Dulasolan

SPC216707

Sp. zn. sukls198494/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O P ŘÍ PRAVKU

1. N Á ZEV P ŘÍ PRAVKU

Dulasolan 60 mg enterosolventn í tvr dé tobolky

2. KVALITATIVN Í A KVANTITATIVN Í SLO ŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 60 mg duloxetinu (jako duloxetin-hydrochlorid).

Pom ocná l á tka se z ná m ým úč inkem :

Jedna tobolka obsahuje 104,74 – 141,83 mg sachar ó zy.

Ú pl ný seznam pomocn ý ch l á tek viz bod 6.1.

3. LÉ KOV Á FORMA

Enterosolventn í tvr dá tobolka

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, neprůhledné modré víčko tobolky s bílým potiskem „DLX“ a neprůhledné zelené tělo tobolky s potiskem „60 mg“.

4. KLINICK É ÚDA JE

4.1 Terapeutick é indikace

Léčba depresiv ní poruchy.

Léčba diabetick é perifern í neuropatick é bolesti.

Léčba generalizov ané ú zkost né poruchy.

P ří pravek Dulasolan je indikov án k l éčbě dosp ě l ý ch.

Dal ší informace viz bod 5.1.

4.2 D ávkování a z působ pod ání

D áv kov ání

Depresiv ní porucha

Počá t eč n í a doporu če n á ud rž ov ací dá vka je 60 mg jednou denn ě nez á visle na jí dle.

V klinic ký ch studi í ch byly z hlediska bez pečno sti vyhodnocov ány dávky vy šší než 60 mg jednou denně až do maxim á l ní dá vky 120 mg/den. Neexistuje v š ak žád n ý klinick ý dů kaz, kter ý by naz načo val, ž e pacient ům nereaguj í c í m na po čá te ční dopor uč enou dá vku prosp ě je jej í zvy šo v á n í .

Odpov ěď na l éč bu lze obvykle pozorovat po 2-4 t ý dnech l éčb y.

Po stabilizaci antidepresiv ní odpov ědi se dopor uč uje pokr ačo vat v l éč b ě po dobu ně kolika m ěsíců, aby se zabr á nilo relapsu. U pacient ů odpov í da jí c í ch na l éč bu duloxetinem a s anam nézou opa kovan ý ch depresivn í ch epizod m ůž e b ý t zv áž ena dal ší dlouhodo bá l éčba v dá vce od 60 do 120 mg/den.

Generalizovan á ú zkostn á porucha

Doporu čená zahajov ací d á vka u pacient ů s generaliz ovanou ú zkostnou poruchou je 30 mg

j ednou denně, nez á visle na jí dle. U pacient ů bez dostat eč n é odpov ědi má b ý t dá vka zv ýšena na 60 mg/ den, což je obvykl á ud rž ov ací dá vka u v ě t š iny pacient ů.

U pacient ů s pr ů v odní depresiv ní poruchou je zahajov ací a udr ž ov ací d á vka 60 mg jednou den ně (viz tak é výše uv edené dopor učené dá vkov ání) .

D áv ky do 120 mg denně byly prok á z ány jak o úč in né a byly hodnoceny z hlediska bez pečno sti v klinic ký ch studi í ch. U pacient ů m ůž e b ý t v p řípadě nedostat ečné odpov ědi na d á vku 60 mg zv áž eno z výšení dá vky až na 90 nebo 120 mg. Zvy šo v ání dá vky má b ý t zalo ž eno na klinick é odpov ě di a snáš enlivosti.

Dávka 30 mg denně není dosažitelná s použitím tohoto přípravku. V takových případech jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem duloxetinu.

Po stabilizaci terapeutick é odpov ědi se dopor uč uje pokr ačo vat v l éčbě po dobu n ě kolika m ěsíců, aby se zabr á nilo relapsu.

Diabetick á perifern í neuropatick á bolest

Počá t eč n í a doporu če n á ud rž ov ací dá vka je 60 mg jednou denn ě nez á visle na jí dle.

V klinic ký ch studi í ch byly z hlediska bez pečno sti vyhodnocov ány dávky vy šší než 60 mg jednou denně do maxim á l ní d á vky 120 mg/den v rovnom ě r ně roz dě len ý ch d á vk ách.

Plazmatick é koncentrace duloxetinu vykazuj í velkou interindividu á ln í variabilitu (viz bod

5.2). U pacient ů, kte ří dostate čně nereaguj í na l éčbu dá vkou 60 mg, m ůž e b ý t pr ospěšné zv ýšení dá vky.

Odpov ěď na l éč bu má b ý t vyhodnocena po dvou m ěsí c í ch. U pacient ů s nedostate č nou po čá t eč n í odpo v ědí je po t é to dob ě ji ž dal ší odpov ěď neprav děp o dobná.

P ří nos l éčby má b ý t pravidel ně (nejm éně ka ždé t ř i m ěsí ce) vyhodnocov á n (viz bod 5.1).

Zvl áš tn í skupiny pacient ů

Star ší pacienti

Pouze vy šší v ěk není u star ší ch pacient ů dů vodem pro úp ravu dá vkov ání . Nicm éně stejn ě jako u jin ý ch p ří pravk ů je nut ná zv ýšená opatrnost p ř i l éčbě star ší ch pacient ů, zejm éna p ř i po dá v ání duloxetinu v dá vce 120 mg denně p ř i l éčbě depresiv ní poruchy nebo generalizov ané ú zkost né poruchy, kde jsou k dispozici pouze omez ené úd aje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

P ří pravek Dulasolan nesm í u ží vat pacienti s onemocn ě n í m jater, kter é z působ uje poruchu funkce jater (viz bod 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s m írnou až s tř e dně t ěžk ou dysfunk cí ledvin (clearance kreatininu je 3 0 až 80 ml/min) není tř eba dá vkov ání upravovat. P ří pravek Dulasolan nesm í u ží vat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 4.3).

Pediatri cká populace

Duloxetin se nem á pou ží vat u dě t í a dosp í va jí c í ch ve v ě ku do 18 let k l éčbě depresiv ní poruchy vzhledem k nejistot ě ohled ně bez pečn osti a úč innosti (viz body 4.4, 4,8 a 5.1).

Bez pečnost a úč innost duloxetinu p ř i l éčbě generaliz ované ú zkost né poruchy u pediatric ký ch pacient ů ve v ě ku 7-17 let nebyla stanovena. Akt uá ln í dostupn é úd aje jsou uvedeny v bodech

4.8, 5.1 a 5.2.

Bez pečnost a úč innost duloxetinu p ř i l éčbě diabetick é perifer ní neuropatick é bolesti nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné ú daje.

U konče n í l éčby

Léčba nemá b ý t ukon č ena n á hle. P ř i uk ončo v ání l éčby p ří pravkem Dulasolan má b ý t dá vka sni ž ov ána postupn ě v pr ůbě hu nejm éně jednoh o až dvou t ýdnů, aby se sn íž ilo riziko

mo ž n ý ch p ří znak ů z vysaz ení (viz body 4.4 a 4.8). Jestli ž e se po sn ížení d á vky nebo po uk ončení l éčby objev í p ří znaky nesnáše nlivosti, m ůž e b ý t zv ážen ná vrat k p ř edchoz í p ř edep sané dá vce. N ás led ně m ůž e l é k ař ve sni ž ov ání dá vky dá le pokr ačo vat, ale pomalej ší m tempem.

Z působ podá n í

Peror á ln í podání .

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na l éč ivou l á tku nebo kteroukoli pomocnou l á tku l éč iv ého pří pravku uvedenou v bodě 6.1.

