Dexmedetomidine

SPC202782

Sp. zn. sukls192099/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidini hydrochloridum odpovídající dexmedetomidinum

100 mikrogramů .

Jedna 2ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.

Jedna 4ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 400 mikrogramů.

Jedna 10ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 1000 mikrogramů.

Jedna 2 ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.

Jedna 4 ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 400 mikrogramů.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 1000 mikrogramů.

Koncentrace konečného roztoku po naředění musí být buď 4 mikrogramy/ml , nebo 8 mikrogramů/ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (přibližně 3,5 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý, bezbarvý roztok, pH 4,5 -7,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

1. K sedaci dospělý ch pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici RASS (Richmond

Agitation- Sedation) hodnotě 0 až - 3.

2. K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických zákroků vyžadujících sedaci, t.j. procedurální/bdělá sedace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Indikace 1. K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, j ež není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici

RASS (Richmond Agitation- Sedation) hodnotě 0 až - 3).

Jen k nemocničnímu použití. Dexmedetomidine EVER Pharma musí podávat odborný zdravotnick ý pracovník se zkušenostmi s léčbou pacientů vyžadujících intenzivní péči.

Pacienti, kteří jsou již intubováni a dostali sedativum, mohou být převedeni na dexmedetomidin

s počáteční rychlostí infuze 0,7 mikrogramu/kg/h, kterou lze pak postupně upravovat v rozmezí dávky od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace, v závislosti na reakci pacienta. U oslaben ých pacientů je třeba zvážit nižší počáteční rychlost infuze. Dexmedetomidin je velmi siln ý a rychlost infuze s e uvádí za hodinu . Po přizpůsobení dávky může trvat dosažení nového ustáleného stavu sedace až jednu hodinu.

Maximální dávka

Maximální dávka 1,4 mikrogramu/kg/h nesmí být překročena. Pacienti, u kterých se nedosáhlo adekvátní hladiny sedace s maximální dávkou dexmedotomidinu , musejí být převedeni na alternativní sedativum.

Použití nasycovací dávky Dexmedotomidinu EVER Pharma při sedaci na JIP se nedoporučuje, neboť je spojeno se vzrůstem nežádoucích účinků. V případě potřeby lze podat prop ofol nebo midazolam, dokud nejsou stanoveny klinické účinky dexmedotomidinu.

D élka používání

Nejsou žádné zkušenosti s používáním Dexmedotomidinu EVER Pharma po dobu delší než 14 dnů.

Používání Dexmedotomidinu EVER Pharma po dobu delší než toto období je nutné pravidelně přehodnocovat.

Indikace 2. K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během bolestivých zákroků vyžadujících sedaci, t.j. procedurální/bdělá sedace.

Dexmedetomidine EVER Pharma musí podávat lékař se zkušenostmi s anestezií pacientů na operačním sále nebo během diagnostických procedur . Pokud se Dexmedetomidine EVER Pharma podává pro sedaci vědomí, pacient musí být nepřetržitě sledován osobami, které se neúčastní vedení chirurgického zákroku. Pacient musí být nepřetržitě monitorován pro včasné známky hypotenze, hypertenze, bradykardie, respirační deprese , obstrukce dýchacích cest, apnoe, dyspnoe a/nebo poruchy saturace kyslíkem (viz bod 4.8).

Podání kyslíku m usí být okamžitě dostupné a v případě indikace okamžitě zahájeno . Saturace kyslíkem musí být monitorována pulsním oxymetrem .

Dexmedetomidine EVER Pharma se podává jako nasycovací infuze následovaná udržovací infuzí.

V závislosti na proceduře může být potřebná současně podaná lokální anestezie nebo analgesie, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku. Doplňková analgesie nebo sedativa (např. opioidy, midazolam nebo propofol ) se doporučují v případě bolestivých procedur nebo pokud je nutné prohloubení sedace. Farmako kinetický distribuční poločas Dexmedotomidinu EVER Pharma byl odhadnut okolo 6 minut, to je nutné brát v úvahu spolu s účinkem dalších podaných léčiv při posuzování vhodné doby potřebné pro dosažení titrace požadovaného klinického účinku

Dexmedotomidinu EVER Pharma.

Zahájení procedurální sedace :

• Nasycovací infuze dávk ou 1,0 mikrogram/kg během 10 minut. U méně invazivních procedur, jako oční chirurgie, může být dostatečná nasycovací infuze dávk ou 0,5 mikrogramu/kg během

10 minut.

