.

Fertilita

Amenorea, polycystická ova ria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát

(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Poruchy fertility jsou v n ě kterých p ří padech reverzibilní nejmén ě 3 m ě síce po ukon č ení lé č by. Omezený po č et kazuistik nazna čuje, že výrazné snížení dávky může zlepšit fertilitu. V ně kterých jiných p řípadech však reverzibilita infertility u mužů nebyla známa.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované antikonvulzi vní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté

(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné

(< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Vzácné : myelodysplastický syndrom.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté : anémie, trombocytopenie

Méně časté: leukopenie, pancytopenie.

Vzácné : selhání kostní dřeně, včetně čisté aplázie červené řady, agranulocytóza, makrocytová anémie, makrocytóza.

Endokrinní poruchy

Méně časté : syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus, virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo zvýšen í androgen ů ).

Vzácné : hypotyreóza (viz bod 4.6).

Poruchy metabolismu a výživy

Časté : hyponatremie, zvý šen í t ě lesné hmotnosti. Zvý š ení t ě lesné hmotnosti je rizikovým faktorem pro syndrom polycystických ovarií, proto by m ě lo být peč liv ě monitorováno (viz bod 4.4).

Vzácné: hyperamonemie* (viz bod 4.4), obezita.

*Mohou se objevit případy izolované a středně těžk é hyperamone mie beze změn jaterních funkčních testů , které nejsou důvodem k ukončení léčby. Byla hlášena i hyperamonemie provázená neurologickými symptomy. V těchto případech je nutno provést další vyšetření (viz bod y 4.3 a 4.4

Poruchy cyklu mo č oviny a riziko hyperamonemie a Pacienti s rizikem hypokarnitinemie).

Není známo : hypokarnitinemie (viz body 4.3 a 4.4)

Psychiatrické poruchy

Časté : zmatenost, halucinace, agrese*, agitovanost*, porucha pozornosti*.

Vzácné: abnormální chování*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy učení*.

*Pozorováno zejména v pediatrické populaci

Poruchy nervového systému

Velmi časté : tremor.

Časté : extrapyramidové poruchy, stupor*, somnolence, křeče*, poruchy paměti, bolest hlavy, nystagmus, závratě (závrať se může objevit několik minut po intravenózní injekci a po chvíli spontánně odezní).

Méně časté : kóma*, encefalopatie*, letargie* (viz níže), reverzibilní parkinsonismus, ataxie, parestezie, zhor š ení záchvat ů (viz bod 4.4).

Vzácné : reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií, kognitivní poruchy, sedace, diplopie.

• Byl hlášen výskyt stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku nebo snížení dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem nebo topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.

Poruchy ucha a labyrintu

Časté : ztráta sluchu.

Cévní poruchy

Časté: krvácení (viz bod 4.4 a 4.6).

Méně časté : vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté : pleurální výpotek (eozinofilní).

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea*.

Časté : zvracení, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida, bolest v horní časti břicha, průjem. Vyskytují se často u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí.

• T aké pozorována několik minut po intravenózním podání valproátu, spontánně odezněla po několika minutách.

Méně časté : pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Časté : poškození jater (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté : hypersenzitivita, přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie, poruchy nehtu a nehtového lůžka .

Méně časté: angioedém, vyrážka, porucha ochlupení (jako je abnormální struktura vlasu, změny barvy vlasů/chlupů, abnormální růst vlasů/chlupů ).

V zácné : toxická epidermální nekrolýza, Stevens ův - Johnsonův syndrom a erythema multiforme, polékový hypereozinofilní syndrom (syndrom DRESS).

Není známo: hyperpigmentace.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: u pacientů dlouhodobě léčených valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Vzácné : systémový lupus erythematodes, rhabdomyolýza (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

Č asté: m očo vá inkontinence

Méně časté: enuréza.

Vzácné : Fanconiho syndrom.

Poruchy reprodukčního systému a prsů

Časté: dysmenorea.

Méně časté: amenorea.

Vzácné : neplodnost u mužů (viz bod 4.6), polycystická ovaria.

Vrozené, familiární a genetické vady

Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté : hypotermie, nezávažné periferní otoky.

Vyšetření

Vzácné : snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz body 4.4 a 4.6), deficit biotinu/deficit biotinidázy.

