Datolin 5 mg potahované tablety Datolin 10 mg potahované tablety

SPC236973

Sp. zn. sukls313873/2024, sukls313874/2024 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Datolin 5 mg potahované tablety Datolin 10 mg potahované tablety

1. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Datolin 5 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje monohydrát dapagliflozin-propylenglykolu odpovídající 5 mg dapagliflozinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 5mg tableta obsahuje 10,58 mg laktosy. Datolin 10 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje monohydrát dapagliflozin-propylenglykolu odpovídající 10 mg dapagliflozinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 10mg tableta obsahuje 21,16 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

1. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Datolin 5 mg potahované tablety Kulatá, mírně bikonvexní, světle žlutá potahovaná tableta. Na jedné straně je stylizovaná značka „D“, na druhé straně je bez označení. Průměr potahované tablety je přibližně 5,1 mm. Datolin 10 mg potahované tablety Kulatá, mírně bikonvexní, světle žlutá potahovaná tableta. Na jedné straně je značka třídílné „C“, na druhé straně je bez označení. Průměr potahované tablety je přibližně 6,1 mm.

1. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Diabetes mellitus 2. typu Přípravek Datolin je indikován k léčbě dospělých pacientů a dětí ve věku 10 let a starších při nedostatečné kontrole diabetu mellitu 2. typu jako přídavná léčba k dietě a fyzické aktivitě

• jako monoterapie, pokud je podávání metforminu nevhodné v důsledku intolerance.
• jako přídavná léčba k jiným léčivým přípravkům k léčbě diabetu 2. typu.

Výsledky studií s originálním přípravkem ve vztahu ke kombinované léčbě s jinými léčivými přípravky, vlivy na kontrolu glykemie, kardiovaskulární a renální příhody a studované populace, viz body 4.4, 4.5 a 5.1. 1

Srdeční selhání Přípravek Datolin je indikován k léčbě dospělých pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním. Chronické onemocnění ledvin Přípravek Datolin je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Diabetes mellitus 2. typu Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, např. deriváty sulfonylmočoviny, lze uvažovat o snížení dávky inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz body 4.5 a 4.8). Srdeční selhání Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně. Chronické onemocnění ledvin Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Na základě funkce ledvin není nutná úprava dávky. Vzhledem k omezeným zkušenostem se nedoporučuje zahájit léčbu dapagliflozinem u pacientů s GFR <25 ml/min. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu je účinnost dapagliflozinu na snížení glukosy redukována, pokud je rychlost glomerulární filtrace (GFR) <45 ml/min, a pravděpodobně chybí u pacientů se závažným poškozením ledvin. Pokud tedy GFR klesne pod 45 ml/min, je třeba u pacientů s diabetem mellitem 2. typu zvážit další léčbu snižující hladinu glukosy, pokud je nutná další kontrola glykemie (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou jater se doporučuje podat zahajovací dávku 5 mg. Pokud je dobře tolerována, lze ji zvýšit na 10 mg (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti (≥65 let) Nedoporučuje se upravovat dávku podle věku. Pediatrická populace K léčbě diabetu mellitu 2. typu u dětí ve věku 10 let a starších není nutná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje pro děti mladší 10 let. Bezpečnost a účinnost dapagliflozinu k léčbě srdečního selhání nebo k léčbě chronického onemocnění ledvin u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Datolin se podává perorálně, jednou denně, kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla. Tablety se polykají celé. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 2

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Všeobecné Dapagliflozin se nemá používat u pacientů s diabetem mellitem 1. typu (viz „Diabetická ketoacidóza“ v bodě 4.4). Porucha funkce ledvin Vzhledem k omezeným zkušenostem se nedoporučuje zahájit léčbu dapagliflozinem u pacientů s GFR <25 ml/min. Účinnost dapagliflozinu na snížení glukosy závisí na funkci ledvin, a je snížena u pacientů s GFR <45 ml/min a pravděpodobně chybí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). V jedné studii u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min) byl zjištěn vyšší podíl pacientů léčených dapagliflozinem, u kterých byly zvýšené hladiny kreatininu, fosforu, parathormonu (PTH) a zvýšený výskyt hypotenze ve srovnání s placebem. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou pouze omezené zkušenosti z klinického hodnocení. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zvýšená expozice dapagliflozinu (viz body 4.2 a 5.2). Použití u pacientů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenze V důsledku mechanismu účinku zvyšuje dapagliflozin diurézu, která může vést k mírnému snížení krevního tlaku, což bylo pozorováno v klinických studiích (viz bod 5.1). Může být výraznější u pacientů s velmi vysokou glykemií. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko, např. pacienti léčení antihypertenzivy s anamnézou hypotenze nebo starší pacienti. V případě souběžných onemocnění, která mohou vést k depleci objemu (např. gastrointestinální onemocnění), se doporučuje pečlivé sledování objemového stavu (např. fyzikální vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu a elektrolytů). U pacientů, u kterých se rozvine deplece objemu, se doporučuje dočasné přerušení léčby dapagliflozinem, dokud se deplece neupraví (viz bod 4.8). Diabetická ketoacidóza U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukosového kotransportéru 2 (SGLT2), včetně dapagliflozinu, byly vzácně hlášeny případy DKA (diabetická ketoacidóza), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů byl klinický obraz atypický, doprovázený pouze mírně zvýšenou glykemií, nižší než 14 mmol/l (250 mg/dl). Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukosy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy. Léčba dapagliflozinem se musí ihned ukončit u pacientů s podezřením nebo diagnózou DKA. Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu dapagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný. Před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba na základě anamnézy pacienta zvážit faktory predisponující k rozvoji ketoacidózy. 3

Při léčbě dapagliflozinem byla pozorována prodloužená ketoacidóza a prodloužená glykosurie. Po ukončení léčby dapagliflozinem může ketoacidóza trvat déle, než je čas odvozený podle plazmatického poločasu eliminace (viz bod 5.2). Na výsledném trvání prodloužení ketoacidózy se mohou podílet faktory nezávislé na dapagliflozinu, např. nedostatek inzulinu. Mezi pacienty s vyšším rizikem rozvoje DKA patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, pacienti s latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti ve stavu, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulinu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů je nutno používat inhibitory SGLT2 opatrně. Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny. V klinických studiích s dapagliflozinem u diabetu mellitu 1. typu byl hlášen častý výskyt příhod DKA. Dapagliflozin se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna) U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení přípravků na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna), (viz bod 4.8). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba si uvědomit, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba dapagliflozin vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement). Infekce močových cest Vylučování glukosy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekcí močových cest, a proto lze uvažovat o dočasném přerušení léčby dapagliflozinem, pokud se léčí pyelonefritida nebo urosepse. Starší pacienti (≥65 let) Starší pacienti mohou být rizikovější z pohledu objemové deplece a současně je pravděpodobnější, že jsou léčeni diuretiky. U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin, a/nebo podávání antihypertenzních léčivých přípravků, které mohou vyvolat změny funkce ledvin, např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). Pokud jde o funkci ledvin, platí pro starší pacienty stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1). Srdeční selhání Zkušenosti s dapagliflozinem ve třídě IV podle NYHA jsou omezené. Infiltrativní kardiomyopatie Pacienti s infiltrativní kardiomyopatií nebyli studováni. Chronické onemocnění ledvin Nejsou žádné zkušenosti s dapagliflozinem v léčbě chronického onemocnění ledvin u pacientů bez diabetu, kteří nemají albuminurii. Pacienti s albuminurií mohou mít z léčby dapagliflozinem větší prospěch. 4