• Součas n é pod á v ání p ří pravku Dulasolan a neselektivn í ch ireverzibiln í ch inhibitor ů monoaminoxi dá zy (IMAO) je kontraindikov áno (viz bod 4.5).

• Onem ocnění jater z působ uj ící poruchu funkce jater (viz bod 5.2).

• P ří pravek Dulasolan se nesm í u ží vat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo enoxacinem (tj. se siln ý mi inhibitory CYP1A2), proto ž e tato kombinace z působ uje zvýšení plazmatic ký ch koncentr ací duloxetinu (viz bod 4.5).

• T ěžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).

• Z ahá j ení l éčby p ří pravkem Dulasolan je kontraindikov áno u pa cient ů s nekontrolovanou hypertenz í , proto ž e m ůž e vystavit tyto pacienty potenci á ln í mu riziku hypertenz ní krize (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvl áš t ní upoz orně n í a opat ře n í p ř i podává n í

M án ie a z ách vaty

P ří pravek Dulasolan je t ř eba p odá vat s opatrnost í pacient ů m, v jeji chž anam né ze je m án ie nebo diag nó za bipol á r ní poruchy a/nebo z ách vat ů.

Mydri á za

V souvislosti s duloxetinem byla zaznam enána mydri áz a. Proto je nutno db át opatrnosti, m á -li b ý t p ří pravek Dulasolan p ř edepisov án p acient ům se zv ýšeným nitr ooč n í m tlakem nebo p ř i riziku akutn í ho glaukomu s úz k ým úh lem.

K revní tlak a srd eč n í frekvence

U ně kter ý ch pacient ů b ylo podá v ání duloxetinu spojeno se zvýšení m krevn í ho tlaku a klinicky v ýz namnou hypertenz í . M ůž e to b ý t z působeno noradrenergn í m úč inkem duloxetinu. P ř i podá v á n í duloxetinu byly hl áš eny p ří pady hypertenz ní krize, zvl áš t ě u pacient ů s preexistuj ící hypertenz í . U pacient ů s hypertenz í a/nebo jin ý m kardi á ln í m onemoc nění m se proto dopor uč uje monitorovat krev ní tlak, obzvl áš t ě v průběhu prvn í ho m ěsí ce l éčb y. U pacient ů, u kter ý ch by jejich zdravot ní stav byl ohro ž en zrychlenou sr deč n í frekv encí nebo zvýšeným krevn í m tlakem, má b ý t duloxetin pou ží v án se zv ýšenou opatrnost í . Zv ýšená opatrnost je tak é zapo tř eb í , pokud je duloxetin uží v án spo le čně s l éč iv ý mi p ří pravky, kter é mohou ovlivnit jeho metabolismus (viz bod 4.5). U pacient ů, u kter ý ch se p ř i u ží v ání duloxetinu projevilo setrval é zv ýšení krevn í ho tlaku, má b ý t zv áž ena redukce dá vky nebo postup né vysaz ení duloxetinu (viz bod 4.8). U pacient ů s nekontrolovanou hypertenz í l éč ba duloxetinem nesm í b ý t zah á jena (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin na hemodial ý ze (clearance kreatininu <30 ml/min) dochá z í ke z výšení plazmatick é koncentrace duloxetinu. V p ří pad ě pacient ů s t ěžk ou poruchou funkce ledvin – viz bod 4.3. Informace o pacientech s lehkou až st ředně t ěžk ou poruchou funkce ledvin – viz bod 4.2.

Serotoni nový syndrom /neuroleptický maligní syndrom

Stej ně jako u ostatn í ch serotonergn í ch l á tek se m ůž e p ř i l éčbě duloxetinem vyskytnout serotoninov ý syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS) , potenci á ln ě ž ivot ohro žu j ící stav, zvl áš t ě p ř i souč a sném u ží v ání dal ší ch serotonergn í ch l á tek (v če t ně SS RI, SNRI, tricyklic ký ch antidepresiv nebo tript anů ), l á tek, kter é naru š uj í serotoninov ý metabolizmus, jako jsou IMAO, nebo antipsychotik a dal ší ch antagonist ů do paminu, kter é mohou ovliv ňo vat serotonerg ní neurotransmiterov é syst é my (viz body 4.3 a 4.5).

P ří znaky serotoninov ého s yndromu mohou zahrnovat zm ě ny duše vn í ho stavu (nap ř .

agitovanost, halucinace, k ó ma), autonom ní nestabilitu (nap ř . tachykardii, nestabiln í krev ní tlak, hypertermii), nervosvalov é poruchy (nap ř . hyperreflexii, poruchy koordinace) a/nebo gastrointesti ná l ní p ří znaky (nap ř . nauzeu, zvracen í , pr ů jem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější formě může připomínat NMS, který zahrnuje hypertermii, svalovou rigiditu, zvýšené hladiny sérové kreatinkinázy, autonomní nestabilitu s možným rychlým kolísáním vitálních funkcí a změnami duševního stavu.

Je-li sou časné u ží v ání duloxetinu a dal ší ch serotonergn í ch látek /neuroleptik, kter é mohou ovliv ňo vat serotonerg ní a /nebo dopaminerg ní neurotransmiterov é syst é my, klinicky opodstat ně n é, dop oru ču je se pe č liv é s ledov á n í pacienta, zejm éna na z ačá tku l éčby a p ř i zv yšo v ání dá vek.

Třez alka

K ne žádo uc í m úč ink ům m ůž e čas t ě ji doch á zet p ř i sou časném u ž it í p ří pravku Dulasolan a p ří pra vků z l éč i vý ch rostlin obsahu jí c í ch tř ezalku t eč kovanou (Hypericum perforatum).

Sebev ražda

Depresiv ní porucha a generalizovan á ú zkostn á porucha

Deprese je spojena se zv ýšeným rizikem sebevražedných my š lenek, sebepo š koz ení a sebevra ž dy (sebevra žedné p ří hody). Toto riziko p ř etrv á v á, do kud nenastane signifikantn í remise. Prot ož e zl epšení stavu nem usí nastat v ně kolika prvn í ch i dal ší ch t ý dnech l éčb y, pacienti mají b ý t pe č liv ě monitorov án i, dokud se toto zlep še n í nedo stav í . Zv ýšené riziko sebevra ž dy v časném stadiu zotavov ání je v šeob ecnou klinickou zk ušenos t í .

Dal ší psychiatrick é stavy, k jeji chž l éčbě je p ří pravek Dulasolan určen , mohou b ý t tak é spojeny se zv ýšeným rizikem sebevra ž edn ý ch p ří hod. Tyto stavy se krom ě toho mohou vyskytovat tak é spole čně s depresiv ní poruchou. Proto u pacient ů s dal ší mi psychiatrick ý mi poruchami m ají b ý t dodr ž ov ána stejn á opat ření jako p ř i l éčbě pacient ů trp í c í ch depresiv ní poruchou.

U pacient ů s anam né zou sebevra žedného jedn ání a u pacient ů vykazuj í c í ch výz namn ý st upeň sebevražedných myšlenek p ř ed zah á jen í m l éčby je vy šší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedného chov ání . Tito pacienti mají b ý t v pr ůbě hu l éčby pe č liv ě sledov án i. Metaanal ýz a placebem kontrolovan ý ch klinic ký ch hodnoc ení pou ž it í antidepresiv u psychiatrick ý ch onem ocnění prok á zala m írné zv ýšení rizika sebevražedného chov ání p ř i l éčbě antidepresivy ve srov nání s placebem u pacient ů ml adší ch 25 let.

B ěhem l éčby duloxetinem nebo brzy po je jí m uk onče n í byly zaznam enány p ří pady sebevražedných my š lenek a sebevražedného jed nání (viz bod 4.8).

