DILATREND

SPC205075

sp.zn. sukls110175/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DILATREND 6,25 mg tablety

DILATREND 25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta Dilatrend 6,25 mg obsahuje carvedilolum 6,25 mg

Jedna tableta Dilatrend 25 mg obsahuje carvedilolum 25 mg

Pomocné látky se známým účinkem:

Dilatrend 6,25 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 49,2 mg laktosy (jako monohydrát) a 21,25 mg sacharosy.

Dilatrend 25 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 9,5 mg laktosy (jako monohydrát) a 25 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku:

Dilatrend 6,25 mg tablety - žluté kulaté tablety s oboustrannou půlicí rýhou, označené na jedné straně

BM a na druhé straně F1, velikosti 7,0 × 2,4 mm.

Dilatrend 25 mg tablety - bílé až slabě nažloutlé kulaté tablety s oboustrannou půlicí rýhou, označené na jedné straně BM a na druhé straně D5, velikosti 7,0 × 2,2 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dilatrend je indikován k léčbě:

• Hypertenze: Dilatrend je indikován v léčbě esenciální hypertenze.

• Ischemické choroby srdeční: Dilatrend je účinný v dlouhodobé léčbě různých klinických forem ischemické choroby srdeční.

• Chronického srdečního selhání: Pokud není kontraindikace, je Dilatrend v kombinaci s již zavedenou léčbou indikován k dlouhodobé léčbě všech pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním ischemické a neischemické etiologie, mírného, středního až vysokého stupně závažnosti; včetně pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování u dospělých pacientů

Léčba hypertenze: Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg/den 1× denně po dobu prvních dvou dnů (u starších pacientů po dobu nejméně dvou týdnů). V dalších dnech se doporučuje dávkování

25 mg/den 1× denně. Je - li nutno, může být dávka postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů až do doporučené maximální dávky 50 mg/den, podávané 1× nebo 2× denně (doporučená maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaná v rozdělených dávkách).

Dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční:

Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg 2× denně po dobu prvních dvou dnů. Po této době je doporučené dávkování 25 mg 2× denně. Je - li to nutné, může být dávkování zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů až na maximální doporučenou denní dávku 100 mg, podávanou v rozdělených dávkách (dvakrát denně). Doporučená maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaná v rozdělených dávkách (dvakrát denně).

Léčba chronického srdečního selhání včetně pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu:

Dávkování musí být stanoveno individuálně a při postupném zvyšování přísně sledováno lékařem.

Léčbu přípravkem Dilatrend lze zahájit u stabilizovaného pacienta s dlouhodobě zavedeným dávkováním léčby chronického srdečního selhání jiným přípravkem, bez znám ek retence tekutin (bez recentní změny dávkování diuretik).

Doporučená dávka pro počátek terapie je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pacient musí být pod lékařským dozorem nejméně 3 hodiny po podání první dávky (viz bod 4.8). Když pacient toto dávkování snáší, může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů na 6,25 mg dvakrát denně, následně 12,5 mg dvakrát denně a potom 25 mg dvakrát denně. Dávkování se má zvyšovat na nejvyšší hladinu, kterou pacient snáší.

Maximální doporučená dávka je 25 mg dvakrát denně u pacientů vážících méně než 85 kg a 50 mg dvakrát denně u pacientů s váhou nad 85 kg. Před každým zvýšením dávky musí být pacient vyšetřen lékařem s přihlédnutím k symptomům zhoršování srdečního selhání nebo vazodilatace. Přechodné zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin má být léčeno zvýšenými dávkami diuretik, někdy je nutné snížit dávku karvedilolu nebo dokonce léčení karvedilolem dočasně přerušit.

Byla- li léčba karvedilolem přerušena na dobu delší než dva týdny, obnoví se terapie dávkováním

3,125 mg dvakrát denně a postupně se zvyšuje tak, jak je uvedeno výše.

Dojde- li po nasazení přípravku Dilatrend ke změně klinické symptomatologie, je možno toto korigovat změnou dávkování léčivých přípravků používaných v léčbě srdečního selhání nebo úpravou dávkování přípravku Dilatrend.