Udržování procedurální sedace:

• Udržovací infuze je obvykle zahajována dávkou 0,6 – 0,7 mikrogramu/kg/hod a je titrována pro dosažení požadovaného klinického účinku dávkami v rozmezí 0,2 až 1 mikrogram/kg/h.

Dávka pro udržovací infuzi musí být upravena tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace.

Zvláštní populace

Starší pacienti:

U starších pacientů většinou není potřeb a přizpůsobovat dávku (viz bod 5.2).

U starších pacientů může b ýt vyšší riziko hypotenze (viz bod 4.4), ale dostupná omezená data z procedurální sedace nenaznačují přímou souvislost s dáv kou.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater: Dexmedetomidine EVER Pharma se metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater se musí používat opatrně. Lze zvážit snížení udržovací dávky (viz body 4.4 a

5.2).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost Dexmedetomidinu EVER Pharma u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Dexmedetomidine EVER Pharma se musí podávat pouze jako zředěná intravenózní infuze pomocí kontrolovaného infuzního přístroje. Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilý srdeční blok (stupeň 2 nebo 3) bez zajištění kardiostimulací.

Nekontrolovaná hypotenze.

Akutní cerebrovaskulární příhoda.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

Dexmedetomidine EVER Pharma je určen k použití na jednotce intenzivní péče, operačním sále a během diagnostických procedur. Používání v jiném prostředí se nedoporučuje. U všech pacientů se během infuze Dexmed e tomidinu EVER Pharma musí provádět nepřetržité monitorování srdce. U neintubovaných pacientů je třeba monitorovat respiraci, kvůli riziku respirační deprese a v některých případech apnoe (viz bod 4.8).

Doba zotavení po použití dexmedetomidinu byla hlášena v čase přibližně jedné hodiny. Při použití u ambulantních pacientů je nu tné pacienta pečlivě sledovat nejméně jednu hodinu (nebo déle, v závislosti na individuálním stavu pacienta) a lékařský dohled má pokračovat nejméně další hodinu , aby se zajistila jeho bezpečnost.

Obecná opatření

Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí podávat jako bolusová dávka a u pacientů na jednotce intenzivní péče není doporučena nasycovací dávka . U živatelé se musí proto připravit na používání alternativního sedativa pro akutní kontrolu agitovanosti nebo během procedur, zvláště v několika prvních hodinách léčby . Během procedurální sedace může být užitečné použít malý bolus jiného sedativního léčiva, pokud se požaduje rychlý nástup se dace.

U některých pacientů, kteří dostávali Dexmed etomidine EVER Pharma, bylo při stimulaci pozorován o vzrušení. To samo by se nemělo považovat za důkaz nedostatku účinnosti, nejsou - li přítomné další

klinické známky a symptomy.

Dexmedetomidin obvykle nezpůsobuje hlubokou sedaci a pacienty lze snadno vzbudit.

Dexmedetomidin proto není vhodný u pacient ů, kteří netolerují tento profil účinků, například u pacient ů, vyžadující ch nepřetržitou hlubokou sedaci.

Dexmede tomidine EVER Pharma se nesmí používat jako celkově anestetické indukční činidlo pro intubaci ani k poskytování sedace při použití myorelaxancia.

Dexmedetomidin nemá antikonvulzivní účinek některý ch jin ý ch sedativ, a tak nebude potlačovat základní záchvaty.

Je třeba dbát opatrnosti při kombinování dexmedetomidinu s jinými látkami se sedativními nebo kardiovaskulárními účinky, neboť se mohou projevit aditivní účinky.

Dexmedetomidine EVER Pharma není určen pro paci entem řízenou sedaci. Odpovídající údaje nejsou k dispozici.

Jestliže je Dexmedetomidine EVER Pharma použit u ambulantních pacientů, pacienti musí být propuštěni do péče vhodné osoby. Pacienty je třeba poučit, aby s e vyhnuli po určitou dobu řízení nebo dalším nebezpečným činnostem, a tam kde je to možné, aby se vyhnuli užívání jiných léčiv , kter á mohou vyvolat sedaci (např. benzodiazepiny, opioidy, alkohol) po vhodnou dobu v závislosti na pozorovaných účincích dexmedetomidinu, procedury, současně podané léčby, věku a stavu pacienta .

Starší pacienti

Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu starším pacientům.

Starší pacienti ve věku nad 65 let mohou být náchylnější k hypotenzi při podávání dexmedetomidinu , včetně nasycovací dávky při výkonech. Musí se zvážit snížení dávky. Viz bod 4.2.