Součá st í terapie má b ý t bedliv é sledov á n í pacient ů a zejm éna vysoce rizikov ý ch pacient ů na z ačá tku medikament ó z ní l éčby nebo p ř i zm ěnách dá vkov ání . Pacienti (a jejich opatrovn í ci) mají b ý t upozor ně ni na nutnost monitorov ání jak ého koli klinick ého zhor še n í , suicid á ln í ho chov ání nebo my š lenek a nezvykl ý ch zm ěn v chov ání , a v p ří pad ě jejich vý skytu na nutnost okam ž it ě vyhledat l é ka ř skou pomoc.

Diabetick á perifern í neuropati cká bolest

Stej ně jako u jin ý ch p ří pravk ů s podobný m farmakologick ým úč inkem (antidepresiva) byly i p ř i l éč b ě du loxetinem a kr á tce po jeho vysaz ení popsány ojedin ě l é p ří pady v ý skytu sebevražedných my š lenek a chov ání . Rizikov é faktory t ý ka jí c í se sebevra ž dy p ř i depresi viz v ýše. Lé ka ř i mají pacienty vyb í zet, aby kdykoliv uvedli, maj í -li jak é koliv ru š iv é my š lenky nebo pocity.

Použ it í u d ě t í a dosp í vaj í c í ch mlad ší ch 18 let

Dulasolan se nemá pou ží vat p ř i l éčbě d ě t í a dosp í vaj í c í ch ml adší ch 18 let. Sebevr ažedné

chov ání (sebevra žedné pokusy, sebevra žedné my š lenky) a nep řá telstv í (p ř edev ší m agrese, opozi ční chov ání a hně v), byly čas t ě ji pozorov ány v klinic ký ch studi í ch u dě t í a dosp í vaj í c í ch l éčený ch antidepresivy, v porov nání s dětmi l éč en ý mi placebem. Jestli ž e je p ř ece jen na z á kl adě klinick é po tř eby rozhodnuto o l éč b ě, m usí b ý t pacient pe č liv ě monitorov án s ohledem na vý skyt p ří znak ů sebevražedného chov ání (viz bod 5.1). Mimo to chy bí ú daje o bez pečn osti dlouhodo bého po d á v ání u d ě t í a dosp í vaj ící ch s ohledem na r ů st, dosp í v ání a kognitiv ní a behavior á l ní výv oj (viz bod 4.8).

K rváce n í

P ř i po dá v ání selektivn í ch inhibitor ů z pě tn ého vychyt á v ání serotoninu (SSRI) a selektivn í ch inhibitor ů z pě t ného vychyt á v ání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) v če t ně duloxetinu, byly zaznam enány krv ác iv é projevy, jako je ekchym ó za, purpura a gastrointesti ná l ní krv áce n í .

Duloxetin může zvýšit riziko poporodního krvácení (viz bod 4.6). Je t ř eba db á t opatrnosti u pacient ů , kte ří pou ží vaj í antikoagulancia a/nebo l é ky, o ni chž je z ná mo, ž e ovliv ňu j í funkci trombocyt ů (nap ř . NSAID nebo kyselinu acetylsalicylovou (ASA)), a tak é u pacient ů n á chyln ý ch ke krv ácení .

Hyponatremie

P ř i po dá v ání duloxetinu byla hl áš ena hyponatremie, v če tn ě p ří p adů s ni žší hladinou sod í ku než 110 mmol/l. Hyponatremie m ůž e b ý t z působena syndromem nep ři m ěřené sekrece antidiuretick ého ho rmonu (SIADH). V ě t š ina p ří pad ů hyponatremie byla hl áš ena u star ší ch pacient ů, ob zvl áš t ě p ř i s ouč a sném výs kytu por ušené rovnov áhy tekutin anebo p ř i predispozici k n í . Opatrnosti je zapo tř eb í u pacient ů se z výšený m rizikem vzniku hyponatremie, jako jsou star ší pacienti, pacienti s cir hó zou nebo dehydratov aní pacienti nebo pacienti l éče n í diuretiky.

U konče n í l éčby

P ř i uk onč e ní l éčby jsou p ří znaky z vysaz ení čas t é, zvl áš t ě je-li l éč ba uk ončena n á hle (viz bod

4.8). V klinic ký ch studi í ch se p ř i náh l ém uk ončení l éčby objevily ne žádoucí úč inky p ři bli žně u

45 % pacient ů l éčený ch duloxetinem a 23 % pacient ů l éč en ý ch placebem. Riziko p ří znak ů z vysazen í , pozorov ané u SSRI a SNRI, m ůž e b ý t z á visl é na r ů zn ý ch faktorech zahrnu jí c í ch d é lku l éčb y , dá vku a rychlost redukce d á vky. Nej ča st ě ji hl ášené úč inky jsou vyjmenov ány v bodu 4.8. O becně jsou tyto p ří znaky m írné až st řední intenzity , u ně kter ý ch pacient ů v šak mohou b ý t v ážně j ší . Obvykle se objevuj í v pr ůběh u prvn í ch n ě kolika dnů po uk ončení l éčb y, velmi vz ácně ov šem byly tyt o úč inky popsány u i pacient ů, kte ří neú mysl ně zapom ně li u ží t dá vku. O becně tyt o úč inky samy miz í v pr ůběhu 2 t ýdnů, ačk oliv u ně kter ý ch jednotliv ců m ůž e b ý t jejich trv ání prodlou ž eno (2-3 m ě s í ce nebo v í ce). P ř i uk onč ov ání l éč by se proto dopor uču je sni ž ovat dá vku duloxetinu postup ně v pr ů b ěhu n ejm éně dvou t ýdnů p odle pot ř eb pacienta (viz bod 4.2).

Star ší pacienti

O pou ž it í duloxetinu v dá vce 120 mg u star ší ch pacient ů s depresiv ní poruchou a s generalizov anou ú zkostnou poruchou jsou pouze omez ené úd aje. Proto je tř eba p ř i l éč b ě star ší ch pacient ů maxim á l ní denn í d á vk ou dbát zv ýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Akatizie/psychomotoric ký neklid

Pou ž it í duloxetinu bylo spojeno s v ý vojem akatizie, charakterizov ané subjektiv ně nep ří jem ným nebo stresu jí c í m neklidem a pot ř ebou se č asto pohybovat spojenou s neschopnost í z ů stat kli dně sed ět či st á t. Nejprav děpodobně j ší vý skyt t ěc ht o úč ink ů je v pr ů b ě hu prvn í ch ně kolika t ýdnů l éčb y. U pacient ů s t ě mito p ří znaky m ůž e b ý t dal ší zvy š ov ání dá vky š kodliv é.

Léč iv é p ří pravky obsahuj í c í duloxetin

Duloxetin se pou ží v á pod r ů z ný mi obchodn í mi ná zvy ve v í ce indikac í ch (l éčba diabetick é neuropatick é bolesti, depresiv ní porucha, generalizov aná ú zkost ná porucha a stresov á m očo v á inkontinence). Je nut né se vyvarovat u ží v ání v í ce než jednoho z t ě chto p ří pravk ů součas n ě.

Hepatitida/zv ýše n í hladiny jatern í ch enzym ů

P ř i po dá v ání duloxetinu byly hl ášeny p ří pady poš koz ení jater, v če tn ě z á va žného zv ýšení hladiny jatern í ch enzym ů ( >10 nás obek hor ní hranice normy), hepatitidy a ž loutenky (viz bod 4.8). V ě t š ina z nich se objevila v pr ů b ě hu prvn í ch m ěsí c ů l éčb y. Charakter poš koz ení jater byl p ř ev ážně hepa tocelul á rn í . Duloxetin má b ý t podá v án s o patrnost í u pacient ů l éčený ch dal ší mi l éč iv ý mi p ří pravky spojovan ý mi s poš kozen í m jater.