Dávkování u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Podle dostupných farmakokinetických údajů (viz bod 5.2) a publikovaných klinických studií (viz bod

4.4) není nutné dávkování u pacientů s jakýmkoli renálním onemocněním zvlášť upravovat, pacienti musí být pečlivě sledováni, především během titrační fáze (v iz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Úprava dávkování není nutná.

Děti a dospívající

Bezpečnost a účinnost karvedilolu u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena (viz bod 5.1 a

5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají při jídle a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.

Délka léčby

Léčba karvedilolem je dlouhodobá. Stejně jako u všech beta - blokátorů léčba nemá být ukončena náhle, ale spíše postupně snižována v týdenních intervalech. To je zvláště důležité v případě pacientů se souběžnou ischemickou chorobou srdeční.

4.3 Kontraindikace

Dilatrend je kontraindikován u pacientů s:

• nestabilním nebo dekompenzovaným srdečním selháním IV třídy podle klasifikace New York

Heart Assotiation (NYHA IV), vyžadující intravenózní inotropní podporu

• klinicky manifestní dysfunkcí jater

Stejně jako jiné beta - blokátory, je Dilatrend kontraindikován u pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• asthma bronchiale nebo bronchospasmem v anamnéze

• atrioventrikulárním (AV) blokem 2. a 3. stupně (pokud pacient nemá trvalý kardiostimulátor)

• těžkou bradykardií (tepová frekvence < 50 bpm)

• kardiogenním šokem

• sick - sinus syndromem (včetně sino - atriálního bloku)

• těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mmHg).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Chronické městnavé srdeční selhání

U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek přípravku Dilatrend k prohloubení srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvýšit dávka diuretik a dokud se klinický stav nestabilizuje, nemá se zvyšovat dávka karvedilolu. V některých případech může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace nevylučují další úspěšnou vzestupnou titraci karvedilolu. U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory, je nutno

Dilatrend používat opatrně, protože digoxin i karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení (viz bod

4.5).

Renální funkce u městnavého srdečního selhání

K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii přípravkem Dilatrend u pacientů s chronickým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (systolický krevní tlak < 100 mmHg), ischemickou srdeční chorobou a difúzním cévním onemocněním, a/nebo trpících nedostatečností ledvin. U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory mají být během zvyšování dávky pečlivě monitorovány renální funkce a podávání léku musí být přerušeno nebo dávkování sníženo, jakmile nastane zhoršení funk ce ledvin.

Dysfunkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu

Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní, má být léčen ACE inhibitorem po dobu předchozích alespoň 48 hodin a dávka ACE inhibitoru má být stabilní po dobu předchozích alespoň 24 hodin.

Chronická obstrukční plicní nemoc

Dilatrend má být používán u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními léčivými přípravky, s opatrností a pouze pokud potenciální prospěch převažuje nad potenciálním rizikem.

U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného

zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacienti musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu pečlivě sledováni a při náznaku bronchospasmu během léčby musí být dávka přípravku

Dilatrend snížena.

Diabetes

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Dilatrend pacientům s diabetes mellitus, protože může být spojeno se zhoršením kontroly glykemie, nebo první příznaky akutní hypoglykemie mohou být maskovány nebo oslabeny. Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy u diabetiků na začátku terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykemie

(viz body 4.5). Obecně mohou beta - blokátory zvyšovat inzulínovou rezistenci a maskovat hypoglykemické příznaky. Četné studie však prokázaly, že vazodilatační beta - blokátory, jako je karvedilol, jsou spojeny s příznivějšími účinky na profily glukózy a lipidů. Bylo prokázáno, že karvedilol vykazuje mírné inzulín senzibilizující vlastnosti a může zmírnit některé projevy metabolického syn dromu.

Onemocnění periferních cév a Raynaudův fenomén

Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s onemocněním periferních cév (např. Raynaudův fenomén), protože beta - blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.

Tyreotoxikóza

Karvedilol, stejně jako ostatní beta - blokátory, může zakrýt symptomy tyreotoxikózy.

Bradykardie

Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží - li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se dávkování karvedilolu snížit.

Hypersenzitivita

Je nutná zvýšená opatrnost při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze závažné projevy hypersenzitivity a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta - blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i závažnost hypersenzitivní reakce.