Zvýšené hodnoty hematokritu V průběhu léčby dapagliflozinem byly pozorovány zvýšené hodnoty hematokritu (viz bod 4.8). Pacienti s výrazným zvýšením hodnoty hematokritu mají být sledováni a vyšetřeni pro vyloučení hematologického onemocnění. Amputace dolní končetiny V dlouhodobých klinických studiích u pacientů s diabetem mellitem 2. typu s inhibitory SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací dolních končetin (především prstů). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Je důležité poučit pacienty s diabetem o pravidelné preventivní péči o nohy. Laboratorní vyšetření moči Pacienti léčení dapagliflozinem budou mít pozitivní výsledek testu na glukosu v moči, což je dáno mechanismem účinku léčivé látky. Laktosa Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Diuretika Dapagliflozin může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4). Inzulin a inzulinová sekretagoga Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykemii. Proto může být u pacientů s diabetem mellitem 2. typu při užívání v kombinaci s dapagliflozinem nutná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga ke snížení rizika hypoglykemie (viz body 4.2 a 4.8). Farmakokinetické interakce Metabolismus dapagliflozinu probíhá především konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDP glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9). Ve studiích in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Proto se předpokládá, že dapagliflozin neovlivňuje metabolickou clearance jiných souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy. Vliv jiných léčivých přípravků na dapagliflozin Interakční studie provedené u zdravých subjektů za použití především jednodávkového plánu studií předpokládají, že farmakokinetika dapagliflozinu není ovlivněna metforminem, pioglitazonem, sitagliptinem, glimepiridem, voglibosou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem, valsartanem nebo simvastatinem. Při souběžném podávání dapagliflozinu a rifampicinu (induktoru různých aktivních transportérů a enzymů metabolizujících léčiva) byl pozorován 22% pokles systémové expozice (AUC) dapagliflozinu, ale bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukosy močí. Úprava dávky se nedoporučuje. Neočekává se klinicky významný účinek s jinými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital). Při souběžném podávání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byla pozorována o 55 % vyšší systémová expozice dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukosy močí. Nedoporučuje se upravovat dávkování. 5

Vliv dapagliflozinu na jiné léčivé přípravky Dapagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia a hladina lithia v krvi se může snížit. Po zahájení léčby a po změně dávky dapagliflozinu se má koncentrace lithia v séru kontrolovat častěji. Doporučte, prosím, pacienta k lékaři, který mu lithium předepisuje, aby monitoroval koncentraci lithia v séru. V interakčních studiích provedených se zdravými subjekty při použití především jednodávkového plánu studií neovlivňoval dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (substrát pro P-gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substrát pro CYP2C9) nebo antikoagulační účinek warfarinu měřený pomocí INR. Kombinace jedné dávky 20 mg dapagliflozinu a simvastatinu (substrát pro CYP3A4) vedla k 19% zvýšení AUC pro simvastatin a 31% zvýšení AUC pro kyselinu simvastatinu. Zvýšení expozice simvastatinu a kyselině simvastatinu není považováno za klinicky relevantní. Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorování kontroly glykemie pomocí testu 1,5-AG se nedoporučuje, protože měření 1,5-AG je při hodnocení kontroly glykemie u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 nespolehlivé. Doporučuje se používání alternativních metod ke sledování kontroly glykemie. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou dostupné údaje o použití dapagliflozinu u těhotných žen. Studie na laboratorních potkanech prokázaly vývojovou toxicitu na ledviny v období, které odpovídá druhému a třetímu trimestru těhotenství u člověka (viz bod 5.3). Proto se nedoporučuje podávat dapagliflozin v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství. Jakmile je zjištěno těhotenství, musí se léčba dapagliflozinem přerušit. Kojení Není známo, zda se dapagliflozin a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že se dapagliflozin/metabolity vylučují do mateřského mléka, stejně tak i farmakologicky podmíněné účinky u kojených mláďat (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Dapagliflozin se nemá užívat v období kojení. Fertilita Vliv dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. U samců a samic laboratorních potkanů neprokázal dapagliflozin žádný účinek na fertilitu v žádné testované dávce. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Datolin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je dapagliflozin užíván souběžně s deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Diabetes mellitus 2. typu V klinických studiích u diabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000 pacientů. Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno v předem specifikované souhrnné analýze 13 placebem kontrolovaných krátkodobých (až 24 týdnů) klinických studií u 2360 subjektů léčených 10 mg dapagliflozinu a 2295 subjektů užívajících placebo. Ve studii kardiovaskulárních výsledků (outcomes) s dapagliflozinem u pacientů s diabetem mellitem 6

1. typu (studie DECLARE, viz bod 5.1), dostávalo 8574 pacientů 10 mg dapagliflozinu a

8569 pacientů dostávalo placebo po střední dobu expozice 48 měsíců. Celkem bylo 30623 pacientoroků expozice dapagliflozinu. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byly infekce pohlavních orgánů. Srdeční selhání Ve studii kardiovaskulárních výsledků s dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (studie DAPA-HF) bylo 2368 pacientů léčeno 10 mg dapagliflozinu a 2368 pacientů placebem po střední dobu 18 měsíců. Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem mellitem

1. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2. Ve studii

kardiovaskulárních výsledků s dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory >40 % (studie DELIVER) bylo 3126 pacientů léčeno 10 mg dapagliflozinu a 3127 pacientů placebem po střední dobu 27 měsíců. Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem mellitem 2. typu, pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2. Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů se srdečním selháním odpovídal známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu. Chronické onemocnění ledvin Ve studii renálních výsledků (outcomes) s dapagliflozinem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (DAPA-CKD) bylo 2149 pacientů léčeno 10 mg dapagliflozinu a 2149 pacientů placebem po střední dobu 27 měsíců. Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem mellitem 2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem s eGFR ≥25 až ≤75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (poměr albuminu a kreatininu v moči [UACR] ≥200 a ≤5000 mg/g). Léčba pokračovala, pokud hladina eGFR klesla pod 25 ml/min/1,73 m2. Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin odpovídal známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly zjištěny v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh. Žádný z nich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Kategorie frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných klinických studiícha a po uvedení na trh 7

a Tabulka ukazuje 24týdenní (krátkodobé) údaje bez ohledu na kompenzaci glykemie. b Viz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace. c Vulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované preferenční termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce pohlavních orgánů, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce, infekce mužských pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce, absces vulvy. d Infekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce močových cest, cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida. e Objemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace, hypovolemie, hypotenze. f Polyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moči. g Průměrná změna hodnoty hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30 % pro 10 mg dapagliflozinu oproti - 0,33 % pro placebo. Hodnoty hematokritu >55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených 10 mg dapagliflozinu oproti 0,4 % u subjektů, kterým bylo podáváno placebo. h Průměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % oproti 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % oproti -1,0 %; triacylglyceroly –2,7 % oproti -0,7 %. i Viz bod 4.4. j Nežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. V klinických studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou (dapagliflozin, n=5936, všechny kontroly, n=3403) byla frekvence výskytu vyrážky podobná u dapagliflozinu (1,4 %), resp. u všech kontrol (1,4 %). k Hlášeno ve studii kardiovaskulárních výsledků u pacientů s diabetem 2. typu (studie DECLARE). Frekvence je 8

uvedena na základě ročního výskytu.