Sexuální dysfunkce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby SSRI/SNRI.

Sachar ó za

Enterosolventn í tvr dé tobolky p ří pravku Dulasolan obsahuj í sachar ó zu. Pacienti se vz ácný mi vroz ený mi děd i čný mi probl é my s intoleranc í frukt ó zy, malabsorpc í gluk ó zy a galakt óz y, nebo sachar á zo-izomalt á zovou deficie ncí by tento p ří pravek nem ě li u ží vat.

4.5 Interakce s jin ý mi l éč iv ý mi p ří pravky a jin é formy interakce

Inhibitory monoaminoxi dá zy (IMAO)

Vzhledem k riziku vzniku serotoninov ého s yndromu se duloxetin ne smí u ží vat v kombinaci s neselektivn í mi ireverzibiln í mi inhibitory monoaminoxi dá zy (IMAO) nebo po dobu nejm éně 14 dní po ukon čení l éčby IMAO. S ohledem na biologick ý pol oč as duloxetinu lze l éč bu IMAO zah á jit nejd ří ve 5 dn í po vysaz ení p ří pravku Dulasolan (viz bod 4.3).

Součas n é pod á v ání p ří pravku Dulasolan se selektivn í mi reverzibiln í mi IMAO, jako je moklobemid, se nedopor uč uje (viz bod 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibiln í neselektiv ní

IMAO a pacient ům l éč e ným p ří pravkem Dulasolan se nem á podá vat (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP 1A2

Vzhledem k tomu, ž e CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, so uča s né podá v ání duloxetinu se siln ý mi inhibitory CYP1A2 prav děpodobně zvy šu je koncentraci duloxetinu.

Fluvoxamin (100 mg jedenkr át denn ě) – sil ný inhibitor CYP1A2 – sn íž il z dán livou plazmatickou clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUC zv ýš il 6n á sobn ě. P roto o-t p ří pravek Dulasolan ne smí b ý t podá v án v kombinaci se siln ý mi inhibitory CYP1A2, jak ým je fluvoxamin (viz bod 4.3).

Léky ovli vň uj ící CNS

Riziko p ř i podá v ání duloxetinu v kombinaci s ostatn í mi l é ky půso b í c í mi na CNS nebylo systematicky hodnoceno s vý jimkou p řípadů popsan ý ch v tomt o bodě. Opatrnost se dopor uč uje p ř i p odá v ání p ří pravku Dulasolan v kombinaci s jin ý mi centr á l ně půso b í c í mi l é ky nebo l á tkami, v če t ně a lkoholu a sedativn í ch p ří pravk ů (nap ř . benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika, fenobarbital, sedativ ní antihistaminika).

Serotoner gní l á tky

Ve vz ácný ch p ří padech byl serotoninov ý syndrom zaznamen án u p acient ů, kte ří uží vali

SSRI/SNRI současně se serotonergn í mi l á tkami. Je t ř eba db á t opatrnosti, je-li p ří pravek

Dulasolan podá v án s ouč asn ě se serotonergn í mi l á tkami jako jsou SSRI, SNRI, tricyklick ý mi antidepresivy jako klomipramin nebo amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid, t ř ezalkou t eč kovanou (Hypericum perforatum), nebo triptany, tramadolem, pethidinem a tryptofanem (viz bod 4.4).

Úč inek duloxetinu na jin é l éč iv é p ří pravky

Léč iva metabolizo vaná prost ř ednictv í m CYP1A2

So učasné p odá v ání duloxetinu (60 mg dvakr át denně ) neovlivnilo výz nam ně farmakokinetiku theofylinu, substr á tu CYP1A2.

Léč iva metabolizo vaná prost ř ednictv í m CYP2D6

Duloxetin je s tř e dně sil ný inhibitor CYP2D6. Jestli ž e byl duloxetin po dáván v dá vce 60 mg dvakr át denně s jednor á zov ou dá vkou desipraminu, kter ý je substr á tem CYP2D6, hodnota

AUC desipraminu vzrostla trojn á sobn ě. S o učas n é podá v á n í du loxetinu (40 mg dvakr át denn ě ) zvy šu je hodnotu rovnov ážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg dvakr át denn ě ) o 71 %, ale neovliv ň uje farmakokinetiku jeho aktivn í ho 5-hydroxylov aného metabolitu; úp rav a dá vky n ení nut ná. Je t ř eba db át opatrnosti, je-li p ří pravek Dulasolan pod á v án souč a sně s l éč ivy, kter á jsou p ř ev ážně metabolizov ána prost ř ednictv í m CYP2D6 (risperidon, tricyklick á antidepresiva jako jsou nortriptylin, amitryptylin a imipramin), zejm é na pokud maj í ú z ký terapeutick ý index (nap ř . flekainid, propafenon a metoprolol).

Peror á ln í antikoncep ční p ří pravky a ostat ní steroi dní l á tky

V ý sledky studi í in vitro ukazuj í , ž e duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A.

Specifick é studie l é kov é interakce in vivo nebyly provedeny.

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocyt ů

Vzhledem ke zv ýšené mu riziku krv ácení , kter é je p ři suzov áno farmakodynamick é interakci, má b ý t duloxetin pod á v án sp ol eč n ě s peror á ln í mi antikoagulanci nebo inhibitory agregace trombocyt ů se zv ýše nou opatrnos tí . Mimo to, p ř i sou časném podá v ání duloxetinu pacient ům l éčený m warfarinem byly hl ášeny z výšené hodnoty INR . Současné podá v ání duloxetinu spole čně s warfarinem (za ust á le ný ch podm í nek) zdr avým dobrovoln í k ům v r á mci farmakologick é klinick é studie v šak nem ě lo za nás ledek klinicky v ýz namn é zm ěny INR oprot i počá t eč n í m hodnot ám nebo zm ěny farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.

Úč inky ji ný ch l éč i vých pří p ravků na duloxetin

Antacida a antagonist é H2 receptor ů

S ouč a sné p odá n í duloxetinu s antacidy s obsahem hlin í ku a ho řčí ku nebo duloxetin v kombinaci s famotidinem nem ě ly žádný vý raz ný vliv na rychlost č i m ír u absorpce duloxetinu po pod ání peror á l ní d á vky 40 mg.

Induktory CYP1A2

Anal ý zy popul ač n í ch farmakokinetic ký ch studi í prok á zaly, ž e u ku řá k ů jsou plazmatick é koncentrace duloxetinu ve srov nání s neku řá ky t é m ěř o 50 % ni žší .

4.6 Fertilita, těh otenstv í a koj ení

T ě hotenstv í

Studie na zv íř atech prok á zaly reproduk ční toxicitu p ř i syst é mov ý ch expozi ční ch hladi nách

(AUC) duloxetinu ni žších než maxim á l ní klinick á expozice (viz bod 5.3).

Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad.

Analýza specifických malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.

Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stadiích těhotenství (kdykoliv od

20. týdne gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než 2násobně, což odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených duloxetinem v pozdním těhotenství). Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství.

Toto spojení nebylo pozorováno ve studii v USA.

Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního krvácení po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.

Epidemiologick é úd aje naz nač u jí , ž e u ží v ání SSRI během t ěho tenstv í , a p ř edev ší m v

pokr oč il ém t ěh otenstv í , m ůž e zv ýš it riziko perzistu jí c í plicn í hypertenze u novoroz enců

(PPHN). A č koliv nebyly prov áděny studie zkoumaj ící souvislost mezi l éč bou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobné mu mechanizmu úč inku (inhibice z pě tn ého vychyt á v ání serotoninu) toto riziko vyl ouč it.