Riziko anafylaktické reakce: Při užívání beta - blokátorů mohou pacienti s těžkou anafylaktickou reakcí na různé alergeny v anamnéze více reagovat na opakovanou expozici, ať už náhodnou, diagnostickou nebo terapeutickou. Tito pacienti nemusí reagovat na epinefrin v dávkách obvykle používaných k léčbě alergické reakce.

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)

Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků, jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevensův - Johnsonův syndrom (SJS) (viz bod

4.8). Karvedilol je nutné u pacientů, u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které by mohly souviset s podáváním karvedilolu, trvale vysadit.

Psoriáza

Pacienti, kteří mají v anamnéze lupénku spojenou s terapií beta - blokátory, mohou užívat karvedilol pouze po zvážení poměru mezi rizikem a očekávaným prospěchem léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Bylo hlášeno mnoho důležitých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí s dalšími léky

(např. digoxinem, cyklosporinem, rifampicinem, anestetiky, antiarytmiky) (další informace viz bod

4.5).

Feochromocytom

U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa - blokátor před použitím beta - blokátoru. Přestože karvedilol má alfa - i beta- blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním u tohoto onemocnění. Proto je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom.

Prinzmetalova variantní angina

Neselektivní beta - blokátory mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. Nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu u těchto pacientů, nicméně alfa - blokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Prinzmetalovu anginu pectoris.

Kontaktní čočky

Stejně jako u jiných beta - blokátorů si pacienti, kteří používají kontaktní čočky, musí být vědomi možnosti snížené tvorby slz.

Syndrom z vysazení

Léčba karvedilolem (stejně jako všemi beta - blokátory) nesmí být přerušena náhle, zvláště u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné

(během 2 týdnů).

Laktosa

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sacharosa

Tento přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo - izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

• Karvedilol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.

• Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a myasthenia gravis.

Použití u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti

Studie hodnotící starší pacienty s hypertenzí neprokázaly žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků ve srovnání s mladšími pacienty. Další studie, do které byli zahrnuti pacienti s ischemickou chorobou srdeční, neprokázala žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků oproti mladším pacientům. U starších pacientů proto není nutná žádná úprava úvodní dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Při chronické léčbě karvedilolem je autoregulační přívod krve do ledvin zachován a glomerulární filtrace nezměněna. U pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí není nutná žádná změna dávkování karvedilolu (viz bod 4.2 ).

Porucha funkce jater

Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).

Farmakokinetická studie u pacientů s cirhózou prokázala, že expozice (AUC) karvedilolu je u pacientů s poruchou funkce jater zvýšena 6,8násobně ve srovnání se zdravými subjekty.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Účinky karvedilolu na farmakokinetiku dalších léků

Karvedilol je substrát i inhibitor glykoproteinu P. Biodostupnost látek přenášených glykoproteinem P proto může být při společném podávání s karvedilolem zvýšena. Kromě toho může být biodostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoprotei nu P.

Digoxin: V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána zvýšená expozice digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány výrazně větší účinky než už žen. Při zahájení, upravování nebo přerušení léčby karvedilolem se proto doporučuje monitorování hladin digoxinu (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný vliv na digoxin podávaný intravenózně.

Cyklosporin a takrolimus: Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až

20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám, ale může se na ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce očekávána. Dále existují důkazy, že CYP3A4 se účastní metabolismu karvedilolu.

Protože takrolimus je substrátem P - glykoproteinu a CYP3A4, může být prostřednictvím mechanismů interakce jeho farmakokinetika ovlivněna i karvedilolem.

Účinky jiných léků a látek na farmakokinetiku karvedilolu

Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R - a S- karvedilolu (viz bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých osob jsou zaznamenány níže, avšak seznam není úplný.

Amiodaron : Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a desethylamiodaron inhibují oxidaci R - a S- karvedilolu. Minimální koncentrace R - a S-karvedilolu byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v monoterapii. Účinky na S - karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný inhibitor

CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování aktivity blokády beta - adrenergních receptorů.

Rifampicin : Ve studii u 12 zdravých osob bylo zaznamenáno snížení expozice karvedilolu o přibližně

60 % při společném podávání s rifampicinem a snížení účinku karvedilolu na systolický krevní tlak.

Mechanismus této interakce není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P rifampicinem. U pacientů léčených současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě monitorovat aktivitu blokády beta - adrenergních receptorů.

