DALTEX

SPC226715

Sp. zn. Sukls28786/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DALTEX 50 mg /850 mg potahované tablety

DALTEX 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu a 850 mg metformin- hydrochloridu (odpovídá

660 mg metforminu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná t ableta

Žlutá , oválná , potahovaná tableta se zkoseným i hranami , hladký povrch na obou stranách , o rozměrech přibližně 20,7 x 8,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

DALTEX je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých s diabetem mellitem typu 2:

• u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni metformin - hydrochloridem samotným .

• u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metformin-hydrochloridu.

• v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data dostupná k různým kombinacím) .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min)

Dávkování antihyperglykemické léčby přípravkem DALTEX má být individualizováno na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem DALTEX může být zahájena buď tableto u o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jedn a tableta ráno a druh á večer.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii: Zahajovací dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) společně s již užívanou dávk ou metforminu.

• U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu ve formě samostatných tablet: Léčba přípravkem DALTEX má být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s metforminem a deriváty sulfonyl močoviny: Dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně

(celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se

DALTEX užívá v kombinaci s deriváty sulfonyl močoviny, má se zváž it nižší dávka derivátů sulfonylmočoviny ke snížení rizika hypoglykemie.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu: Dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojkombinační perorální léčby v kombinaci s thiazolidindionem nebyla stanovena.

Z vláštní skupin y pacientů

Starší pacienti (≥65 let)

Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je sklon ke snížení funkce ledvin, má se u starších pacientů užívajících DALTEX pravidelně sledov at funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace se má vyhodnotit před zahájením léčby přípravky obsahující mi metformin a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů se má renální funkce vy hodnocovat častěji, např. každých 3 – 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu se má rozděl it nejlépe do 2– 3 denní ch dáv e k. Před zahájením léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min se mají znovu vyhodno tit faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku DALTEX, je třeba použít jednotlivé monokomponenty namísto fixní kombinace.

Porucha funkce jater

DALTEX nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají před zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) více než 3x nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz body 4.3. 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku DALTEX dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost přípravku DALTEX u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Užívání přípravku DALTEX s jídlem nebo těsně po jídle může snížit výskyt gastrointestinálních příznaků souvisejících s metforminem (viz t éž bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látk y nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)

• Diabetické prekó ma

• Těžké renální selhání (GFR <30 ml/min) (viz bod 4.4)

• Akutní stavy s potenciálem pro narušení funkce ledvin , např. :

o dehydratace o závažná infekce o šok o intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)

• Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie, např. :

o srdeční nebo respirační selhání o nedávný infarkt myokardu o šok

• Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)

• Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus

• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

DALTEX není náhradou za inzulin u pacientů, u kterých je nutné inzulin podávat , a nemá se použív at u pacientů s diabetem 1. typu.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale zá va žná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K e kumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) se má metformin dočasně vysa dit a doporučuje se kontakt ovat zdravotnick ého pracovník a.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), se má u pacientů léčených metforminem zaháj it s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus , ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve

(<7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (>5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhledem k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin se má vysa dit před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno dříve než 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce

GFR má být vy hodnocena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).

Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR <30 ml/min a má se dočasně vysa dit při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné hemodynamické změně nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici metforminu, mají být užívány s opatrností (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater nemají být léčeni přípravkem DALTEX včetně pacientů, kteří mají před zahájením léčby zvýšené hodnoty ALT nebo AST více než 3x nad ULN (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby přípravkem DALTEX , aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během prvního roku léčby přípravkem DALTEX monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin aminotrans feráz , má být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno častější vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se hladina(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by 3násobné nebo vyšší zvýšení AST nebo ALT nad ULN přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem DALTEX ukončit. U pacientů, u kterých se objeví ikterus nebo jiné příznaky naznačující po ruchu funkce jater, musí být léčba přípravkem DALTEX ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem DALTEX a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba přípravkem DALTEX znovu zahájena.

Poruchy kůže

V pr eklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšené incidenci kožní léze, zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené. Po uvedení přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

P ři podezření na pankreatitidu je vildagliptin třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší dávka derivátů sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Chirurgický výkon

Podávání metforminu musí být přerušeno po dobu operace v celkové, spinální nebo epidurální anest ezii.

Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí pro vildagliptin/metformin. Následující tvrzení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy

CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a glyburidem v kombinaci s vildagliptinem neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P -glykoprotein substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po souběžném podávání vildagliptinu pozorovány klinicky významné farmakokinetické interakce. Toto však nebylo potvrzeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE - inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod

4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen některými léčivými látkami, včetně thiazid ů , kortikosteroid ů, tyroidální ch přípravků a sympatomimetik.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění , při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonist é receptoru pro angiotenzin II a diuretika , zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2- agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom má být informován a je třeba častěji provádě t vyšetření hladiny glukózy v krvi, především na začátku léčby.