• Hlášené u ≥2 % subjektů a o ≥1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených 10 mg dapagliflozinu ve

srovnání s placebem. ** Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené u ≥0,2 % subjektů a o ≥0,1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených 10 mg dapagliflozinu ve srovnání s placebem. Popis vybraných nežádoucích účinků Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým bylo podáváno 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkých až středně závažných a odpovídala na úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častěji hlášeny u žen (8,4 % pro dapagliflozin, resp. 1,2 %, pro placebo) a u subjektů s infekcí v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce. Ve studii DECLARE byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí malý a vyvážený: 2 pacienti v každé skupině s dapagliflozinem a placebem. Ve studii DAPA-HF nehlásil žádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině s dapagliflozinem a jeden ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo 7 (0,3 %) pacientů s nežádoucími příhodami genitálních infekcí, které vedly k přerušení léčby, ve skupině s placebem nebyl žádný takový pacient. Ve studii DELIVER hlásil jeden pacient (<0,1 %) v každé léčebné skupině závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí. Ve skupině s dapagliflozinem byli 3 (0,1 %) pacienti s nežádoucími příhodami genitálních infekcí, které vedly k přerušení léčby, ve skupině s placebem nebyl žádný takový pacient. Ve studii DAPA-CKD byli ve skupině s dapagliflozinem 3 (0,1 %) pacienti se závažnými nežádoucími účinky genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem byli 3 (0,1 %) pacienti s nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Závažné nežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny u žádných pacientů bez diabetu. Souběžně s infekčními onemocněními pohlavních orgánů byly hlášeny případy fimózy/získané fimózy a v některých případech byla nutná obřízka. Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna) U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly v poregistračním období hlášeny případy Fournierovy gangrény (viz bod 4.4). Ve studii DECLARE u 17160 pacientů s diabetem mellitem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců bylo hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve skupině s placebem. Hypoglykemie Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v klinických studiích s diabetem mellitem. Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence menších hypoglykemických epizod v léčebných skupinách podobná (<5 %), včetně placeba až do 102 týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5). Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody v týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené 10 mg dapagliflozinu s glimepiridem (6,0 %, resp. 7,9 %) než ve skupině placebo s glimepiridem (2,1 %, resp. 2,1 %). 9

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených 10 mg dapagliflozinu s inzulinem v týdnu 24, resp. týdnu 104 a u 0,5 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo s inzulinem v týdnu 24, resp. 104. Menší hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým byl podáváno 10 mg dapagliflozinu s inzulinem a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo s inzulinem. Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až 24 týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly hlášeny u 12,8 % subjektů, kterým bylo podáváno 10 mg dapagliflozinu s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny. Ve studii DECLARE nebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u 58 (0,7 %) pacientů léčených dapagliflozinem a u 83 (1,0 %) pacientů léčených placebem. Ve studii DAPA-HF byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 4 (0,2 %) pacientů ve skupině s dapagliflozinem i ve skupině pacientů s placebem. Ve studii DELIVER byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 6 (0,2 %) pacientů ve skupině s dapagliflozinem a ve skupině s placebem u 7 (0,2 %). Závažné případy hypoglykemie byly pozorovány pouze u pacientů s diabetem mellitem

1. typu.

Ve studii DAPA-CKD byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 14 (0,7 %) pacientů ve skupině s dapagliflozinem a u 28 (1,3 %) pacientů ve skupině s placebem a tyto příhody byly pozorovány pouze u pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Objemová deplece V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky s podezřením na objemovou depleci (zahrnující hlášení dehydratace, hypovolemie nebo hypotenze) hlášeny u 1,1 %, resp. 0,7 % subjektů, kterým bylo podáváno 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se objevily u <0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi 10 mg dapagliflozinu a placebo (viz bod 4.4). Ve studii DECLARE byl počet příhod s podezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami vyvážený: 213 (2,5 %), resp. 207 (2,4 %) ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem. Závažné nežádoucí příhody byly hlášeny u 81 pacienta (0,9 %), resp. u 70 pacientů (0,8 %) ve skupině s dapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami v rámci podskupin podle věku, užívání diuretik, krevního tlaku a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I)/blokátorů receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). U pacientů s výchozí hodnotou eGFR <60 ml/min/1,73 m2 bylo 19 závažných příhod podezřelých z objemové deplece ve skupině s dapagliflozinem a 13 příhod ve skupině s placebem. Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášena u 170 pacientů (7,2 %) ve skupině s dapagliflozinem a u 153 pacientů (6,5 %) ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece (23 [1,0 %]) ve srovnání se skupinou s placebem (38 [1,6 %]). Výsledky byly podobné bez ohledu na přítomnost onemocnění diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR. Ve studii DELIVER byl počet pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece 35 (1,1 %) ve skupině s dapagliflozinem a 31 (1,0 %) ve skupině s placebem. Ve studii DAPA-CKD byla suspektní objemová deplece hlášena u 120 pacientů (5,6 %) ve skupině s dapagliflozinem a u 84 pacientů (3,9 %) ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo se závažnými projevy suspektní objemové deplece 16 pacientů (0,7 %) a ve skupině s placebem bylo 15 (0,7 %) pacientů. 10

Diabetická ketoacidóza u diabetu mellitu 2. typu Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48 měsíců, byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů ve skupině léčené 10 mg dapagliflozinu a u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině s dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetem mellitem 2. typu (viz bod 4.4). Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u 3 pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve skupině s dapagliflozinem a žádný případ ve skupině s placebem. Ve studii DELIVER byly hlášeny případy DKA u 2 pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve skupině s dapagliflozinem a žádný případ ve skupině s placebem. Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů s dapagliflozinem a byly hlášeny případy DKA u 2 pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve skupině s placebem. Infekce močových cest V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny u 10 mg dapagliflozinu ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Většina infekcí byla lehká až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a k přerušení léčby dapagliflozinem došlo vzácně. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů s předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce. Ve studii DECLARE byly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často u 10 mg dapagliflozinu ve srovnání s placebem, 79 (0,9 %) příhod, resp. 109 (1,3 %) příhod. Ve studii DAPA-HF byly u 14 pacientů (0,6 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest ve skupině s dapagliflozinem a u 17 pacientů (0,7 %) ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem i ve skupině s placebem bylo 5 pacientů (0,2 %), u kterých infekce močových cest vedla k přerušení léčby. Ve studii DELIVER byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami infekcí močových cest 41 (1,3 %) ve skupině s dapagliflozinem a 37 pacientů (1,2 %) ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo 13 (0,4 %) pacientů s nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby kvůli infekcím močových cest a 9 (0,3 %) ve skupině s placebem. Ve studii DAPA-CKD byly u 29 pacientů (1,3 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest ve skupině s dapagliflozinem a u 18 pacientů (0,8 %) ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo 8 pacientů (0,4 %), u kterých infekce močových cest vedla k přerušení léčby a ve skupině s placebem byly tyto případy hlášeny u 3 pacientů (0,1 %). Počty pacientů bez diabetu, kteří hlásili závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest nebo nežádoucích příhod vedoucích k ukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly mezi léčebnými skupinami podobné (6 [0,9 %] oproti 4 [0,6 %] pro závažné nežádoucí příhody a 1 [0,1 %] oproti 0 u nežádoucích příhod vedoucích k ukončení léčby ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem). Zvýšená hladina kreatininu Nežádoucí účinky související se zvýšením hladiny kreatininu byly seskupeny (např. snížená renální clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšená hladina kreatininu v krvi a snížená glomerulární filtrační rychlost). V souhrnné bezpečnostní analýze 13 studií byly takto seskupené nežádoucí účinky hlášeny u 3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým bylo podáváno 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo. U pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkým poškozením funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2) bylo toto seskupení nežádoucích účinků hlášeno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří užívali 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů s výchozí hodnotou eGFR ≥30 a <60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % u 10 mg dapagliflozinu oproti 9,3 % u placeba). Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny z nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤44 mikromolů/l (≤0,5 mg/100 ml) proti výchozí hodnotě. Tento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby. 11

Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2), klesala hodnota eGFR v čase v obou léčebných skupinách. Po 1 roce byla průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4 letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve skupině s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem. Ve studiích DAPA-HF a DELIVER se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem, tak ve skupině s placebem. Ve studii DAPA-HF byl počáteční pokles průměrné hodnoty eGFR -4,3 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -1,1 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 20 měsících byla změna eGFR mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty podobná: -5,3 ml/min/1,73 m2 pro dapagliflozin a -4,5 ml/min/1,73 m2 pro placebo. Ve studii DELIVER byl pokles průměrné hodnoty eGFR po jednom měsíci -3,7 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -0,4 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 24 měsících byla změna eGFR mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty podobná: -4,2 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -3,2 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Ve studii DAPA-CKD se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem, tak ve skupině s placebem. Počáteční pokles (den 14) průměrné hodnoty eGFR byl -4,0 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -0,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 28 měsících byla změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -8,6 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Pediatrická populace Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný v klinické studii u dětí ve věku 10 let a starších s diabetem mellitem 2. typu (viz bod 5.1) byl podobný profilu pozorovanému v klinických studiích u dospělých pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9 Předávkování Dapagliflozin nevykazoval žádnou toxicitu u zdravých subjektů po podání jednotlivých perorálních dávek až 500 mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka). Tyto subjekty měly detekovatelnou glukosu v moči po dobu závislou na podané dávce (alespoň 5 dnů po podání dávky 500 mg), nebyla hlášena dehydratace, hypotenze nebo elektrolytová nerovnováha ani žádný klinicky významný vliv na interval QTc. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků a subjektů s diabetem 2. typu, kterým byly podávány dávky až 100 mg (10násobek doporučené denní dávky pro člověka) jednou denně po dobu 2 týdnů byl výskyt hypoglykemie mírně vyšší než u placeba a bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích příhod včetně dehydratace nebo hypotenze byla podobná jako u placeba a nebyly zjištěny žádné na dávce závislé klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů a biologických ukazatelů funkce ledvin. V případě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta. Možnost odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebyla studována. 12

1. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukosového kotransportéru 2 (SGLT2) ATC kód: A10BK01 Mechanismus účinku Dapagliflozin je velmi účinný (K 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2. i Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukosy z glomerulárního filtrátu v proximálním renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukosy močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení (preload) i dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na pacienty s diabetem, jak bylo prokázáno ve studiích DAPA-HF, DELIVER a DAPA-CKD. Mezi další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Dapagliflozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukosy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci glukosy v ledvinách vedoucí k vylučování glukosy močí. Toto vylučování glukosy (glykosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukosy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukosy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin tudíž nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukosy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostázy hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell). SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukosu důležité pro transport glukosy do periferních tkání a je >1400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukosy. Farmakodynamické účinky U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem mellitem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování glukosy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetem mellitem 2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70 g glukosy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) při podávání 10 mg dapagliflozinu denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukosy byl podán u subjektů s diabetem mellitem 2. typu, kterým bylo podáváno 10 mg dapagliflozinu/den po dobu 2 let. Tato exkrece glukosy do moči při podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem mellitem 2. typu má za následek osmotickou diurézu a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem mellitem 2. typu léčených 10 mg dapagliflozinu bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den. Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku. Přechodně (po dobu 3-7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a bylo doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až -0,33 mg/100 ml). 13

Klinická účinnost a bezpečnost Diabetes mellitus 2. typu Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení kardiovaskulární a renální morbidity a mortality. Bylo provedeno čtrnáct dvojitě zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií u 7056 dospělých subjektů s diabetem mellitem 2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii a bezpečnosti dapagliflozinu; v těchto studiích bylo dapagliflozinem léčeno 4737 subjektů. Ve 12 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 8 studiích s dlouhodobým pokračováním v rozmezí od 24 do 80 týdnů (až do celkové doby trvání studie 104 týdnů), jedna studie měla 28týdenní dobu léčby a jedna studie trvala 52 týdnů s dlouhodobým prodloužením studie o 52 a 104 týdnů (celková doba trvání studie 208 týdnů). Průměrná doba trvání diabetu byla v rozmezí 1,4 až 16,9 roku. Padesát procent (50 %) subjektů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 11 % středně těžkou poruchu funkce ledvin. Padesát jedno procento (51 %) subjektů byli muži, 84 % subjektů běloši, 8 % Asiaté, 4 % černoši a 4 % subjektů bylo jiné rasy. Osmdesát jedno procento (81 %) subjektů mělo index tělesné hmotnosti (BMI) ≥27. Dále byly provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem a hypertenzí. Byla provedena studie kardiovaskulárních výsledků (DECLARE) s 10 mg dapagliflozinu ve srovnání s placebem u 17160 pacientů s diabetem mellitem 2. typu s potvrzeným nebo nepotvrzeným kardiovaskulárním onemocněním, aby se vyhodnotil účinek na kardiovaskulární a renální příhody. Kontrola glykemie Monoterapie U subjektů s neadekvátně kompenzovaným diabetem mellitem 2. typu byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 24týdenní studie (s dalším obdobím rozšíření) ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti dapagliflozinem v monoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c ve srovnání s placebem (tabulka 2). V období rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne 102 (-0,61 %, resp. -0,17 % po úpravě průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo). Tabulka 2. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) placebem kontrolované studie s dapagliflozinem v monoterapii. 14

v krátkodobém dvojitě zaslepeném uspořádání cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu *hodnota p<0,0001 proti placebu § Nebylo hodnoceno z pohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových parametrů. Přídavná kombinovaná léčba V 52týdenní klinické studii non-inferiority s aktivní kontrolou (s prodloužením studie o 52 a 104 týdnů) byl u subjektů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c >6,5 % a ≤10 %) hodnocen dapagliflozin jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny (glipizidem). Ve srovnání s glipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c v týdnu 52 (non-inferioritu) ve srovnání s výchozí hodnotou (tabulka 3). Ve 104. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou -0,32 % pro dapagliflozin a -0,14 % pro glipizid. Ve

1. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c -0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid.

V 52., resp. 104., resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 %, resp. 4,3 %, resp. 5,0 %) zaznamenán významně menší podíl subjektů s alespoň jednou příhodou hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem (40,8 %, resp. 47,0 %, resp. 50 %). Ve 104. týdnu, resp.

1. týdnu zůstávalo ve studii 56,2 %, resp. 39,7 % subjektů léčených dapagliflozinem a 50,0 %, resp.