Fluoxetin a paroxetin: V randomizované zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním vedlo podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, ke stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu se

77 % zvýšením průměrném AUC R enantiomeru a nestatisticky významnému 35% zvýšení AUC S enantiomeru ve srovnání s placebovou skupinou. U nežádoucích účinků, krevního tlaku a tepové frekvence však nebyl pozorován žádný rozdíl mezi léčenými skupinami. Účinek jednotlivé dávky paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u 12 zdravých subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R - a Skarvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.

Klonidin: Společné podávání klonidinu s látkami s vlastnostmi β - blokátoru může zvýrazňovat jejich účinky na snížení krevního tlaku a srdeční frekvence. Pokud je třeba ukončit souběžnou léčbu látkami s vlastnostmi β - blokátoru a klonidinem, látka s vlastnostmi β - blokátoru se vysazuje první. Léčba klonidinem může být poté ukončena o několik dní později pomocí postupného snižování dávky.

Cimetidin : Studie na 10 zdravých dobrovolnících prokázala, že souběžná medikace karvedilolu s cimetidinem vedla k významnému 30% zvýšení AUC karvedilolu, zatímco maximální koncentrace se nezměnila a jen mírně zpozdila. Kvůli zvýšení AUC pacienti mají být pečlivě sledováni během prvních dnů kombinované léčby karvedilolem a cimetidinem.

Alkohol : Současná konzumace alkoholu může ovlivnit antihypertenzní účinek karvedilolu a způsobit různé nežádoucí účinky. Ukázalo se, že příjem alkoholu má akutní hypotenzní účinky, které pravděpodobně posilují snížení krevního tlaku způsobené karvedilolem. Protože je karvedilol jen málo rozpustný ve vodě, ale je rozpustný v ethanolu, může přítomnost alkoholu ovlivnit rychlost a/nebo

rozsah střevní absorpce karvedilolu zvýšením jeho rozpustnosti. Dále se ukázalo, že karvedilol je částečně metabolizován CYP2E1, což je enzym, o kterém je známo, že je indukován i inhibován alkoholem.

Grapefruitový džus : Bylo prokázáno, že konzumace jedné dávky 300 ml grapefruitového džusu má za následek 1,2násobné zvýšení AUC karvedilolu v porovnání s vodou. I když je klinický význam tohoto pozorování nejasný, je vhodné, aby se pacienti vyhnuli souběžné konzumaci grapefruitového džusu, dokud nebude prokázán stabilní vztah mezi dávkou a odpovědí.

Farmakodynamické interakce

Inzulín a perorální antidiabetika: Beta- blokátory mohou zvyšovat účinek inzulínu a perorálních antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru. Symptomy hypoglykemie mohou být maskované nebo zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů léčených inzulínem nebo perorálními antidiabetiky se prot o doporučuje pravidelné sledování koncentrací krevní glukózy (viz bod 4.4).

Látky snižující množství katecholaminů: Pacienty užívající současně beta - blokátory a léky, které mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin a inhibitory MAO) je třeba pečlivě sledovat pro možné příznaky hypotenze a/nebo těžké bradykardie.

Digoxin: Kombinované užití beta - blokátorů a digoxinu může vyústit v aditivní prodloužení atrioventrikulárního (AV) převodního času.

Non- dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika: Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I. třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen zřídka s hemodynamickou odezvou).

Při současném podávání karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta - blokátorů, pokud musí být karvedilol podáván perorálně společně s non - dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů

(verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými antiarytmiky, doporučuje se monitorování

EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.

Antihypertenziva: Stejně jako ostatní beta - blokátory, může karvedilol zvyšovat účinek současně užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa1 - receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.

Anestetika: Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně inotropnímu a hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID) : Souběžné užívání NSAID a beta - blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a poruše řízení krevního tlaku.

Beta-mimetika : Nekardioselektivní beta - blokátory brání bronchodilatačnímu efektu bronchodilatátorů typu beta- agonistů. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Karvedilol se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud jeho potenciální prospěch nepřeváží možná rizika.