Podobně jako u ostatn í ch serotonergn í ch l éč i vý ch p ří pravk ů se symptomy z vy sazení mohou vyskytnout u novorozence v p řípadě, ž e jeho matka p ř ed porodem u ží vala duloxetin. Symptomy z vysaz ení vyskytuj ící se u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii, t ř es, neklid, po tíž e s p ří jmem potravy, dechovou tí s eň a k řeče. V ě t š ina p ří pad ů se vyskytla p ř i narozen í nebo b ě hem ně kolika dní po porodu.

P ří pravek Dulasolan by se m ěl během t ěho tenstv í pod á vat pouze v p ří pa dě, ž e mo žný p ří nos p ř evy šu je mo žné riziko pro plod. Pacientky mají b ý t informov án y, aby v p řípadě, ž e b ěh em l éčby ot ěh ot ní nebo pl án uj í ot ě hotn ě t, tuto skut ečn ost oz ná mily sv é mu l é ka ř i.

Koj ení

Na z á kl adě studie 6 pacientek v laktaci, kter é nekojily sv é dě ti, bylo zji š t ě no, ž e duloxetin je velmi slab ě vyl učo v án do mate ř sk ého ml é ka. Odhadov aná de nní dá vka pro d í t ě je v p ř ep oč tu na mg/kg p ři bli žně 0,14 % mat č iny d á vky (viz bod 5.2). Jelik ož bez pečno st podá v á n í duloxetinu u koje nců n ení zn á m a, podá v ání p ří pravku Dulasolan bě hem koj ení se nedopor uč uje.

Fertilita

Ve studiích u zvířat d uloxetin nem ěl žádný úč inek na sam čí p lodnost a úč inky u samic byly pozorovatel né až u dá vek, kter é byly pro matku toxick é.

4.7 Úč inky na schopnost ří dit a obsluhovat stroje

Studie hodnot í c í úč inky na schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. U ž it í p ří pravku Dulasolan m ůž e b ý t spojeno se sedac í a z á vrat í . Pacienti mají b ý t pou č eni, aby se v p ří p adě, pokud se u nich vyskytnou sedace nebo z á vrat ě, vyvarovali potenci á l ně nebez pečný ch č innost í , jako je ří z ení nebo o bsluha stroj ů.

4.8 Ne žádoucí úč inky a. Souhrn bez pečn ostn í ho profilu

Nej č ast ě ji hl áše n é ne žádo u cí úč inky u pacient ů l éč en ý ch duloxetinem byly nauzea, bolest hlavy, sucho v ús tech, somnolence a z á vrat ě. V ě t š ina čas t ý ch ne žádou c í ch úč ink ů v šak byla charakterizov ána jako lehk é až st ředně t ěžké ne žádou c í úč inky; objevovaly se obvykle na z ačá tku l éčby a v ě t š inou m ě ly tendenci ustoupit i během pokra ču j ící l éčb y.

b. Tabul kový pře hled ne žá douc í c h úč i nků

Tabulka 1 z ná zor ň uje ne žádoucí úč inky z í sk ané ze spont án n í ch hl áše n í a pozorov ané v placebem kontrolovan ý ch klinic ký ch studi í ch.

Tabulka 1. Ne žádou c í úč inky

Ohodnocen í č etnosti vý skytu: velmi č ast é ( ≥ 1/10), ča st é ( ≥ 1/100 a ž < 1/10), m éně čas t é

( ≥ 1/1 000 a ž < 1/100), vz ácné (≥ 1/10 000 a ž < 1/1 000) a velmi vz ácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) .

V ka ždé skupi ně č etnost í jsou ne žádou c í úč inky se ř azeny podle klesaj ící z á va ž nosti.

1 P ří pady k řečí a tinitu byly hl áš eny tak é po uk ončení l éčb y.

2 P ří pady ortostatick é hypotenze a synkopy byly hl áše ny hlav ně na z ačá tku l éčb y.

3 Viz bod 4.4.

4 Byly hl ášeny p ří pady v ý skytu agrese a hně vu zejm éna k rá tce po zah á jen í nebo po

uk ončení t é to l éčb y.

5 V pr ůběhu l éčby duloxetinem nebo kr á tce po uk onč e ní t é to l éčby byly hl ášeny p ří pady v ý skytu sebevražedných my š lenek a sebevražedného chov ání (viz bod 4.4).

6 Odhadov aná frekvence v ýs kytu z postmarketingov é ho sledov ání hl áš en ý ch ne žá douc í ch úč ink ů, nebylo pozorov áno v placebem kontrolovan ý ch klinick ý ch hodnocen í ch.

7 N ení statisticky v ýz namn ý rozd í l oproti placebu.

8 Pády byly čas t ě j ší u star ší ch osob ( ≥ 65let)

9 Frekvence výskytu odhadovaná na základě údajů ze všech klinických studií.

10 Odhadovaná četnost je založena na klinických studiích kontrolovaných placebem.

c. Popis vybran ý ch n ežád ouc í ch úč i nků

Uk ončení podá v á n í duloxetinu (zvl áš t ě je-li ná hl é) ča sto vede k p ří znak ů m z vysazen í .

Nej č ast ě ji hl ášené p ří znaky jsou z á vrat ě, s myslov é poruchy (v če t ně parestezie nebo pocit ů podobn ý ch elektrick é m u šo ku, zvl áš t ě v hlav ě ), poruchy spán ku (v če t ně nespavosti a intenzivn í ch sn ů ) , úna va, somnolence, agitovanost nebo ú zkost, nauzea anebo zvracen í , t ř es, bolest hlavy, myalgie, podr ážděn ost, pr ů jem, zv ýšené pocen í a z á vra ť .

O becně u SSRI a SNRI pla tí , ž e tyto úč ink y bý vaj í m írné a až st ředně z á va žné a samy miz í , nicm éně u ně kter ý ch pacient ů mohou b ý t z á va žné nebo d é letrva jí c í . P ř i uk ončo v á n í l éčby duloxetinem se proto doporu č uje sni ž ovat dá vku postu pně (viz body 4.2 a 4.4).

Ve dvan á ct ém t ý dnu akut ní f á ze t ří klinic ký ch hodnoce ní duloxetinu u pacient ů s diabetickou neuropatickou bolest í bylo u pacientů léčených duloxetinem pozorov áno mal é, ale statisticky v ý znam né zv ýšení hladiny gluk ózy v krvi nala čno. Hodnoty HbA1 byly c stabiln í v obou skupin á ch pacient ů l éčený ch duloxetinem i placebem. V pokra č ov ací f á zi t ěc hto hodnocen í , trva jí c í až 52 t ýdnů, doš lo ve skupi ně duloxetinu i skupi ně b ěžné péče ke zv ýšení hodnot HbA1 , ale pr ů m ě r né zvýšení ve skupi ně pacient ů l éč en ý ch duloxetinem c, bylo o 0,3% v ě t ší . Ve skupi ně pacient ů l éčený ch duloxetinem doš lo tak é k mal é m u zvýšení hladiny gluk ó zy v krvi nal ačno a hladiny celkov ého cho lesterolu, zat í mco u skupiny s běžnou péčí laboratorn í testy vyk á zaly m írný pokles t ě chto hodnot.