34,6 % subjektů léčených glipizidem. Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu (LOCFa) v klinické studii s aktivní kontrolou srovnávající dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu k metforminu Ve 24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno placebo (p<0,0001; tabulky 4, 5 a 6). Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24. týdnu ve studiích s kombinovanou léčbou (glimepirid a inzulin) s 48týdenními údaji (glimepirid) a až 104týdenními údaji (inzulin). Pokud bylo 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo přidáván k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu), byla upravená průměrná změna ve 48. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou -0,30 %, resp. 0,38 %. Ve studii přidání k metforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102. týdnu (-0,78 %, resp. 0,02 % pro upravenou průměrnou změnu ve srovnání s výchozí hodnotou pro 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo). Ve 104. týdnu pro inzulin (s nebo bez dalších perorálních léčivých přípravků snižujících hladinu glukosy) bylo snížení HbA1c -0,71 %, resp. -0,06 % upravené průměrné změny pro 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů léčených 10 mg dapagliflozinu ve srovnání s výchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76 IU/den. V placebo 15

skupině bylo ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve srovnání s výchozí hodnotou (průměrná střední dávka 84, resp. 92 IU/den). Podíl subjektů pokračujících ve studii ve 104. týdnu byl 72,4 % ve skupině s 10 mg dapagliflozinu a 54,8 % v placebo skupině. Tabulka 4. Výsledky 24týdenních (LOCFa) placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem přidaným k metforminu nebo sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) Tabulka 5. Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem přidaným k derivátu sulfonylmočoviny (glimepirid) nebo metforminu a derivátu sulfonylmočoviny 16

Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) v placebem kontrolované klinické studii s dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem (samotným nebo v kombinaci s perorálními přípravky snižujícími hladinu glukosy) 17

aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním nebo v době první titrace inzulinu směrem nahoru, pokud bylo třeba) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném uspořádání v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku snižujícího hladinu glukosy *hodnota p<0,0001 oproti placebu + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukosy **hodnota p<0,05 oproti placebu + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukosy 1Režimy titrace inzulinu směrem nahoru (včetně krátkodobě účinného, středně dlouhodobě účinného a základního inzulinu) byly možné pouze tehdy, pokud subjekty splnily předem definovaná kritéria FPG. 2Na počátku bylo 50 % subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních přípravcích snižujících hladinu glukosy v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu, 12 % na metforminu v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích snižujících hladinu glukosy. V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů Celkem 1236 dříve neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu (HbA1c ≥7,5 % a ≤12 %) se zúčastnilo dvou studií s aktivní kontrolou trvajících 24 týdny, které hodnotily účinnost a bezpečnost dapagliflozinu (5 mg nebo 10 mg) v kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů ve srovnání s léčbou jednotlivými léčivými látkami. Léčba 10 mg dapagliflozinu v kombinaci s metforminem (až 2000 mg denně) přinesla významné zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých složek (tabulka 7) a vedla k vyššímu snížení plazmatické glukosy nalačno (FPG), (ve srovnání s podáváním jednotlivých složek) a tělesné hmotnosti (ve srovnání s metforminem). Tabulka 7. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) ve studii s aktivní kontrolou kombinované léčby dapagliflozinem a metforminem u dříve neléčených pacientů Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním (agonista receptoru GLP-1) se samotným dapagliflozinem a samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou glykemie na samotném metforminu (HbA1c ≥8 % a ≤12 %). Všechny léčebné skupiny zaznamenaly snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou 10 mg dapagliflozinu a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu a s podáním samotného exenatidu s prodlouženým uvolňováním (tabulka 8). 18

Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem a se samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem (intent to treat pacienti) QD = jednou denně, QW = jednou týdně, N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti a Upravené průměry nejmenších čtverců (LS průměry) a rozdíl(y) léčebných skupin pro změnu ve srovnání s výchozí hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu s opakovaným měřením (MMRM) zahrnujícím léčbu, oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c (<9,0 % nebo ≥9,0 %), týden a interakci podle týdne léčby jako fixní faktory a výchozí hodnoty jako kovariační faktory. *p <0,001, **p <0,01 Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu. Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým přípravkem. Hladina plazmatické glukosy nalačno Léčba 10 mg dapagliflozinu v monoterapii nebo po přidání k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu vedla ke statisticky významnému snížení FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až -21,7 mg/100 ml] ve srovnání s placebem (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/100 ml]. Tento účinek byl pozorován 1. týden a udržel se ve studiích trvajících 104 týdny. Kombinovaná léčba 10 mg dapagliflozinu a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k významně většímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/100 ml) ve srovnání se samotným dapagliflozinem -2,73 mmol/l (-49,2 mg/100 ml) p <0,001) a samotným exenatidem - 2,54 mmol/l (-45,8 mg/100 ml), (p <0,001). Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/100 ml) pro placebo (p=0,001). 19

Postprandiální hladina glukosy Léčba 10 mg dapagliflozinu přidaných ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení hladiny glukosy 2 hodiny po jídle po 24 týdnech a účinek se udržel i po 48 týdnech. Léčba 10 mg dapagliflozinu přidaných k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) vedla po 24 týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukosy 2 hodiny po jídle a byla trvalá i po 48 týdnech. Kombinovaná léčba 10 mg dapagliflozinu a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla ve

1. týdnu k významně většímu snížení postprandiální hladiny glukosy 2 hodiny po jídle ve srovnání

s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným. Tělesná hmotnost Léčba 10 mg dapagliflozinu v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24 týdnech (p <0,0001, tabulky 4 a 5). Po 48 týdnech byl rozdíl mezi dapagliflozinem přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) ve srovnání s placebem -2,22 kg. Tyto účinky byly trvalé v dlouhodobých studiích. Po 102 týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavné léčby k metforminu ve srovnání s placebem, resp. jako přídavné léčby k inzulinu -2,14, resp. -2,88 kg. Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu ve studii non-inferiority s aktivní kontrolou vedlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o -4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem (p<0,0001, tabulka 3), které bylo trvalé po 104 a 208 týdnech (-5,06 kg, resp. -4,38 kg). Kombinace 10 mg dapagliflozinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním prokázala významně větší snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným (tabulka 8). Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie (DXA) k hodnocení složení těla bylo u kombinace 10 mg dapagliflozinu plus metformin ve srovnání s placebem plus metforminem prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. V podstudii za použití zobrazení magnetickou rezonancí vedla léčba dapaglifozinem plus metforminem k číselnému snížení viscerální tukové tkáně ve srovnání s léčbou placebem plus metforminem. Krevní tlak V předem specifikované celkové analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba 10 mg dapagliflozinu ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve srovnání s výchozí hodnotou o -3,7 mmHg, resp. o -1,8 mmHg oproti -0,5 mmHg, resp. -0,5 mmHg ve skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104 týdnů. Kombinovaná léčba 10 mg dapagliflozinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním vedla k významně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28. týdnu (-4,3 mmHg) ve srovnání se samotným dapagliflozinem (-1,8 mmHg, p <0,05), resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním (-1,2 mmHg, p <0,01). Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích byli celkem 1062 pacienti s neadekvátně kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí (bez ohledu na prováděnou stabilní léčbu ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum v další studii) léčeno 10 mg dapagliflozinu nebo placebem. Léčba 10 mg dapagliflozinu plus obvyklá antidiabetická léčba vedla v týdnu 12 u obou studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo v průměru o 3,1 mmHg, resp. 4,3 mmHg. Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku v sedě ve 24. týdnu: -4,8 mmHg ve srovnání s -1,7 mmHg pro placebo (p <0,05). Kontrola glykemie u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2) Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2, kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči. Léčba 20 dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (tabulka 9). Tabulka 9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu Dapagliflozina Placeboa 10 mg nb 159 161 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,03 Změna od výchozí hodnotyb -0,37 -0,03 Rozdíl od placebab -0,34* (95% CI) (-0,53; -0,15) Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 92,51 88,30 Procentuální změna od výchozí hodnotyc -3,42 -2,02 Rozdíl v procentuální změně od placebac -1,43* (95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformin nebo metformin-hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u 69,4 %, resp. 64,0 % pacientů na dapagliflozinu, resp. placebu. b Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu c Odvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu

• p <0,001

Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥9 % Podle předem specifikované analýzy subjektů s bazální hodnotou HbA1c ≥9,0 % vedla léčba 10 mg dapagliflozinu v monoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1c ve 24. týdnu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: -2,04 %, resp. 0,19 % pro 10 mg dapagliflozinu, resp. placebo) a jako přídavná léčba k metforminu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: -1,32 %, resp. -0,53 % pro dapagliflozin, resp. placebo). Kardiovaskulární a renální výsledky Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární výsledky (DECLARE) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární výsledky ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥55 let u mužů nebo ≥60 let u žen a jeden nebo více dalších rizikových faktorů, jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné užívání tabáku) nebo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. Z celkového počtu 17160 randomizovaných pacientů mělo 6974 pacientů (40,6 %) potvrzené kardiovaskulární onemocnění a 10186 pacientů (59,4 %) nemělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. 8582 pacienti byli randomizováni do ramene s 10 mg dapagliflozinu a 8578 pacientů do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 roku (medián). Průměrný věk studované populace byl 63,9 roku; 37,4 % bylo ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo diabetes po dobu ≤5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 roku. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m2. Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla 85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR <60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacientů mělo mikro- nebo makroalbuminurii (UACR ≥30 až ≤300 mg/g nebo >300 mg/g). Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jeden nebo více léčivých přípravků k léčbě diabetu včetně metforminu (82 %), inzulinu (41 %) a derivátů sulfonylmočoviny 43 %. Primárními složenými cílovými parametry byly čas do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních 21 příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody (MACE) a čas do první příhody hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin. Závažné kardiovaskulární příhody Byla prokázána non-inferiorita 10 mg dapagliflozinu ve srovnání s placebem u složeného parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody (jednostranná hodnota p <0,001). Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Dapagliflozin v dávce 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 1). Rozdíl v léčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěn rozdíl v úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 2). Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region. Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období. HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti. Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na obrázku 2. Pro MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p=0,172). Složený renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační vyšetřovací metody. 22

Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp. sekundární cílové parametry a jejich komponenty Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥40 % eGFR na eGFR <60 ml/min/1,73 m2 a/nebo konečné stadium onemocnění ledvin (dialýza ≥90 dnů nebo transplantace ledvin, potvrzená hodnota eGFR <15 ml/min/1,73 m2 trvale) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru. CI=interval spolehlivosti Nefropatie Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stadiem onemocnění ledvin a úmrtím z renálních příčin (obrázek 2). Poměr rizik (HR) pro dobu do nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stadium onemocnění ledvin a úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem. Dále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) a vedl k větší regresi makroalbuminurie (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem. Srdeční selhání Studie DAPA-HF: Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (LVEF ≤40 %) Dapagliflozin a prevence nežádoucích výsledků srdečního selhání (DAPA-HF) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním selháním (New York Heart Association [NYHA] funkční třída II-IV) se sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤40 %) a zkoumala výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání, k určení vlivu dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud je 23 dapagliflozin přidán k standardní základní léčbě. Ze 4744 pacientů byli 2373 pacienti randomizováni do skupiny s 10 mg dapagliflozinu a 2371 pacient do skupiny s placebem a obě skupiny byly sledovány po dobu 18 měsíců (medián). Průměrný věk studované populace byl 66 let, muži tvořili 77 %. Na začátku léčby bylo 67,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA třída II, 31,6 % pacientů jako třída III a 0,9 % pacientů jako třída IV, medián LVEF byl 32 %, 56 % srdečních selhání bylo z ischemických příčin, 36 % srdečních selhání z neischemických příčin a 8 % srdečních selhání bylo neznámé etiologie. V každé léčebné skupině mělo 42 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu a další 3 % pacientů v každé skupině bylo klasifikováno jako pacienti s diabetem mellitem 2. typu na základě HbA1c ≥6,5 % při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94 % pacientů bylo léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem receptoru pro angiotensin a neprilysinu (ARNI, 11 %), 96 % pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71 % pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA), 93 % pacientů bylo léčeno diuretikem a 26 % pacientů mělo implantabilní zdravotnický prostředek (s defibrilační funkcí). Do studie byli zařazení pacienti s eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota eGFR byla 66 ml/min/1,73 m2, 41 % pacientů mělo eGFR <60 ml/min/1,73 m2 a 15 % pacientů mělo eGFR <45 ml/min/1,73 m2. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro srdeční selhání (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p<0,0001). Účinek byl pozorován brzy a přetrvával po celou dobu trvání studie (obrázek 3). Obrázek 3: Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). 24

Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období. Všechny tři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě v léčebném účinku (obrázek 4). Vyskytlo se několik urgentních příjmů pro srdeční selhání. Obrázek 4: Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech příčin Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá se k počtu příhod složeného cílového parametru. Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků. Hodnota p pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty. Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací pro srdeční selhání (první a opakované) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin; ve skupině s dapagliflozinem bylo 567 příhod ve srovnání s 742 příhodami ve skupině s placebem (poměr výskytu 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002). Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak u pacientů se srdečním selháním a s diabetem mellitem

1. typu, tak u pacientů bez diabetu. Dapagliflozin snížil primární složený cílový parametr úmrtí

z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání s HR 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacientů s diabetem a s HR 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacientů bez diabetu. Přínos léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem u primárního cílového parametru byl také konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce ledvin (eGFR), věku, pohlaví a geografické oblasti. 25