Beta blokátory obecně snižují perfúzi placenty, což může zapříčinit intrauterinní úmrtí plodu, nedonošení nebo předčasný porod. Může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence

(především hypoglykemie a bradykardie). Vzrůstá riziko srdečních a plicních komplikací v novorozeneckém a poporodním období. Studie na zvířatech nedaly zásadní důkaz teratogenicity

karvedilolu (viz bod 5.3).

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly, že se karvedilol a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka potkanů. Vylučování karvedilolu do mateřského mléka u člověka nebylo prokázáno. Většina beta - blokátorů, zejména lipofilní látky, však do mateřského mléka u člověka prochází, i když v různém rozsahu. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Vzhledem k individuálně odlišné reakci na podání léku (např. závrať, únava) může být schopnost řídit dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo pracovat bez opory porušena. To se týká zejména počátku léčby, zvýšení dávky, změny léčby nebo kombinace s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

(a) Souhrn bezpečnostního profilu

Frekvence výskytu nežádoucích účinků nezávisí na dávce, s výjimkou závratí, poruch vidění a bradykardie

(b) Přehled nežádoucích účinků

U většiny nežádoucích účinků souvisejících s léčbou karvedilolem je riziko výskytu podobné ve všech indikacích. Výjimky jsou popsány níže (c).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četností CIOMS:

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 a < 1/10

Méně časté ≥ 1/1 000 a < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 a < 1/1 000

Velmi vzácné < 1/10 000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Klinické studie a post marketing

Tabulka 1 níže shrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášen y v souvislosti s používáním karvedilolu buď v klíčových klinických studiích v indikacích: chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory srdeční po akutním infarktu myokardu, hypertenze a dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční nebo po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií a post marketingu

*** Hlášení po uvedení přípravku na trh

(c) Popis vybraných nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závrati, poruchy vidění a bradykardie. Závrať, synkopa, bolest hlavy a astenie jsou obvykle mírné a s větší pravděpodobností se objeví na začátku léčby.

U pacientů s městnavým srdečním selháním může v průběhu postupného zvyšování dávky karvedilolu dojít ke zhoršení srdečního selhání a retence tekutin (viz bod 4.4).

Srdeční selhání je často hlášený nežádoucí účinek u placeba i u pacientů léčených karvedilolem (14,5 % resp. 15,4 % u pacientů s poruchou funkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu).

U pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční, difuzním cévním onemocnění a/nebo základní renální nedostatečností léčených karvedilolem bylo pozorováno reverzibilní zhoršení renálních funkcí (viz bod 4.4 ).

Vzhledem k blokádě beta - adrenergních receptorů je možné, že dojde k manifestaci latentního diabetu, ke zhoršení manifestního diabetu nebo k inhibici kontraregulace hladiny glukózy v krvi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy a příznaky předávkování

V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok, sinusová zástava a srdeční zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení, poruchy vědomí a generalizované křeče.

Léčba předávkování

Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na výše zmíněné subjektivní a objektivní příznaky a léčit je podle nejlepšího posouzení lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním beta - blokátory (tj. atropin, transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např. amrinon nebo milrinon, beta-sympatomimetika).

Poznámka: V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty prováděna po dostatečně dlouhou dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a redistribuci karvedilolu z hlubších kompartmentů. Trvání terapie závisí na míře předávkování; proto je nutno pokračovat v podpůrné léčbě, dokud pacient není stabilizovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alfa a beta blokátory,

ATC kód: C07 AG02

Mechanismus účinku

Karvedilol, racemická směs dvou enantiomerů (R - a S- karvedilol), je blokátor alfa - a betaadrenergních receptorů s více účinky. Blokáda beta - adrenergních receptorů je spojena s S - enantiomerem a neselektivní pro beta1 - a beta2- adrenoreceptory, zatímco oba enantiomery mají stejné blokovací vlastnosti specifické pro alfa1 - adrenergní receptory. Při vyšších koncentracích má karvedilol také slabou až střední aktivitu blokující kalciové kanály. Nemá žádnou vlastní sympatomimetickou aktivitu a (jako propranolol) má vlastnosti stabilizující membránu.