Interval QT s korek cí na sr deční frekvenci u pacient ů l éčený ch duloxetinem se neli š il od intervalu, kter ý byl stanoven u pacient ů, kter ý m byl o podá v áno p lacebo. Žádné klinicky signifikant ní rozd í ly nebyly pozorov ány u interval ů QT, PR, QRS nebo QTcB mezi skupinami pacient ů l éčený ch duloxetinem a placebem.

d. Pediatric ká pop ulace

V klinic ký ch studi í ch bylo duloxetinem l éče no celkem 509 pediatric ký ch pacie ntů s depresiv ní po ruchou ve v ě ku od 7 do 17 let a 241 pediatric ký ch pacient ů s generalizovanou ú zkostnou poruchou ve v ě ku od 7 do 17 let. Obe cně byl profil ne žádou c í ch úč ink ů du loxetinu u d ě t í a dosp í va jí c ích podobný profilu pozorovan é m u u dospě l ý ch.

Celkem u 467 pediatric ký ch pacient ů z počá tku randomizovan ý ch na duloxetin v klinic ký ch studi ích doš lo po 10 t ý dnech ke sn ížení tělesné hmotnosti v pr ů m ě ru o 0,1 kg ve srov nání se zv ýšení m v pr ů m ě ru o 0,9 kg u 353 pacient ů l éčený ch placebem. N ás led ně b ěh em č ty ř až šes tim ěsíč n í ho prodlou žení studie m ěli pac ienti v pr ů m ě ru tendenci ke znovunabyt í pů vodn í ho percentilu tělesné hmotnosti o če k á van é ho na z á kl adě popu la ční ch dat od vrstevn í k ů s tejn ého v ě ku a pohlav í .

Ve studi í ch trva jí c ích až 9 m ěsíců b ylo u pediatric ký ch pacient ů léčený ch duloxetinem pozorov áno p r ů m ě r né sn ížení o 1% v percentilov ém r ůs tov ém grafu t ě lesn é výšky (sn ížení o

2% u d ě t í (7-11 let) a z výšení o 0,3% u dosp í vaj í c í ch (12-17 let)) (viz bod 4.4).

Hl áše n í podez ř en í na ne žá d oucí úč inky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 P ředávková n í

Byly hl ášeny p ří pady p ř ed á vkov ání samot ným duloxetinem nebo v kombinaci s dal ší mi l éč iv ý mi p ří pravky, d á vkami 5400 mg. D oš lo k ně kolika fat á ln í m p řípadů m, p ř ev ážně p ř i kombinov aném předá vkov ání , ale tak é p ř i p ředá vkov ání samot ným duloxetinem v dá vce p ři bli žně 1000 mg. Zn á mky a p ří znaky p ředá vkov ání (p ř i podá v ání duloxetinu samot ného n ebo v kombinaci s ji ný mi l éč iv ý mi p ří pravky) zahrnovaly somnolenci, k ó ma, serotoninov ý syndrom, k řeče, zvr acení a tachykardii.

Specifick é antidotum duloxetinu nen í z ná mo, ale jestli ž e dojde k serotoninov é mu syndromu, m ě la by b ý t zv áž ena specifick á l éč ba (pod ání cyproheptadinu a/nebo kontrola t ě l esné teploty). Je tř eba zajistit pr ůch odnost d ý chac í ch cest. Doporu ču je se monitorovat sr deč n í parametry a ž ivotn í funkce a u č init odpov í da jí c í symptomati cká a podp ů rn á opat ř en í . Kr á tce po po ž it í nebo u symptomatic ký ch pacient ů m ůž e b ý t indikov án vý plach ž aludku. Aktiv ní uhl í m ůž e b ý t prosp ěšné pro omez ení absorpce. Duloxetin m á velk ý distrib uční objem a je velmi m á lo prav děpodo b né, ž e by fors í rov aná diur é za, hemoperf ú ze a v ý m ěnná perf ú ze mohly b ý t p ří nos né.

5. FARMAKOLOGICK É VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeutick á skupina: Ji ná antidepresiva.

K ód ATC: N06AX21

Mechanismus úč inku

Duloxetin je kombinov aný inhibitor zp ě t ného vychyt á v ání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu

(NA). Sl abě inhibuje z pě t né vychyt á v ání dopaminu bez v ý znam né afinity k histaminergn í m, dopaminergn í m, cholinergn í m a adrenergn í m receptor ů m. V z á vislosti na dá vce zvy šu je duloxetin extracelul á r ní h ladiny serotoninu a noradrenalinu v r ů zn ý ch oblastech zv íř ec í ho mozku.

Farmakodynamic ké úč inky

Duloxetin normalizoval p rá h bolesti v r ů zn ý ch preklinic ký ch modelech neuropatick é a z áně tliv é bolesti a oslaboval bolestiv é reakce v modelu perzistu jící bolesti. Má se za to, ž e inhibi č n í úč inek duloxetinu na bolest je vý sledkem potenciace sestupn ý ch bolest inhibuj í c í ch drah v centr á ln ím nervov é m syst é mu.

Klini cká úč innost a bezp eč nost

Depresiv ní porucha

Duloxetin byl studov án v klinick ém programu, kter ého se z účas tnilo 3 158 pacient ů (1 285 pacientorok ů expo zice) spl ň uj í c í ch krit é ria DSM-IV pro depresi. Úč innost duloxetinu p ř i doporu čené d á vce 60 mg jednou denn ě byla prok á z ána ve v šech tř ech randomizovan ý ch dvojit ě zaslepen ý ch placebem kontrolovan ý ch akutn í ch studi í ch s pev ně s tanovenou dá vkou u dosp ě l ý ch ambulantn í ch pacient ů s depresiv ní poruchou. Celkov ě byla úč innost duloxetinu prok á z ána p ř i denn ích dá vk ách mezi 60 a 120 mg v pě ti ze sedmi randomizovan ý ch dvojit ě zaslepen ý ch placebem kontrolovan ý ch akutn í ch studi í ch s pev ně stanov enou dá vkou u dospě l ý ch ambulantn í ch pacient ů s depresiv ní poruchou.

Duloxetin prok á zal statistickou p ř evahu nad placebem p ř i m ěř en í zlep šení celkov ého s k ó re

17polo žk ov é Hamiltonovy stupnice na posuzov ání deprese (Hamilton Depression Rating Scale

HAM- D) (v če tn ě em oční ch a somatic ký ch symptom ů dep rese). M ír a odpov ědi na l éčbu a remise byly tak é s tatisticky v ý znam ně vy šší v p řípadě duloxetinu ve srov nání s placebem. Pouze mal á část pac ient ů zahrnut ý ch do pivotn í ch klinic ký ch studi í m ě la t ěžk ou depresi (vstupn í sk ó re

HAM-D>25).

Ve studii zam ěřené na prevenci relapsu byli pacienti reagu jí c í na 12t ý denn í akut ní otev ř enou l éčbu duloxetinem 60 mg u ží v aným jednou denn ě randomizov áni buď do skupiny u ží vaj ící duloxetin 60 mg jednou denn ě, ne bo do skupiny s placebem na dobu dal ší ch 6 m ěsí c ů.

Duloxetin 60 mg jednou de nně prok á zal statisticky vý znamnou p ř evahu ve srovn ání s placebem (p=0,004) v hodnocen í hlavn í ho c í le studie – v prevenci relapsu deprese, hodnocen ého dob ou do relapsu. Incidence relapsu b ěhem nás ledu jí c í ho 6m ěsíč n í ho, dvojit ě zaslepen é ho obdob í byla 17 % v p řípadě duloxetinu a 29 % v p ří p adě placeba.