Mortalita na jednotce intezivní péče u pacientů ve věku ≤ 65 let

V pragmatické randomizované kontrolované studii SPACE III u 3 904 kriticky nemocných pacientů na jednotce intenzivní péče byl dexmedetomidin použit jako primární sedativum a porovnán s obvyklou péčí. Nebyl žádný celkový rozdíl v 90 denní mortalitě mezi skupinami s dexmedetomidinem a s obvyklou péčí (mortalita 29,1 % v obou skupinách), ale byla pozorována heterogenita vlivu věku na mortalitu . Dexmedetomidin byl spojen se zvýšenou mortalitou ve věkové skupině ≤ 65 let ( poměr šancí 1,26; 95% interval spolehlivosti 1,02 až 1,56) v porovnání s alternativními sedativy.

Zatímco mechanismus není jasný , tato heterogenita vlivu věku na mortalitu byla nejvýraznější u pacientů přijatých z jiných důvodů než pooperační péče, a zvyšovala se s rostoucím skóre APACHE II a s klesajícím věkem.

Tyto nálezy je třeba porovnat s očekávaným klinickým přínosem dexmedetomidinu ve srovnání s alternativními sedativy u mladších pacientů .

Kardiovaskulární účinky a opatření

Dexmedetomidin snižuje tepovou frekvenci a krevní tlak prostřednictvím centrální sympatolý zy, ale při vyšších koncentracích způsobuje periferní vasokonstrikci, která vede k hypertenzi (viz bod 5.1).

Dexmedetomidin není proto vhodn ý u pacientů s těžkou kardiovaskulární nestabilitou.

Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu pacientům s preexistující bradykardií. Údaje o účincích Dexmedetomidinu EVER Pharma u pacientů se srdeční frekvencí < 60 jsou velmi omezené a těmto pacientům je třeba věnovat mimořádnou péči. Bradykardie obvykle nevyžaduje léčbu, ale běžně reagovala na anticholinergika nebo na snížení dávky tam, kde to bylo nutné. Pacienti s v ý bornou fyzickou kondicí a pomalou klidovou srdeční frekvencí mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky alfa - 2 agonistů a byly hlášeny případy přechodné sinusové zástavy. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě (viz bod 4.8).

Hypotenzní účinky dexmedetomidinu mohou mít větší důležitost u pacientů s preexistující hypotenzí

(obzvláště nereagují - li na vazopresiva), hypovolemií, chronickou hypotenzí nebo sníženou funkční rezervou, jako jsou pacienti s těžkou ventrikulární dysfunkcí a starší osoby . V těchto případech je nutná mimořádná péče (viz bod 4.3). Hypotenze obvykle nevyžaduje specifickou léčbu, ale tam, kde je to nutné, musí být uživatelé připraveni zasáhnout pomocí snížení dávky, podání tekutin a/nebo vazopresiv.

U pacientů s poruchou periferní autonomní činnosti (např. v důsledku poranění míchy) se mohou projevit mnohem v ýraznější hemodynamické změny, jakmile začnou po užívat dexmedetomidin, a je třeba na léčbu důsledně dohlížet.

Přechodná hypertenze byla pozorována především během nasycovací dávky v souvislosti s periferními vasokonstrikčními účinky dexmedetomidinu . N asycovací dávka při sedaci na JIP se nedoporučuje.

Léčba hypertenze obvykle nebyla nutná, ale může být vhodné snížení rychlosti kontinuální infuze.

Lokální vasokonstrikce při vyšších koncentracích může mít větší důležitost u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo těžkým cerebrovaskulárním onemocněním, které je nutné pozorně monitorovat.

Snížení dávky nebo vysazení léku je třeba zvážit u pacientů, u nichž se projeví známky srdeční nebo cerebrální isch emie.

Vzhledem k možnému zvýšení rizika hypotenze nebo bradykardie je třeba opatrnosti při používání dexmedetomidinu spolu se spinální nebo epidurální anestezií .

Pacienti s poruchou funkce jater

Opatrnosti je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, jelikož nadměrné dávky mohou zvýšit riziko nežádoucích reakcí, nadměrné sedace nebo prodlouženého účinku, jako výsledek snížené clearance dexmedetomidinu.

Pacienti s neurologick ý mi poruchami

Zkušenosti s dexmedetomidinem u těžký ch neurologick ých poruch, jako je poranění hlavy a stav po neurochirurgi ckém výkonu, jsou omezené a měl by se zde používat s opatrností, hlavně je -li vyžadována hluboká sedace. Dexmedetomidin může snížit průtok cerebrální krve a intrakraniální tlak, což by se mělo zvažovat při volbě léčby.