Farmakodynamické účinky

Kromě kardiovaskulárních účinků vyplývajících z blokády beta - adrenergních receptorů, které jsou podrobněji popsány v následující části, karvedilol snižuje periferní vaskulární rezistenci prostřednictvím selektivní blokády alfa1 - adrenoreceptorů. Navíc jeho aktivita blokující vápníkové kanály může zvýšit průtok krve ve specifických cévních lůžkách, jako je kožní oběh. Karvedilol svým beta- blokujícím účinkem potlačuje systém renin -angiotensin- aldosteron, čímž snižuje uvolňování reninu a zadržování tekutin je vzácné. Tlumí zvýšení krevního tlaku vyvolané fenylefrinem, agonistou alfa1- adrenoreceptoru, ale nikoli zvýšení vyvolané angiotensinem II. Bylo také prokázáno, že karvedilol má účinky na ochranu orgánů, které pravděpodobně vyplývají alespoň z části z dalšíc h vlastností, které přesahují blokádu adrenergních receptorů. Má silné antioxidační vlastnosti spojené s oběma enantiomery a je vychytávačem reaktivních kyslíkových radikálů. Pokles oxidačního stresu byl prokázán v klinických studiích měřením různých markerů během chronické léčby pacientů s karvedilolem. Dále má antiproliferativní účinky na lidské buňky hladkého svalstva cév. Karvedilol nemá nežádoucí účinky na lipidový profil. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze

Některá omezení týkající se tradičních beta - blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační beta- blokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci a beta - blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta - blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a fun kce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto pocit chladných končetin (často pozorovaných při užívání čistých beta - blokátorů) je popisován velmi zřídka.

Ischemická choroba srdeční

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre - a afterload. U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce.

Chronické srdeční selhání

V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.

Porucha funkce ledvin

Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný u pacientů s renální hypertenzí. To samé platí u pacientů s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po

transplantaci ledvin. Karvedilol vede k postupnému snížení krevního tlaku u dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů a hypotenzní účinek je srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů s normálními renálními funkcemi.

Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodyalizovaných pacientů bylo stanoveno, že karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.

Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií.

Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000) s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním ledvin potvrdila, že léčb a karvedilolem u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční (se symptomatickým srdečním selháním i bez něj) snižuje výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod srdečního selhání.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost karvedilolu u dětí a dospívajících nebyla stanovena z důvodu omezeného počtu a rozsahu studií. Dostupné studie byly zaměřeny na léčbu pediatrického srdečního selhání, které se však liší od onemocnění u dospělých, pokud jde o charakteristiky a etiologii. I když řada předběžných a pozorovacích zkoumání týkajících se tohoto stavu, včetně studií srdečního selhání sekundárně po svalové dystrofii, uváděla možné příznivé účinky karvedilolu, důkazy týkající se účinnosti z randomizovaných kontrolovaných studií jsou protichůdné a neprůkazné.

Údaje o bezpečnosti z těchto studií naznačují, že nežádoucí účinky byly obecně srovnatelné mezi skupinami léčenými karvedilolem a kontrolní skupinou. Avšak vzhledem k malému počtu účastníků ve srovnání se studiemi u dospělých a obecnému nedostatku optimálního dávkovacího schématu pro děti a dospívající nejsou dostupné údaje dostatečné ke stanovení profilu bezpečnosti karvedilolu u dětí.

Protože chybí podstatné informace týkající se přínosů a rizik.je použití karvedilolu u pediatrických pacientů proto bezpečnostní problém a nedoporučuje se,

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální plazmatickou koncentrací C 21 µg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (t ). Hodnoty C max max max jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát a zdá se, že S enantiomer je metabolizován rychleji než R enantiomer, což ukazuje na absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R enantiomeru. Maximální plazmatické koncentrace R- karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S -karvedilolem.

Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků.

Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace se prodlouží.

Distribuce

Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny.

Distribuční objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.

Metabolismus

Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou.

Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta - blokátoru.

Na základě preklinických studií má metabolit 4 - hydroxyfenol přibližně 13× větší beta - blokační účinek než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší, než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30 - 80krát větší antioxidační účinnost než karvedilol.

Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CY P1A2.

Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R - enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco S - enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.