V průběhu podávání souběžné léčby a při jejím ukončení může být nutné upravit dávkování přípravku

DALTEX.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je to nutné, má být během léčby jinými léčivými přípravky a při jejím ukončení upraveno dávkování antihyperglykemických léčivých přípravků.

Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů transportéru organických kationtů - 2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE], jako například ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit systémovou expozici metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání přípravku DALTEX těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly pro vildagliptin podávaný ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu. Pro metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. DALTEX se během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Studie na zvířatech u kázaly, že vildagliptin i metformin jsou vylučován y do mléka. Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se v malém množství do mateřského mléka vyluč uje . Vzhledem k možnému riziku hypoglykemie u novorozence v souvislosti s metforminem a nedostatku dat u lidí pro vildagliptin se DALTEX v období kojení nemá podávat (viz bod 4.3).

Fertilita

S přípravkem DALTEX nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní data byla získána od celkového počtu 6 197 pacientů exponovaných vildagliptinu/metforminu v randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích. Z těchto pacientů obdrželo 3 698 vildagliptin/metformin a 2 499 obdrželo placebo/metformin.

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Avšak bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla demonstrována souběžným podáváním vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2).

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.

Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní dávkou. Užívání vildagliptinu je spojeno s rizikem rozvoje pankreatitidy. Po užívání metforminu byla hlášena laktátová acidóza, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin jako základním onemocněním

(viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě slepé, klinické studii dostávali vildagliptin jako monoterapii a přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence.

Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin a metformin (jako monoterapii nebo jako fixní kombinaci dávek), nebo v kombinaci s jinou antidiabetickou léčbou, v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vildagliptin

Porucha funkce jater

Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy).

V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se vrátily k normálu po vysazení léčby. V údajích z klinických studií kontrolované monoterapie a přídavné terapie v trvání až 24 týdnů byl výskyt zvýšených hodnot ALT nebo AST ≥ 3× ULN (klasifikovaný jako

současný na alespoň 2 za sebou jdoucích měřeních nebo při poslední návštěvě v průběhu léčby) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení hladin aminotransferáz byla obvykle asymptomatická, neprogresivní ve své povaze a nebyla spojena s cholestázou nebo žloutenkou.

Angioedém

Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému s podobnou četností jako u kontrol.

Větší podíl případů byl hlášen, když byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitorem. Většina případů byla z hlediska závažnosti mírná a byla vyřešena s pokračující léčbou vildagliptinem.

Hypoglykemie

Hypoglykemie byla méně častá, když byl vildagliptin (0,4%) používán v monoterapii ve srovnávacích kontrolovaných studiích monoterapie s aktivním komparátorem nebo placebem (0,2%). Nebyly hlášeny žádné těžké nebo závažné případy hypoglykemie. Při užívání jako přídatná terapie k metforminu se hypoglykemie vyskytla u 1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,4 % pacientů léčených placebem.

Když byl přidán pioglitazon, vyskytla se hypoglykemie u 0,6 % pacientů léčených vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey, vyskytla se hypoglykemie u 1,2 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,6 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey a metformin, vyskytla se hypoglykemie u 5,1 % pacientů léčených v ildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. U pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci s inzulinem byl výskyt hypoglykemie 14 % u vildagliptinu a 16 % u placeba.

Metformin

Snížení absorpce vitaminu B

12

U pacientů, kteří byli léčeni metforminem během dlouhého období , bylo pozorováno velmi vzácně snížení absorpce vitaminu B se snížením hladin v séru. Doporučuje se uvažovat o této etiologii, pokud

12 je u pacienta přítomna megaloblastická anemie.

Funkce jater

Byly hlášeny ojedinělé případy abnormálních jaterních funkčních testů nebo hepatitidy, které ustoupily po vysazení metforminu.

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální nežádoucí účinky se objevují nejčastěji během zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustupují. Aby se jim předešl o , doporučuje se, aby byl metformin užíván ve 2 denních dávkách během jídla nebo po něm. Gastrointestinální tolerabilitu může zlepšit také pomalé zvyšování dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem a metforminem v kombinaci.

Vildagliptin

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy

Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a jednotlivé případy mírné a transientní parestezie, horečk y, otok ů a přechodné ho zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky dolních a horních končetin , zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C - reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky dolních končetin a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a laboratorní abnormality vymizely bez léčby po vysazení studovaného léčivého přípravku.

Metformin

Rozsáhlé předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba

Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn hemodialýzou, hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) nicméně odstranit lze. Doporučuje se podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik , ATC kód:

A10BD08

Mechanismus účinku

DALTEX obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu dipeptidyl-peptid ázy -4 (DPP- 4). Metformin působí primárně snížení m produkce endogenní glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin

Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP - 4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových hormonů GLP -1 (glukagon-like-peptid-1 , peptid podobný glukagonu 1 ) a GIP (glukózo - dependentní inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP - 4 s následným zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů GLP -1 a GIP , a to nalačno i po jídle .