V pr ůběhu 52t ý denn í dvojit ě zaslep ené placebem kontrolov ané l éčby m ě li pacienti s rekurent ní depresiv ní poruchou l éčení duloxetinem ve srov nání s pacienty u ží vaj í c í mi placebo v ý znam ně del ší (p<0,001) obdob í bez p ří znak ů. V š ichni pacienti odpov ědě li na duloxetin v pr ů b ě hu p ř edchoz í o tev řené (open-label) terapie duloxetinem v dá vce od 60 do 120 mg/den po dobu 2 8 až 34 t ýdnů. V p r ůbě hu 52t ýdenní dvojit ě zaslepen é placebem kontrolov ané l éč by doš lo k ná vratu p ří znak ů de prese u 14,4% pacient ů l éčený ch duloxetinem a u 33,1% pacient ů l éč en ý ch placebem (p<0,001).

Klinick á studie, kter á specificky hodnotila úč inek duloxetinu 60 mg jednou denn ě u star ší ch pacient ů s depre sí ( ≥ 65 let), uk á zala statisticky vý znam ný rozd í l v redukci sk ó re š k á ly HAM-

D17 u pacient ů l éčený ch duloxetinem ve srov nání s placebem . Snášen livost duloxetinu 60 mg jednou denn ě byla u star ší ch pacient ů obd o bná snáš enlivosti pozorov ané u mlad ší ch dosp ě l ý ch. Nicm éně data t ýk a jí c í se po dání maxim á l ní d á vky 120 mg star ší m pacient ům jsou omez ená, a proto je p ř i l éčbě t é to populace nutn á zv ýšená opatrnost.

Generalizovan á ú zkostn á porucha

Duloxetin prok á zal statisticky v ýz namnou p ř evahu nad placebem ve v šech pě ti klinic ký ch studi í ch, kter é zahrnovaly č t yř i randomiz ované, d vojit ě zaslepen é placebem kontrolov ané akut ní studie a studii prevence relapsu u dosp ě l ý ch pacient ů s generalizov anou ú zkostnou poruchou.

Duloxetin prok á zal statisticky v ý znamnou p ř evahu nad placebem m ěř eno zl epše n í m celkov ého s k ó re na š k á le HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zl epš en í m sk ó re celkov ého funk ční ho naru šení š k á ly SDS (Sheehan Disability Scale). Pom ě ry odpov ědi na l éčbu a remise byly tak é vy šší u duloxetinu ve srov nání s placebem. Pokud jde o zlep šení celkov ého sk ó re na š k á le HAM-A, duloxetin prok á zal srovnatel né vý sledky úč innosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpov í daj ící na 6 m ěsíč n í nezaslepenou akut ní l éčbu duloxetinem randomizov áni k nás leduj ící l éčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dal ší ch 6 m ěsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podá v aný jednou de nně prok á zal statisticky v ý znamnou p ř evahu nad placebem (p<0.001) v prevenci relapsu, m ěř enou dobou do relapsu.

Incidence relapsu v nás ledu jí c í m 6m ěsíč n í m dvojit ě zaslep eném období byla 14% u duloxetinu a 42% p ř i placebu.

Úč innost 30-120 mg (flexibiln í dá vkov ání ) duloxetinu jednou denně u star ší ch pacient ů (>65 let) s generalizov anou ú zkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, kter á prok á zala statisticky v ýz nam né zl epšení celkov ého s k ó re HAM-A pacient ů l éč en ý ch duloxetinem ve srov nání s pacienty l éč e ný mi placebem. Úč innost a bez pečn ost 30-120 mg duloxetinu jednou denně u star ší ch pacient ů s generalizov anou ú zkostnou poruchou byla p odobná t é zaznam enané ve studi í ch s mlad ší mi dosp ě l ý mi pacienty. Nicm éně úd aje o star ší ch pacientech u ží vaj í c í ch maxim á l ní d á vku (120 mg denn ě ) jsou omez ené a z tohot o dů vodu je u star ší populace p ř i u ží v ání t é t o dá vky doporu čo v ána opatrnost.

Diabeti cká perifern í neuropatick á bolest

Úč inek duloxetinu v l éčbě diabetick é neu ropatick é bolesti byl stanoven ve dvou randomizovan ý ch, dvojit ě zaslepen ý ch klinick ý ch placebem kontrolovan ý ch studi í ch, kter é trvaly 12 t ýdnů s fi xní d á vk ou u dospě l ý ch (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolest í trvaj ící minim á l ně 6 m ěsí c ů. Pa cienti spl ň uj ící diagnostick é krit é ria depresiv ní ep izody byli ze studie vyl oučen i. Prim á r ní parametr byla t ýdenní st ř edn í hodnota 24hodinov é p r ů m ě r né

bolesti, kter á byla hodnocena a zapisov ána pacientem v denn í m di ář i na 11 bodov é L ikertov ě stupnici.

Ve srov nání s placebem v obou studi í ch duloxetinu 60 mg jednou denn ě a 60 mg dvakr át denně signifikantn ě redukoval bolest. U n ě kter ý ch pacient ů b yl úč inek patr ný v prvn í m t ý dnu l éčb y. Rozd í l ve st ř edn í hodnot ě v obou aktivn í ch ramenech l éčby nebyl signifikantn í .

Sn ížení bolesti o aspoň 30 % bylo zaznam enáno u p ři bli žně 65 % pacient ů l éč en ý ch duloxetinem ve srov ná n í se 40 % pacient ů s placebem. Odpov í daj ící po č ty pro sn íž en í minim á l ně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinick é odpov ě di (zm írně n í bolesti o 50

% a v í ce) byly analyzov ány s ohledem na to, zda se u pacienta v pr ůběhu l éčby vyskytla ospalost. U pacient ů, u kter ý ch se ospalost nevyskytla, byla klinick á odpov ěď pozorov ána u

47 % pacient ů l éč en ý ch duloxetinem a 27 % pacient ů, kte ří obdr ž eli placebo. Pod í l klinick é odpov ědi u pacient ů s ospalost í byl 60% pacient ů l éčený ch duloxetinem a 30% u pacient ů l éčený ch placebem. U pacient ů, u kter ý ch se nedos áh lo sn íž en í bolesti o 30 % v pr ů b ěhu 60 dnů, b ylo neprav děpod o bné dosa žení t é to hladiny v pr ůběhu d al ší l éčb y.

V dlouhod obé nekontrolov ané otev řené studii bylo sn ížení bolesti u pacien tů, kte ří odpov ědě li na 8t ýdenní akut ní l éč bu duloxetinem 60 mg jednou denn ě, u dr ž eno po n ás ledu jí c í ch 6 m ěsíců, m ěř eno polo žk ou pr ů m ě r ná 24hodinov á bolest na š k á le Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatri cká populace

Duloxetin nebyl studov án u pacient ů ml adších než 7 let.

Byly provedeny dv ě randomizov ané dvojit ě zaslepe né paralel ní studie s 800 pediatrick ý mi pacienty s depresiv ní poruchou ve v ě ku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dv ě studie zahrnovaly akut ní f á zi v dé lce 10 t ýdnů s placebem a s aktiv ní l á tkou (fluoxetin) n á sledov anou š estim ěsíční pokra č u jí c í l éčb ou s aktiv ní kontrolou. Ani u duloxetinu (30-120 mg) a ani u kontroln í v ě tve s aktiv ní l á tkou (fluoxetin 20-40 mg) nedoš lo od p očá tku l éčby do z á v ě re čného vyhodnocen í k statisticky v ýz namn é mu odli še n í od placeba ve zm ěně celkov ého s k ó re na stupnici Children ´ s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R).