Výsledek hlášený pacientem – symptomy srdečního selhání Účinek léčby dapagliflozinem na symptomy srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), který kvantifikuje frekvenci a závažnost symptomů srdečního selhání, včetně únavy, periferního edému, dušnosti a ortopnoe. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Léčba dapagliflozinem vedla u symptomů srdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, (poměr Win 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p<0,0001). K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. Přínos léčby byl patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak v prevenci zhoršení symptomů srdečního selhání. V analýzách respondentů byl podíl pacientů s klinicky významným zlepšením podle dotazníku KCCQ-TSS ve srovnání s výchozí hodnotou po 8 měsících, definované jako 5 a více bodů, vyšší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s klinicky významným zhoršením, definovaným jako 5 a více bodů, byl nižší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu (tabulka 10). Tabulka 10. Počet a procento pacientů s klinicky významným zlepšením a zhoršením onemocnění podle dotazníku KCCQ-TSS po 8 měsících Dapagliflozin Změna od výchozí hodnoty Placebo v 8 měsících: 10 mg na=2062 na=2086 n (%) n (%) Odds ratioc Zlepšení Hodnota pf zlepšeníb zlepšeníb (95% CI) ≥5 bodů 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002 (1,06; 1.22) ≥10 bodů 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018 (1,05; 1,22) ≥15 bodů 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300 (1,01; 1,19) n (%) n (%) Odds ratioe Zhoršení Hodnota pf zhoršeníd zhoršeníd (95% CI) ≥5 bodů 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 <0,0001 (0,78; 0,89) ≥10 bodů 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 <0,0001 (0,79; 0,92) a Počet pacientů pozorovaných podle dotazníku KCCQ-TSS, nebo kteří zemřeli do 8 měsíců. b Počet pacientů, u kterých bylo pozorováno zlepšení alespoň o 5, 10 nebo 15 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení. c Pro zlepšení, odds ratio >1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg. d Počet pacientů, u kterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o 5 nebo 10 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením. e Pro zhoršení, odds ratio <1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg. f „p“ jsou nominální hodnoty Nefropatie Došlo k několika příhodám renálního složeného cílového parametru (potvrzené trvalé snížení eGFR o ≥50 %, ESKD nebo úmrtí z renální příčiny); výskyt byl 1,2 % ve skupině s dapagliflozinem a 1,6 % ve skupině s placebem. Studie DELIVER: Srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory >40 % Studie DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with Preserved Ejection 26

Fraction Heart Failure) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů ve věku ≥40 let se srdečním selháním (NYHA třída II-IV) s LVEF

40 % a prokázaným strukturálním onemocněním srdce, ke stanovení účinnosti dapagliflozinu ve

srovnání s placebem na výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání. Z 6263 pacientů bylo randomizováno 3131 pacientů na 10 mg dapagliflozinu a 3132 na placebo a pacienti byli sledováni po dobu 28 měsíců (medián). Studie zahrnovala 654 (10 %) pacientů se subakutním srdečním selháním (kteří byli randomizovaní během hospitalizace pro srdeční selhání nebo do 30 dnů po propuštění). Průměrný věk sledované populace byl 72 roky a 56 % byli muži. Na začátku bylo 75 % pacientů klasifikováno podle NYHA třídy II, 24 % třídy III a 0,3 % třídy IV. Medián LVEF byl 54 %, 34 % pacientů mělo LVEF ≤49 %, 36 % mělo LVEF 50–59 % a 30 % mělo LVEF ≥60 %. V každé léčebné skupině mělo 45 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu. Na začátku zahrnovala léčba ACEi/ARB/ARNI (77 %), betablokátory (83 %) diuretika (98 %) a MRA (43 %). Průměrná eGFR byla 61 ml/min/1,73 m2, 49 % pacientů mělo eGFR <60 ml/min/1,73 m2, 23 % mělo eGFR <45 ml/min/1,73 m2 a 3 % mělo eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání s placebem ve snížení incidence primárního složeného cílového parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008) (obrázek 5). Obrázek 5: Doba do prvního výskytu kompozitu kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro srdeční selhání Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období. Obrázek 6 ukazuje podíl tří složek primárního složeného cílového parametru k účinnosti léčby. 27

Obrázek 6: Účinnost léčby pro primární složený cílový parametr a jeho složky Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá se k počtu příhod složeného cílového parametru. Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny zde prezentované jako složka primárního cílového parametru, byla také testována v rámci formální kontroly chyb typu 1 jako sekundární cílový parametr. Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání s placebem ve snížení celkového počtu příhod srdečního selhání (definovaných jako první a opakovaná hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání) a úmrtí z kardiovaskulární příčiny; ve skupině s dapagliflozinem došlo k 815 příhodám oproti 1057 příhodám ve skupině s placebem (poměr výskytu 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003). Byl pozorován přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu na primární cílový parametr u podskupin pacientů s LVEF ≤49 %, 50–59 % a ≥60 %. Přínos byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách podle kategorií např. věk, pohlaví, třída NYHA, hladina NT-proBNP, subakutní stav a stav diabetu mellitu 2. typu. Výsledek hlášený pacientem – symptomy srdečního selhání Léčba dapagliflozinem vedla u symptomů srdečního selhání ke statisticky významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, (poměr Win 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p=0,0086). K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. V analýzách respondentů, kteří zaznamenali mírné (≥5 bodů) nebo velké (≥14 bodů) zhoršení KCCQ- TSS oproti výchozí hodnotě po 8 měsících, byl podíl pacientů nižší ve skupině léčené dapagliflozinem; 24,1 % pacientů na dapagliflozinu oproti 29,1 % na placebu zaznamenalo mírné zhoršení (poměr šancí 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]) a 13,5 % pacientů na dapagliflozinu oproti 18,4 % na placebu zaznamenalo velké zhoršení (poměr šancí 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Podíl pacientů s malým až středním zlepšením (≥13 bodů) nebo velkým zlepšením (≥17 bodů) se mezi léčebnými skupinami nelišil. Srdeční selhání ve studiích DAPA-HF a DELIVER V souhrnné analýze DAPA-HF a DELIVER bylo HR pro dapagliflozin oproti placebu na složeném cílovém parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního 28 příjmu pro srdeční selhání 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p<0,0001. Přínos léčby byl konzistentní v celém rozsahu LVEF, bez zeslabení účinku LVEF. V předem specifikované souhrnné analýze na úrovni subjektu ze studií DAPA-HF a DELIVER snižoval dapagliflozin ve srovnání s placebem riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p=0,0115). Obě studie byly přínosné. Chronické onemocnění ledvin Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na renální výsledky (outcomes) a kardiovaskulární mortalitu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (DAPA-CKD) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) s eGFR ≥25 až <75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (UACR ≥200 a ≤5000 mg/g) ke stanovení účinku dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud se přidá k základní standardní léčbě, na výskyt složeného cílového parametru ≥50 % trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD), (definované jako trvalý eGFR <15 ml/min/1,73 m2, léčba chronickou dialýzou nebo transplantace ledvin), úmrtí z kardiovaskulárních nebo renálních příčin. Ze 4304 pacientů bylo 2152 randomizováno do skupiny s 10 mg dapagliflozinu a 2152 do skupiny s placebem a sledováno s mediánem 28,5 měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie poklesl na hladinu pod 25 ml/min/1,73 m2 a mohla pokračovat v případech, kdy byla nutná dialýza. Průměrný věk studované populace byl 61,8 roku, 66,9 % bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 a střední hodnota UACR byla 949,3 mg/g, 44,1 % pacientů mělo eGFR 30 až <45 ml/min/1,73 m2 a 14,5 % mělo eGFR <30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % pacientů mělo diabetes mellitus 2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí (SOC); 97,0 % pacientů bylo léčeno inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin (ACEi) nebo blokátorem receptoru pro angiotensin (ARB). Studie byla z hlediska účinnosti před plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní v porovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového parametru z ≥50% trvalého poklesu eGFR, dosažení konečného stadia onemocnění ledvin, úmrtí z kardiovaskulárních nebo renálních příčin. Na základě Kaplan-Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný účinek evidentní počínaje čtvrtým měsícem a byl zachován až do konce studie (obrázek 7). 29