Ostatní

Alfa- 2 agonisté se při náhlém vysazení po dlouhém používání vzácně pojí s abstinenčními reakcemi.

Tuto možnost je třeba zvážit, jakmile se u pacienta projeví agitovanost a hypertenze krátce po vysazení dexmedetomidinu.

Není známo, zda je bezpečné používat dexmedetominidin u jedinců citlivých na maligní hypertermii, a proto se nedoporučuje. Léčba Dexmedetomidinem EVER Pharma se musí ukončit v případě vytrvalé nevysvětlitelné horečky.

Dexmedetomidin může indukovat hypertermii, která může být rezistentní na obvyklé metody ochlazení. Léčba dexmedetomidinem musí být v případě vytrvalé nevysvětlitelné horečky ukončena a nedopor učuje se u pacientů citlivých na maligní hypertermii

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (přibližně 3,5 mg) sodíku.

V souvislosti s léčbou dexmedetomidinem byl hlášen diabetes insipidus . Pokud dojde k polyurii, doporučuje se přerušit léčbu dexmedetomidinem a zkontrolovat sérovou hladinu sodíku a osmolalitu moči.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání dexmedetomidinu s anestetiky, sedativy, hypnotiky a opioidy pravděpodobně povede k zesílení účinků, včetně účinku sedativního, anestetického a kardiorespiračního. Specifické studie potvrdily zv ýšené účinky u izofluranu, propofolu, alfentanilu a midazolamu.

Nebyly prokázány žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a izofluranem, propofolem, alfentanilem a midazolamem. Avšak vzhledem k možný m farmakodynamick ý m interakcím při současném podávání s dexmedetomidinem bude možná nutné snížit dávkování dexmedetomidinu nebo doprovodného anestetika, sedativa, hypnotika nebo opioidů.

Na inkubovan ý ch lidsk ých jaterních mikrosomech byly studovány inhibice CYP enzymů, včetně

CYP2B6, dexmedetomidinem. In vitro studie naznačuj e , že interakční potenciál in vivo mezi dexmedetomidinem a látkami s dominantním CYP2B6 metabolizmem existuje.

Indukce dexmedetomidinu in vitro byla sledována na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a

CYP3A4, indukci in vivo nelze vyloučit. Klinický v ý znam není známý .

Možnos t zv ýšených hypotenzních a bradykardických účinků by se měla zvažovat u pacientů, kteří dostávají jiné léčivé přípravky, jež tyto účinky vyvolávají, např. betablokátory, i když dodatečné účinky ve studii interakcí s esmololem byly mírné.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dexmedetomidinu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené .

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dexmedetomidinu EVER Pharma se v těhotenství ne smí podávat, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu dexmedetomidinem .

Kojení

Dexmedetomidin se vylučuje do mateřského mléka, ale 24 hodin po ukončení léčby jsou jeho hodnoty pod limitem detekce. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu dexmedetomidinem, a vzít přitom v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Ve studii fertility na potkanech neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu.

Údaje o lidské fertilitě nejsou k dispozici .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být poučeni, aby po nutnou dobu po sedaci přípravkem Dexmedetomidinu EVER

Pharma neřídili, ani neprováděli jiné nebezpečné činnosti .

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Indikace 1: Sedace dospělých pacientů na JIP:

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu na JIP jsou hypotenze, hypertenze a

bradykardie, jež se vyskytují zhruba u 25 % , 15 % a 13 % v tomto pořadí.

Hypotenze a bradykardie byly rovněž nejčastějšími závážnými nežádoucími účinky souvisejícími s dexmedetomidinem a vyskytly se u 1,7 % a 0,9 % randomizovan ých pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP).

Indikace 2: Proced urální/bdělá sedace:

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu při procedurální/bdělé sedaci jsou uvedeny níže (protokoly klinických studií fáze III obsahující předdefinované prahové hodnoty pro hlášení změn krevního tlaku , dechové a tepové frekvence jako ne žádoucích účinků) :

• hypotenze (55 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 30 % ve skupině užívající placebo a dostávající záchrannou léčbu midazolam a fentanyl)

• respirační deprese (3 8 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 3 5 % ve skupině užívající placebo a dostávající záchrannou léčbu midazolam a fentanyl)

• bradykardie (14 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 4 % ve skupině užívající placebo a dostávající záchrannou léčbu midazolam a fentanyl)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly nashromážděny ze souhrnných údajů klinických studií na jednotkách intenzivní péče .