Není známo: získaná Pelgerova-Huetova anomálie*

*Získaná Pelgerova- Huetova anomálie byla hlášena v pří padech s myelodysplastickým syndromem i bez n ě j.

Pediatrická populace

Bezpe č nostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem u dosp ě lých, ale n ěkteré nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány zejména u pediatrické populace. U kojenc ů a malých d ě tí, zejména u d ě tí do 3 let, existuje zvláštní riziko závažného poškození jater. U malých dě tí existuje také zvláštní riziko pankreatitidy. Tato rizika s rostoucím v ě kem klesají (viz bod 4.4). U pediatrické populace jsou pozorovány zejména psychiatrické poruchy jako agrese, agitovanost, porucha pozornosti, abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha u č ení.

Hlášení podezření na nežádoucí úč inky

Hlášení podezření na nežádoucí úč inky po registraci lé č ivého p ří pravku je d ůležité. Umožň uje to pokra č ovat ve sledování pom ě ru p ří nos ů a rizik lé č ivého p ří pravku. Žá dáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podez ření na nežádoucí úč inky prost ř ednictvím webového formulá ř e sukl.gov.cz/nezadouciucinky p ří padn ě na adresu:

Státní ústav pro kontrolu lé č iv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Mezi akutní příznaky masivního předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi , metabolickou acidózou, hypotenzí a oběhovým kolapsem/šokem .

Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí.

Příznaky však mohou být velmi variabilní – u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i záchvaty . Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze.

Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.

Nemocniční léčba předávkování je symptomatická, může být vhodný výplach žaludku do 10 - 12 hodin po předávkování a monitorování vitálních funkcí.

V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážného předávkování byla úspěšně použita dialýza nebo hemoperfúze.

V p ří pad ě p ř edávkování valproátem, které má za následek hyperamonemii, lze karnitin podávat intravenózn ě za ú č elem normalizace hladin amoniaku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin

ATC kód: N03AG01

Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém.

Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž prokázano u antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.

V některých in vitro studiích se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru HIV, ale tento účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro odpovědi buňky na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou známy. Nicméně tato pozorov ání by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných na základě pravidelného sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají natrium-valproát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost natrium- valproátu po perorálním podání se blíží 100 %.

Distribuce

Placentární p ř enos (viz bod 4.6)

Valproát prochází placentární bariérou u zví ř at i u č lov ě ka.

• U zví ř at prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u č lov ě ka.

• V n ě kolika publikacích byla u č lov ě ka hodnocena koncentrace valproátu v pupe ční šnůř e novorozenc ů p ř i porodu. Sérová koncentrace valproátu v pupe ční šňůř e, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo mírn ě vyšší než u matek.

Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.

Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.

Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání s e ustálené plazmatické

koncentrace dosáhne poměrně rychle – za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Hlavní cestou biotransformace valproátu je glukuronidace (~ 40 %), hlav ně p rost ř ednictvím UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7.

Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10 %).

Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci ostatních látek, např. antikoncepce s obsahem estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost, že valproát neindukuje enzym P 450.

Poločas látky se pohybuje kolem 8 - 20 hodin, u dětí je obvykle kratší.

Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je natrium- valproát vylučován hlavně močí.

Přípravek Convulex CR má jako forma s prodlouženým uvolňováním léčivé látky při podávání stejných dávek několik výhod:

• mizí období latence po podání;

• prodlužuje se absorpce;

• maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší asi o 25 %, ale relativně stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání. Vzhledem k těmto „useknutým” píkům koncentrace kyseliny valproové jsou vyrovnanější během celých 24 hodin. Po podání ve dvou dávkách denně je výchylka kolísání plazmatických koncentrací asi poloviční ;

• korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové i volné formy se více blíží linearitě.