Genetický polymorfismus

Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu

R- a S- karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R - a S-karvedilolu u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2 D6 ve farmakokinetice R- a Skarvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít omezený klinický význam. Toto hodnocení je rovněž podporováno pozorováním, že rozdíly ve farmakokinetických vlastnostech způsobené polymorfismem CYP2D6 neměly významné účinky na farmakodynamickou odpověď u zdravých dobrovolníků a že neexistovala žádná souvislost mezi genotypem nebo fenotypem CYP2D 6 a dávkou karvedilolu nebo rychlostí nežádoucí reakce u pacientů se srdečním selháním.

Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších jedinců, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování u starších pacientů s hypertenzí a ICHS (viz.bod 4.2). Klinická studie prováděná u starších pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání Dilatrendu indikováno (chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).

Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.

U některých hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu

< 30 ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro carvedilol o 40- 50 % vyšší ve srovnání s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10 - 20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami pacientů významně překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin pacientů dobře tolerován. U pacientů s renální insuficiencí se vylučování nemetabolizovaného léčivého přípravku ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 % podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.

Eliminační poločas 50 mg tobolky pozorovaný u stejných osob byl 6,5 hodiny, což odpovídá poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S - karvedilolu přibližně dvojnásobná než R -karvedilolu.

Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy

Zkoumáním radioreceptorovým testem bylo zjištěno, že vazba karvedilolu na adrenergní receptory a kinetika enantiomerů jsou úměrné dávce, s celkovým hladkým lineárním vztahem mezi odpovědí na léčbu měřenou ergometrickým zvýšením srdeční frekvence a log -tran sformovanou dávkou, log - transformovanými koncentracemi obsazení S -enantiomeru a beta1- adrenergního receptoru. Podobně

jako u jiných beta - blokátorů existuje časové zpoždění mezi expozicí léku a farmakodynamickým účinkem, protože maximálního účinku na srdeční frekvenci a krevní tlak je dosaženo později než maximální plazmatické koncentrace. Bylo zjištěno, že metabolické rozdíly způsobené odlišnými genotypy CYP2D6 vedou k významným farmakokinetickým změnám, ale nemají žádný vliv na srdeční frekvenci, krevní tlak nebo nežádoucí účinky, pravděpodobně kvůli kompenzaci aktivními metabolity a celkovému plochému vztahu koncentrace - účinek. Celkově jsou vztah dávka - účinek a kineticko- dynamické vztahy karvedilolu určeny komplexními interakcemi mezi enantiospecifickou kinetikou a dynamikou, vazbou na proteiny a zapojením aktivních metabolitů, jak je uvedeno výše v této části.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Děti

Bylo prokázáno, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících je výrazně větší ve srovnání s dospělými.

Starší pacienti

Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, eliminační poločas ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece nezměněného léku klesá u pacientů s renální insuficiencí, změny farmakokinetických parametrů jsou však mírné.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování karvedilolu (viz.bod 4.2).

Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou, pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.

Porucha funkce jater

Viz bod 4.3 a bod 4.4.

Srdeční selhání

Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S - karvedilolu, než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a

S- karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita

Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp.

200 mg/kg/den (38 až 100×x vyšší, než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol karcinogenní účinek.

Mutagenita

Karvedilol neměl mutagenní účinky v testech in vivo a in vitro na savcích i na jiných zvířecích modelech.

Porucha fertility

Podávání toxických dávek karvedilolu (  200 mg/kg = 100krát vyšší, než je doporučená maximální dávka) dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a zhoršená implantace).

Teratogenicita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Dávky  60 mg/kg (30x větší než doporučená max. dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg resp. 75 mg/kg, (38- 100x větší než doporučená max. dávka) u potkanů a králíků působily

embryotoxicky (nikoliv však teratogenně).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktósy, sacharosa, povidon, krospovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium - stearát a žlutý oxid železitý (E172 - pouze Dilatrend 6,25).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Dilatrend 25 mg tablety: 5 let

Dilatrend 6,25 mg tablety: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 30 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dilatrend 6,25 mg tablety: 77/1289/97-C

Dilatrend 25 mg tablety: 77/1015/92-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace Dilatrend 6,25 mg tablety: 17.12.1997

Datum posledního prodloužení registrace Dilatrend 6,25 mg tablety: 21.1.2015

Datum první registrace Dilatrend 25 mg tablety: 12/92

Datum posledního prodloužení registrace Dilatrend 25 mg tablety: 21.1.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 10. 2023