Nežádoucí účinky jsou seřazeny pod nadpisy podle č etnosti , od nejčastějších s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100 ); není známo

(z dostupných údajů nelze určit) .

Tabu lka 1: Nežádoucí účinky

Endokrinní poruchy

Není známo: Diabetes insipidus

Poruchy metabolismu a výživy

Č ast é: Hyperglykemie, hypoglykemie

Méně časté : Metabolická acidóza, hypalbuminemie

Psychiatrické poruchy

Ča st é: Agitovanost

Méně č ast é : Halucinace

Srdeční poruchy

Velmi č ast é: Bradykardie1,2

Ča st é: Ischemie nebo infarkt myokardu, tachykardie

Méně č ast é: Atrioventrikulární blokáda 1 , snížený srdeční výdej (minutový objem) , s rdeční z ástava 1

Cévní poruchy

Velmi č ast é: Hypotenze1,2, hypertenze1,2

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi č ast é: Respirační deprese 2,3

Méně č ast é: Dyspnoe, apnoe

Gastrointestinální poruchy

Ča st é: Nauzea2 , zvracení, sucho v ústech 2

Méně č ast é: Abdominální distenze

Celkové poruchy a reakce v m ístě aplikace

Ča st é: Abstinenční syndrom, hypertermie

Méně č ast é: Lék neúčinný, žízeň

1 Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků

2 Nežádoucí účinky pozorované rovněž ve studiích procedurální sedace

3 Incidence č ast é ve studiích sedace na JIP

Popis vybran ých nežádoucích účinků

Klinicky v ýznamná hypotenze nebo bradykardie se má léčit tak, jak je popsáno v bodě 4.4.

U relativně zdravých pacientů mimo JIP léčených dexmedetomidinem vedla bradykardie občas k sinusové zástavě nebo pauze. Symptomy reagovaly na zvednutí nohou a anticholinergika , jako je atropin nebo glykopyrrolát. V ojedinělých případech postoupila bradykardie do období asystoly u pacientů s preexistující bradykardií. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě.

Hypertenze se rovněž pojí s použitím nasycovací dávky a tento účinek lze snížit tím, že se takovéto nasycovací dávce vyhnete nebo snížíte rychlost infuze nebo velikost nasycovací dávky.

Pediatrická populace

Byla hodnocena léčba dětí, převážně po operaci, starších než 1 měsíc, probíhající po dobu až 24 hodin na JIP . U těchto dětí byl prokázán podobný bezpečnostní profil jako u dospělý ch.

Údaje u novorozenců (28. – 44. gestační týden) jsou velmi malé a omezené na nízké dávky ≤ 0,2 mikrogramů / kg/h V literatuře se uvádí jediný případ hypotermické bradykardie u novo rozence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje t o pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Několik případů předávkování dexmedetomidinem bylo hlášeno jak v klinických studiích, tak v postmarketingov ých údajích. Ohlášená nejvyšší rychlost infuze dexmedetomidinu v těchto případech dosáhla až 60 mikrogramů/kg/h po dobu 36 minut u 20měsíčního dítěte a 30 mikrogramů /kg/h po dobu 15 minut u dospělého. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s předávkovánímzahrnovaly bradykardii, hypotenzi, hypertenzi, nadměrnou sedaci, respirační depresi a srdeční zástavu.

Léčba

V případech předávkování s klinickými symptomy je nutné infuzi dexmedetomidinu omezit nebo ukončit. Očekávané účinky jsou především kardiovaskulární a je třeba je léčit jako klinicky indikované (viz bod 4.4). Při vysoké koncentraci může být hypertenze nápadnější než hypotenze.

V klinick ý ch studiích se případy sinusové zástavy buď spontánně zvrátily, nebo reagovaly na léčbu atropinem a glykopyrrolátem. Resuscitace byla nutná v ojedinělých případech silného předávkování, jež vedlo k srdeční zástavě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmak odynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CM18

Dexmedetomidin je selektivní agonista alfa - 2 receptoru s širokou škálou farmakologických vlastností.

Má sympatolytický účinek zprostředkovaný snižováním uvolňování norepinefrinu (noradrenalinu) v sympatick ý ch nervov ých zakončeních. Sedativní účinky jsou zprostředkovány sníženou projekcí z locus coeruleus, dominantního noradrenergního jádra, které se nachází v mozkovém kmeni.

Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/analgetické šetřící účinky. Kardiovaskulární účinky závisejí na dávce – při nižších rychlostech infuze převládají centrální účinky, jež vedou ke snížení tepové frekvence a krevního tlaku. Při vyšších dávkách převládají periferní vasokonstrikční účinky, jež vedou ke zvýšení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku, a dále je zdůrazněn i bradykardick ý účinek. Dexmedetomidin je relativně oproštěný od respiračně depresivních účinků při podávání zdravým subjektům v monoterapii.

Indikace 1: Sedace dospělých pacientů na JIP

V placebem kontrolovan ých studiích populace na pooperační JIP, nejdříve intubované a utlumené midazolamem nebo propofolem, dexmedetomidin v ýznamně snížil požadavek na záchranná sedativa

(midazolam nebo propofol) i opioidy v průběhu sedace po dobu až 24 hodin. Většina pacientů s dexmedetomidinem nevyžadovala dodatečnou sedativní léčbu. Pacienti mohli být úspěšně e xtubováni bez přerušení infuze přípravku Dexmedetomidine EVER Pharma . Studie provedené mimo

JIP potvrdily, že přípravek Dexmedetomidine EVER Pharma lze bezpečně podávat pacientům bez endotracheální int ubace za předpokladu, že je zavedeno patřičné monitorování .

Dexmedetomidin se podobal midazolamu (poměr 1,07; 95% CI 0,971, 1,176) a propofolu (poměr

1,00; 95% CI 0,922, 1,075) v cílovém rozmezí sedace u převážně zdravotní populace z hlediska času požadovaného k prodloužené lehké až středně těžké sedaci (RASS 0 až - 3) na JIP po dobu až 14 dnů, snížil trvání mechanické ventilace ve srovnání s midazolamem a snížil dobu do extubace ve srovnání s midazolamem a propofolem. Ve srovnání s propofolem i midazolamem byli pacienti snadněji vybuzeni, lépe spolupracovali a dokázali lépe sdělovat, zda mají či nemají bolesti. Pacienti léčení dexmedetomidinem měli častěji hypotenzi a bradykardii, ale méně tachykardie než pacienti, kteří d ostávali midazolam, a častější tachykardii, ale obdobnou hypotenzi jako pacienti léčení propofolem.

Delirium měřené stupnicí CAM - ICU se ve studii snížilo ve srovnání s midazolamem a nežádoucí účinky související s deliriem byly nižší u dexmedetomidinu ve srovnání s propofolem.

Pacienti, u kter ých bylo podávání ukončeno z důvodu nedostatečné sedace, byli převedeni buď na p ropofol nebo midazolam. Riziko nedostatečné sedace bylo zvýšeno u pacientů s obtížnou sedací standardní léčbou bezprostředně před změnou léčby.

Účinnost u pediatrických pacientů byla prokázána ve studii s kontrolovanou dávkou na jednotce intenzivní péče u dětí, většinou po operaci, ve věku 1 měsíc až ≤ 17 let. Přibližně 50 % pacientů léčených dexmedetomidinem nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem během střední léčebné periody 20,3 hodin, nepřesahující 24 hodin. Údaje o léčbě delší než 24 hodin nejsou dostupné. Údaje u novorozenců (28. – 44. gestační tý den) jsou velmi mal é a omezené na nízké dávky (≤ 0,2 mikrogramu/kg/h) (viz body 5.2 a 4.4). Novorozenci mohou b ýt obzvláště citliví na bradykardické účinky dexmedetomidinu v přítomnosti hypotermie a v podmínkách minutového srdečního objemu závislého na srdeční frekvenci.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací kontrolované JIP studii byl výskyt suprese kortizolu u pacientů léčených dexmedetomidinem (n=778) 0,5 % ve srovnání s 0 % u pacientů léčených buď midazolamem

(n=338) nebo propofolem (n=275). Tato událost byla hodnocena jako lehká v jednom případě a středně těžká ve 3 případech.

Indikace 2: Procedurální/bdělá sedace

Účinnost a bezpečnost dexmedetomidinu pro sedaci neintubovaných pacientů před a/nebo během chirurgick ý ch a diagnostických výkonů byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích.