Pediatričtí pacienti

D ě ti starší 10 let a dospívající mají clearance valproátu podobné t ě m, které jsou hlášeny u dosp ě lých. U pediatrických pacientů mladších 10 let se systémová clearance valproátu s věkem mění. U novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu snížena ve srovnání s dospělými a je nejnižší bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval polo č as valproátu u kojenc ů do 2 m ě síc ů věku zna č nou variabilitu v rozmezí od 1 do 67 hodin. U d ě tí ve v ě ku 2-10 let je clearance valproátu o 50% vyšší než u dospě lých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával opravu DNA v primárních kulturách hepatocyt ů potkan ů. In vivo však bylo dosaženo protich ů dných výsledk ů p ř i teratogenních dávkách v závislosti na cest ě podání. Po perorálním podání, p ř evládající cest ě podání u č lov ě ka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní d ř eni potkan ů ani dominantní letální ú činky u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila po č et zlom ů vláken DNA a poškození chromozomů u hlodavc ů . V publikovaných studiích byly navíc hlášeny zvýšené výmě ny sesterských chromatid u pacientů s epilepsií vystavených valproátu ve srovnání s nelé č enými zdravými subjekty. Protich ůdné výsledky však byly získány př i porovnání údaj ů u pacient ů s epilepsií lé č ených valproátem s údaji u nelé č ených pacient ů s epilepsií. Klinický význam t ě chto nález ů týkajících se DNA/chromozom ů není znám.

Preklinické údaje získané na základ ě konven čních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro č lov ě ka.

Reproduk č ní toxicita

Valproát vyvolal teratogenní ú č inky (malformace n ě kolika orgánových systém ů) u myší, potkanů a králík ů .

U první generace potomk ů myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.

N ě které zm ě ny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto zm ě ny byly mén ě výrazné ve 3.

generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní mechanismy a klinický význam t ě chto nález ů nejsou známy.

Ve studiích toxicity p ř i opakovaném podávání byly u dosp ě lých potkan ů a ps ů po perorálním podávání v dávkách 400 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat, s p říslušnými dávkami NOAEL pro nálezy na varlatech

270 mg/kg/den u dosp ě lých potkan ů a 90 mg/kg/den u dosp ě lých ps ů .

Srovnání bezpe č nostního rozp ě tí založeného na extrapolované AUC u potkan ů a ps ů ukazuje, že nemusí existovat žádné bezpeč nostní rozp ě tí.

U mlá ď at potkan ů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze p ř i dávkách p ř ekra č ujících maximální tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneáln ě nebo intravenózn ě ) a bez souvisejících histopatologických zm ě n. P ř i tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné ú č inky na sam čí reproduk č ní orgány. Na základ ě t ě chto dat nebyla mlá ďata považována za náchylnější k nález ům na varlatech než dospě lí jedinci. Relevance nález ů na varlatech pro pediatrickou populaci není známa.

Ve studii fertility na potkanech nezm ěnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukč ní výkonnost samc ů . Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí ú č inek u č lov ě ka (viz body 4.6 a

4.8).

Studie na zví ř atech ukazují, že p ř i p ů sobení valproátu in utero dochází k morfologickým a funk č ním zm ě nám sluchového systému u potkan ů a myší.

Toxicita natrium-valproátu je u zví ř at nízká, a tím nižší, o čí m menší zví ř e se jedná.

Akutní toxicita (vyskytující se p ř i velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako ospalost, imobilitu a v p ří pad ě , ž e lé č ba pokra č uje po n ěkolik dní, i kóma a smrt (snížení č innosti CNS a destrukce jaterní tkán ě ).

Chronická toxicita kon čí ztrátou chuti, poklesem t ě lesné hmotnosti, útlumem krvetvorby

(hematopoetické a lymfatické tkán ě ) a atrofií varlat v d ů sledku zániku zárode č ných bun ě k. Nap ř . u potkan ů se neobjevuje žádný toxický ú č inek p ř i dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace za čí ná p ř i 1250 mg/kg/den.

Zdá se, že valproát u potkan ů p ř i dávkách nižších než 350 mg/kg/den nezp ů sobuje snížení fertility.

LD50 natrium-valproátu v mg/kg/den

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citronové

Ethylcelulosa

Amonio- methakrylátový kopolymer typ B v prášku

Mastek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Amonio- methakrylátový kopolymer typ A v prášku

Triethyl-citrát

Sodná sůl karmelosy

Oxid titaničitý

Vanilin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro u chovávání

Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení a) Hnědá skleněná lahvička s HDPE šroubovacím pojistným uzávěrem b) HDPE lahvička uzavřená pojistným uzávěrem c) PP tuba s HDPE pojistným uzávěrem s bílým LPDE víčkem

Krabička

Velikost balení: 50, 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

300 mg: 21/173/01-C

500 mg: 21/184/01-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 5. 2001

Datum posledního prodloužení registrace: 3. 12. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 3. 2026