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo - dependentního inzulinu. Léčba vildagliptine m

50 – 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně

HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP - 1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP - 1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě vildagliptinem pozorován.

Metformin

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální , tak i postprandiální glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:

• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy

• ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v periferních tkáních

• zpomalením absorpce glukózy ze střeva

Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT -1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii.

To bylo u terapeutických dáv ek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a tri acylglycer olů .

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:

• signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem ve skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/ 1000 pacientů z a rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupin á m léčený m monoterapií derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů a rok), p=0,0034

• signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin

7,5 příhod/1000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017

• signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/ 1000 pacientů a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným skupinám léčený m monoterapií deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinu 18,9 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,021)

• signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/ 1000 pacientů a rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodate čnému statisticky signifikantnímu snížení průměru

HbA1c ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥0,7 % oproti výchozí hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus metforminem (46 % a 60 %) ve sro vnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metformin em (průměrná denní dávka: 2 020 mg).

Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu byl pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až

6 mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu

a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c

7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (16,2 %). V d obě hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou léče b ných skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly v e výskytu hypoglykemi í přetrvávaly .

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem

(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metform inem (dávk a metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu ( průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při přidání gliklazidu k metforminu ( průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %) ; bylo dosaženo statistické non-inferiority (95% CI -0,11 –0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu s metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/ 1000 mg dvakrát denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů.

Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin

50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinované terapie vildagliptinem a metforminem

(n = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následované kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) ( n = 1 003) u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem typu 2. Kombin ovaný režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7 %) vs monoterapie metforminem v léčbě dosud neléčených pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7 %) byla 429 pacientů (43,6 %) v kombin ované léčebné skupině a 614 pacientů (62,1 %) v následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu ( n= 276) nebo bez současného užívání metforminu ( n=173).

Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty

HbA1c 8,8 %. V podskupin ách léčených inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfor minu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 % . Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % v e skupině s placebem . U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky významně větší než u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 % ). Četnost výskytu

hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti

29,6 %).

Kardiovaskulární riziko

Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky

(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.

Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE

• Major Adverse Cardiovascula r Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu v porovn ání s kombinovan ými aktivní mi komparátory a placeb em [Mantel- Haenszel relativní riziko (M -H RR) 0,82 (95% CI 0,61 –

1,11)]. MACE se objevily u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,20

%) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M- H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M -H RR 1,08 (95% CI

0,68 – 1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/metformin

Absorpce

Bioekvivalence byla prokázána mezi vildagliptinem/metforminem a třemi kombinacemi sil

(50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku obsahujícího vildagliptin/metformin . Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku obsahujícího vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg snížen y , což se projevilo ve snížení C o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení T (2,0 až 4,0 h).

max max

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku

DALTEX.

Vildagliptin

Absorpce

Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byl y pozorován y za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na

2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení C (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Rozsah změny však není klinicky významný , max takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.

Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vivo

studie u DPP- 4 deficientních potkanů přispívá DPP - 4 k částečné hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [ 14 C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance

41 l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita

V terapeutickém rozmezí dávek stoupaly C vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické max koncentrace v závislosti na čas e (AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů

Pohlaví: U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věk u a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptinu. DPP- 4 inhibice vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥70 let ) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 – 40 let ). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP -4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou , středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-

Pugh A- C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou , středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (C 8 – 66 %; AUC 32 – 134 %) a celková tělesná clearance max byla snížena ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace C asi za max

2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu je u zdravých jedinců přibližně

50 – 60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20– 30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu je dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (C ) metforminu v max plazmě 4 μg/ml, a to an i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl a vrchol ová koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholové plazmatické koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce

Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63–276 litrů.

Biotransformace

Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace

Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených v přípravku DALTEX. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací látek.

Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na C ) nebylo u psů pozorováno max zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek.

Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg

(přibližně 200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u člověka) a 100 mg/kg (16násobek expoz ice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny.

Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka na základě chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysoké ho stupn ě systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.

Ty byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den

(přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznam enány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg u člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celul osa

Kopovidon (K 25)

Krospovidon typ B

Hyprolosa

Magnesium- stearát

Potah ová vrstva

Hypromelosa (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Makrogol 8000 (E 1521)

Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-Al (OPA/Al/PVC) blistr

Velikosti balení: 10, 30, 60, 120, 180 nebo 360 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

DALTEX 50 mg/850 mg potahované tablety :18/715/16 -C

DALTEX 50 mg/1000 mg potahované tablety:18/716/16 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 2. 2018

Datum posledního prodloužení registrace : 27. 10. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 7. 2025