▪ Studie 1 randomizovala pacienty, kteří podstupovali elektivní chirurgické zákroky/procedury pod monitorovanou anesteziologickou péčí pod lokální/regionální anestezií na podání buď nasycovací infuze dexmedetomidinu v dávce 1 µg/kg (n=129) nebo 0,5 µg/kg (n=134) nebo placebo (fyzilogický roztok) (n=63) podanou během 10 minut a následovanou udržovací infuzí zahájenou dávkou 0,6 µg/kg/h. U držovací infuze studovaného léku mohly být titrován y od 0,2 µg/kg/h do 1 µg/kg/h. Podíl pacientů, kteří dosáhli cílového skóre sedace (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) byl bez potřeby záchranné dávky midazolamu 54 % pacientů d ostávající ch dexmedetomidin 1 µg/kg a

40 % pacientů dostávajících dexmedetomidin 0,5 µg/kg oproti 3 % pacientů dostávajících placebo.

Rozdíl rizika ve vztahu k subjektům randomizovaným do skupin dostávajících dexmedetomidin v dávce 1 µg/kg a dostávajících dexmedetomidin v dávce 0,5 µg/kg, kteří nedostávali záchrannou léčbu midazolamem byl 48 % (95% CI: 37 % - 57 %) a 40 % (95% CI: 28 % - 48 %) v uvedeném pořadí v porovnání s placebem. Medián (rozsah) záchranné dávky midazolamu byl 1,5 mg (0,5 mg –

7, 0 mg) ve skupině užívající dexmedetomidin v dávce 1 µg/kg ; 2,0 mg (0,5 mg- 8,0 mg) ve skupině užívající dexmedetomidin v dávce 0,5 µg/kg a 4,0 mg (0,5 mg – 14, 0 mg) ve skupině užívající placebo. Rozdíl v průměrných dávkách záchranné léčby midazolamem ve skupinách užívajících dexmedetomidin v dávce 1 µg/kg a dexmedetomidin v dávce 0,5 µg/kg oproti placebu byl -3,1 mg

(95% CI: - 3,8 až -2,5) a -2,7 mg (95% CI: - 3,3 až -2,1) v uvedeném pořadí ve prospěch dexmedetomidinu. Medián doby do první záchranné dávky midazolamu byl 114 minut ve skupině užívající dexmedetomidin v dávce 1 µg/kg, 40 minut ve skupině užívající dexmedetomidin v dávce

0,5 µg/kg a 20 minut ve skupině užívající placebo.

▪ Studie 2 randomizovala pacienty , kteří podstupovali bdělou intubaci s optickými vlákny

(flexibilním laryngoskopem) pod topickou anestezií na užívání buď nasycovací infuz e dexmedetomidinu v dávce 1 µg/kg (n=55) nebo placeba

(fyziologický roztok) (n=50) podan é během 10 minut a následované fixní udržovací infuzí 0,7 µg/kg/h . Pro dosažení skóre Ramsayho stupnice sedace ≥ 2

53 % pacientů dostávajících dexmedetomidin nepožadovalo záchrannou léčbu midazolamem v por ovnání se 14 % pacientů dostávajících placebo.

Rozdíl rizika nepožadování záchranné léčby midazolamem ve vztahu k subjektům randomizovaným do skupiny užívající dexmedetomidin byl 43 % (95% CI: 23% - 57 %) oproti placebu. Průměrná záchranná dávka midazolamu byla 1,1 mg ve skupině užívající dexmedetomidin a 28 mg ve skupině užívající placebo. Rozdíl v průměrné dávce záchranné léčby midazolamem byl -1,8 mg (95% CI: -2,7 až - 0,86) ve prospěch dexmedetomidinu.

5.2 Farmakokine tické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravý m dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce

Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukomorov ý dispoziční model. U zdravých dobrovolníků projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t ) asi 6 minut. Střední

1/2α odhad poločasu konečné eliminace (t ) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h) a střední odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 l).

Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).

Střední tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované farmakokinetické parametry: t přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h . Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h a neakumuluje se u léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické proteiny. Vázaní plazmatick ý ch proteinů je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se váže jak na

albumin v lidském séru, tak na alfa -1-kysel ý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní vazebný protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních metabolick ých reakcí; přímá N - glukuronidace, přímá N - metylace a cytochromem P450 katalyzovaná oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N - glukuronidy.

Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O- glukuronid je také hlavním cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P -450 katalyzuje tvorbu dvou vedlejších cirkulujících metabolitů, 3 - hydroxymetyldexmedetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3 - metylové skupině dexmedetomid inu a H- 3 vytvořeného oxidací v imidazolovém prstenci. Dostupné údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika formami CYP

(CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podávání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními močovými metabolity jsou dva izomerní N - glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N -metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin

O-glukuronid, kter ý tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, 3 -hydroxymetyldexmedetomidin a jeho O- glukuronid individuálně tvořily 1,11 až 7,66

% dávky. Méně než 1 % nezměněné výchozí látky se vyloučilo v moči. Přibližně 28 % močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace

Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatick ý protein je snížená u subjektů s poruchou funkce jater v porovnání se zdravými subjekty. Střední procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě se pohyboval od 8,5 % u zdrav ých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.

Subjekty s různý mi stupni poruchy funkce jater (Child- Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t . Střední hodnoty plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravý ch subjektů. Střední t u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se prodloužilo na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni p oruchy funkce a na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

< 30 ml/min) je beze změny v porovnání se zdravý mi subjekty.

Údaje u dětí, od novorozenců (28. – 44. gestační týden) do věku 17 let, jsou omezené. Poločas dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc – 17 let) je obdobn ý jako u dospělých, ale u novorozenců (do 1 měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc – 6 let se zdá, že plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin, z důvodu nezralosti.

Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnos ti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicity neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu u potkanů a žádné teratogenní účinky nebyly pozorovány u potkanů ani u králíků. Ve studii u králíků intravenózní podání maximální dávky 96 mikrogramů/kg/den prokázalo působení podobné působení klinickému. U potkanů subkutánní podání maximální dávky 200 mikrogramů /kg/den vyvolalo zv ýšení embryofetálních úmrtí a snížení fetální tělesné hmotnosti. Tyto účinky se pojily s výraznou mateřskou toxicitou. Snížená fetální tělesná hmotnost byla pozorována i ve studii fertility u potkanů při dávce

18 mikrogramů/kg/den a doprovázela ji opožděná osifikace při dávce 54 mikrogramů /kg/den.

Pozorované úrovně působení u potkanů jsou v rozsahu klinického působení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Studie kompatibility prokázaly potenciální adsorpci dexmedetomidinu v určitých typech přírodní pryže. I když se dexmedetomidin dávkuje podle účinku, doporučuje se používat komponenty s těsněním ze syntetické nebo potažené přírodní pryže.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěné infuze (stabilita infuzního roztoku) byla prokázána na dobu 48 hodin při 25 °C a při chl a dových podmínkách (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není - li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte ampulky nebo injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

2, 5 nebo 10 ml bezbarvá skleněná ampulka (sklo třídy I) (s plnicím objemem 2, 4 a 10 ml) .

2, 5 nebo 10ml injekční lahvičk a (sklo třídy I) (s plnicím objemem 2, 4 a 10 ml), uzávěr z brombutylové pryže s fluorpolymerovým potahem.

Velikosti balení

5 x 2ml ampulky

25 x 2ml ampulky

4 x 4ml ampulky

5x 4ml ampulky

4x 10ml ampulky

5x 10ml ampulky

5 x 2ml injekční lahvičky

4 x 4ml injekční lahvičky

5 x 4ml injekční lahvičky

4 x 10ml injekční lahvičky

5 x 10ml injekční lahvičky

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ampulky a injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití u jednoho pacienta.

Příprava roztoku

Dexmedetomidine EVER Pharma lze naředit v glukóze 50 mg/ml (5%), Ringerově roztoku, manitolu nebo v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se před podáním dosáhlo požadované koncentrace buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml. Viz následující tabulka s objemy potřebnými k přípravě infuze.

Pokud je požadovaná koncentrace 4 mikrogramy/ml:

Pokud je požadovaná koncentrace 8 mikrogramů/ml:

Roztok se má zlehka protřepat, aby se dobře promísil.

Dexmedetomidine EVER Pharma se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a není zabarvený.

Prokázalo se, že Dexmedetomidine EVER Pharma je při podání kompatibilní s následujícími intravenózními roztoky a léčivými přípravky:

Ringerův roztok s laktátem, 5% roztok glukózy, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), manitol 200 mg/ml (20%), sodná sůl thiopentalu, etomidát, vekuronium -bromid, pankuronium-bromid, sukcinylcholin, atrakurium- besylát, mivakurium -chlorid, rokuronium-bromid, glykopyrronium-bromid, fenylefrin-hydrochlorid, atropin- sulfát, dopamin, nor epinefrin, dobutamin, midazolam, morfin- sulfát, fentanyl - citrát a náhrada plazmy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

57/604/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 3. 2018

Datum posled ního prodloužení registrace: 10. 3. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 7. 2023