Obrázek 7: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥50% trvalý pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, úmrtí z kardiovaskulárních nebo renálních příčin Měsíce od randomizace Pacienti s rizikem je počet pacientů s rizikem na počátku období. Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametru individuálně přispěly k léčebnému účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin nebo úmrtí z renálních příčin a kombinovaného cílového parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila celkové přežití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s významným snížením mortality ze všech příčin (obrázek 8). 30

Obrázek 8: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé složky a úmrtnost ze všech příčin Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a nepřičítá se k počtu událostí ve složeném cílovém parametru. Míra příhod je uvedena jako počet subjektů s příhodou na 100 pacientoroků sledování. Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny s celkovým počtem méně než 15 událostí, obě ramena dohromady. Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s diabetem mellitem 2. typu a bez diabetu. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin, úmrtí z kardiovaskulárních nebo renálních příčin s HR 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacientů bez diabetu. Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu. Pediatrická populace Diabetes mellitus 2. typu V klinické studii u dětí a dospívajících ve věku 10-24 let s diabetem mellitem 2. typu bylo 39 pacientů 31 randomizováno na 10 mg dapagliflozinu a 33 pacientů na placebo, jako přídavnou léčbu k metforminu, inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu. Při randomizaci bylo 74 % pacientů ve věku <18 let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem od výchozí hodnoty do 24. týdne byla -0,75 % (95% CI -1,65; 0,15). Ve věkové skupině <18 let byla upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem -0,59% (95% CI -1,66, 0,48). Ve věkové skupině ≥18 let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52 % ve skupině léčené dapagliflozinem (n=9) a 0,17 % ve skupině léčené placebem (n=6). Účinnost a bezpečnost byla podobná jako u dospělé populace léčené dapagliflozinem. Bezpečnost a snášenlivost byly také potvrzeny ve 28týdenním prodloužení studie bezpečnosti. Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s dapagliflozinem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s chronickým srdečním selháním a v léčbě chronického onemocnění ledvin (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace dapagliflozinu (C ) byly obvykle dosaženy v průběhu 2 hodin po podání na lačno. Geometrický max průměr rovnovážných hodnot pro C , resp. AUC po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou max t denně byl 158 ng/ml, resp. 628 ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání dávky 10 mg dapagliflozinu je 78 %. Podání s jídlem obsahujícím vysoký podíl tuků snížil hodnotu C dapagliflozinu až o 50 % a prodloužil T o přibližně 1 hodinu, ale neměl vliv na AUC max max ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Dapagliflozin lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Dapagliflozin se z přibližně 91 % váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými onemocněními (např. porucha funkce ledvin nebo jater). Průměrná hodnota distribučního objemu dapagliflozinu v rovnovážném stavu je 118 litrů. Biotransformace Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin 3-O-glukuronidu, který je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají ke snižování hladiny glukosy. Tvorba dapagliflozin 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymu, který je přítomen v ledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje u lidí minoritní metabolickou cestu. Eliminace Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace (t ) po jednorázovém perorálním podání 10 mg 1/2 dapagliflozinu zdravým subjektům byl 12,9 hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu po intravenózním podání byla 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami a méně než 2 % se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50 mg [14C]-dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96 % dávky, 75 % v moči a 21 % ve stolici. Přibližně 15 % dávky ve stolici se vyloučilo jako mateřská látka. Linearita Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky v dávkovém rozmezí 0,1 až 500 mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24 týdnů. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Subjekty s diabetem mellitem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou na podkladě plazmatické clearance iohexolu) měly v rovnovážném stavu (20 mg 32 dapagliflozinu denně po dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % než subjekty s diabetem mellitem 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukosy ledvinami za 24 hodin v rovnovážném stavu je velmi závislé na funkci ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se vyloučilo 85, 52, 8, resp. 11 g glukosy/den. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám. Účinek snížené funkce ledvin na systémovou expozici byl hodnocen v populačním farmakokinetickém modelu. V souladu s předchozími výsledky byl predikovaný model AUC vyšší u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin a významně se nelišil u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s diabetem mellitem 2. typu a bez diabetu. Porucha funkce jater U subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) byla průměrná hodnota C , resp. AUC dapagliflozinu až o 12 %, resp. 36 % vyšší než u zdravých max kontrolních subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota C , resp. AUC dapagliflozinu až max o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů. Starší pacienti (≥65 let) Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do 70 let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve věkové kategorii >70 let není dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici u těchto pacientů. Pediatrická populace Farmakokinetika a farmakodynamika (glukosurie) u dětí a dospívajících s diabetem mellitem 2. typu ve věku 10-17 let byla podobná jako u dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Pohlaví Odhaduje se, že průměrná hodnota AUC dapagliflozinu je u žen o 22 % vyšší než u mužů. ss Rasa Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy a Asiaty. Tělesná hmotnost Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Z toho vyplývá, že pacienti s nízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti s velkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nebyly považovány za klinicky významné. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dapagliflozin nevyvolával ve dvouletých studiích na kancerogenitu v žádné hodnocené dávce tvorbu nádorů u myší ani u laboratorních potkanů. Reprodukční a vývojová toxicita Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice v pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat. Ve studii toxicity u mláďat, pokud byl dapagliflozin podáván přímo mladým laboratorním potkanům od 21. do 90. postnatálního dne, byla dilatace ledvinných pánviček a tubulů hlášena u všech úrovní dávek; expozice mláďat u nejnižší testované dávky byla ≥15krát vyšší než maximální doporučená dávka u lidí. Tyto nálezy byly spojeny s rostoucí hmotností ledvin a makroskopickým zvětšením ledvin v závislosti na podávané dávce a byly pozorovány u všech dávek. V průběhu přibližně jednoměsíční zotavovací fáze nedošlo k úplnému obnovení stavu dilatovaných ledvinných pánviček a 33 dilatovaných tubulů pozorovaných u mladých laboratorních potkanů. V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od

1. gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a

v průběhu laktace. (Byla provedena doprovodná studie ke zhodnocení expozice dapagliflozinu mlékem a v průběhu březosti). U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u lidí po podání maximální doporučené dávky). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek ≥15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat, která ≥29krát převyšuje hodnoty u lidí po podání maximální doporučené dávky). Toxicita u samic byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek z pohledu vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje přibližně 19krát hodnotu expozice u lidí po podání maximální doporučené dávky. V dalších studiích na embryofetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků byl dapagliflozin podáván v intervalech, které odpovídají hlavním obdobím organogeneze u obou druhů. U králíků nebyla u žádné testované dávky pozorována toxicita na mateřský organismus ani vývojová toxicita; nejvyšší testovaná dávka odpovídá opakované systémové expozici samic přibližně 1191krát převyšující maximální doporučenou dávku u lidí. U laboratorních potkanů nevykazoval dapagliflozin embryoletalitu ani teratogenitu při expozicích až 1441krát vyšších než maximální doporučená dávka u lidí.

1. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety mikrokrystalická celulosa laktosa krospovidon typ B koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát (E470b) Potahová vrstva polyvinylalkohol uhličitan vápenatý (E170) makrogol 3350 (E1521) mastek (E553b) žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 34

6.5 Druh obalu a obsah balení Balení obsahuje 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC//Al blistrech balených v papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. Maďarsko

1. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Datolin 5 mg potahované tablety: 18/639/24-C Datolin 10 mg potahované tablety: 18/640/24-C

1. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 9. 2026

1. DATUM REVIZE TEXTU
2. 9. 2026