P ř eru še n í l éčby pro ne žád o ucí p ří hody bylo vy šší u pacient ů uží va jí c í ch duloxetin ve srov ná n í s t ě mi u ží vaj í c í mi fluoxetin,v ě t š inou z dů v odů nau zey. V pr ůběhu 10 t ýdenní akut ní l éčby bylo hl áše no suicid á l ní chov ání (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). B ě hem cel é ho 36t ý denn í ho trv ání studie 6 z 333 pacient ů randomizovan ý ch na z ačá tku na duloxetin a 3 z 225 pacient ů randomizov aných na fluoxetin projevilo suici dá l ní chov ání (incidence uprav ená na expozici 0,039 p ří padu na pacienta a rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Nav í c jeden pacient, kter ý byl p ř eveden z placeba na duloxetin, projevil suicid á l ní chov ání p ř i u ží v ání du loxetinu.

Byla provedena randomizov aná, d vojit ě zaslepen á , placebem kontrolov aná klinick á studie u

272 pacient ů ve v ě ku 7-17 let s generalizov anou ú zkostnou poruchou. Studie zahrnovala

10t ýdenní akut ní p lacebem kontrolovanou f áz i nás ledovanou 18t ý denn í m pokr ačo vac í m l éčebný m obdob í m. Ve studii bylo pou ž ito flexibil ní d á vkov ání tak, aby bylo umo ž n ě no pomal é zvy šo v ání dá vky z 30 mg j ednou denně na vy šší dá vky (maximum 120 mg jednou denn ě ). P ř i l éčbě duloxetinem bylo prok á z áno s tatisticky v ý znam né zl epš e ní p ří znak ů generalizov ané ú zkost né poruchy, m ěř eno pom ocí sk ó re z á va ž nosti pro generalizovanou ú zkostnou poruchu š k á ly PARS (pr ů m ě r ný rozd í l mezi duloxetinem a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 t ý dnech l éč by. Udr žení úč inku nebylo hodnoceno.

V pr ůběhu akut ní 10t ý denn í f á ze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorov ány statisticky v ýz nam né rozd íl y v nutnosti uk onče n í l éčby z dů vodu v ý skytu ne žádoucí c h úč ink ů.

U dvou pacient ů , kte ří byli po akutn í f á zi p řev edeni z l éčby placebem na duloxetin, do š lo p ř i u ží v ání duloxetinu bě hem pokr ačo v ací l éčby k v ý skytu suicid á ln í ho chov ání . Z á v ě ry vzhledem k celkov é mu pom ě ru p ří n osů a rizik pro tuto v ě kovou skupinu nebyly stanoveny (viz t éž body

4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem.

Tudíž není prokázána účinnost v této populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,53 roku) s JPFS. Studie zahrnovala

13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem. Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po

13 týdnech byla - 0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s - 1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropsk á a gentura pro l éč iv é pří pravk y udě lila odklad povinnosti p ř edl ož it v ý sledky studi í s referenčním přípravkem obsahujícím duloxetin u v šech pods kupin pediatrick é pop ulace v léčbě depresiv ní poruchy, l éčbě diabetick é perifer ní neuropatick é bo lesti a generalizov ané ú zkost né poruchy. Informace o pou ž it í u dě t í viz bod 4.2.

5.2 Farmakokineti cké vlastnosti

Duloxetin se po dá v á jako samostat ný enantiomer. Duloxetin je ve velk é m íř e metabolizov án oxida ční mi enzymy (CYP1A2 a polymorfn í m CYP2D6) s n ás lednou konjugac í .

Farmakokinetika duloxetinu vykazuje velkou interindividu á ln í variabilitu (obe cně 50 – 60

%), čá ste čně kv ů li pohlav í , v ě ku, ku řác k ým návy k ů m a typu metaboli zá tora CYP2D6.

Absorpce

Duloxetin se po peror á ln í m podání dob ř e absorbuje s C za 6 hodin p o podá n í dá vky.

max

Absolut ní peror á ln í biologick á dostupnost duloxetinu je v rozmez í od 32 % do 80 % (v pr ů m ě ru 50 %). J í dlo prodlu žu je dobu nutnou pro dosa žení maxim á l ní koncentrace z 6 na

10 hodin a nepatr ně sni žu je m ír u absorpce (asi 11 %). Tyto zm ě ny nemaj í žádný klinick ý vý znam.

Distribuce

Duloxetin se p ř ibli žně z 96 % v áž e na proteiny lidsk é plazmy. Duloxetin se v áž e jak na albumin, tak i na α - l- kysel ý glykoprotein. Vazba na proteiny nen í ovliv něna zhor šenou funk cí ledvin nebo jater.

Biotransformace

Duloxetin je ve velk é m íř e metabolizov án a metabolity se vylu ču j í p ř edev ší m m očí . Oba cytochromy P450 - 2D6 a 1A2 katalyzuj í tvorbu dvou hlavn í ch metabolit ů glukuronidov ého konjug á tu 4-hydroxy duloxetinu a sulf á tov ého konjug á tu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu.

Na z á kl adě studi í in vitro jsou cirkuluj ící metabolity duloxetinu pova ž ov ány za farmakologicky neaktivn í .

Farmakokinetika duloxetinu u pacient ů, kte ří jsou slab ý mi metaboliz á tory CYP2D6, nebyla speci á ln ě z koum ána. Omez ené úd aje naz nač u jí , ž e plazmatick é hladiny duloxetinu jsou u t ěc hto pacient ů vy šší .

Eliminace

Pol oč as eliminace duloxetinu je v rozmez í od 8 do 17 hodin (v pr ů m ě ru 12 hodin). Po intrav enó zn í m podání je plazmatick á clearance duloxetinu v rozmez í od 22 l/hod do 46 l/hod (v pr ů m ě ru 36 l/hod). Po peror á ln í m podání je z dá nliv á plazmatick á clearance duloxetinu v rozmez í od 33 do 261 l/hod (v pr ů m ě ru 101 l/hod).

Zvl áš tn í skupiny pacient ů

Pohlav í : mezi mu ž i a ž enami byly zji š t ěny farmakokinetick é rozd í ly (z dán liv á clearance v plazm ě je u ž en p ři bli žně o 50 % ni žší ). Z dů vodu p ř ekr ývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetick é rozd í ly mezi pohlav í mi dostat ečný m d ů vodem k tomu, aby bylo ženám

doporu č eno u ží vat ni žší dá vky.

Věk: mezi ml adší mi a star ší mi pacientkami (≥ 65 let) byly identifikov ány farmakokinetick é rozd íly ( AUC se zvy šu je asi o 25 % a polo č as je asi o 25 % del ší u star ší ch pacientek), i kdy ž magnituda t ěc hto zm ěn není dostate č n á na to, aby oprav ňo vala ú prav u dá vkov ání .

V šeo b ecně se p ř i l éč b ě star ší popu lace doporu č uje zvýš e ná opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin: pacienti s ledvinov ým onemo cnění m v k onečné f á zi (ESRD), kte ří jsou na dial ýz e, m ě li 2kr át vy šší hodnoty C a AUC duloxetinu ve srov nání se zdrav ý mi max jedinci. Farmakokinetick é úd aje o duloxetinu jsou u pacient ů s lehk ou až st ř edn ě t ěžk ou poruchou funkce ledvin omez ené.

Porucha funkce jater: farmakokinetick é parametry duloxetinu ovlivnila st ředně t ěžká jatern í choroba (t ří da B Child Pughovy klasifikace). Ve srov nání se zdrav ý mi jedinci byla z dá nliv á plazmatick á clearance duloxetinu o 79 % ni žší , zd án liv ý k onečný pol očas byl 2,3kr át del ší a hodnota AUC byla 3,7kr át vy šší u pa cient ů se st ř edn ě t ěžkým jatern í m onem ocnění m.

Farmakokinetika duloxetinu a jeho metabolit ů neb yla u pacient ů s lehkou nebo t ěžk ou poruchou funkce jater studov ána.

Ko jí c í matky: Dispozice duloxetinu byla studov ána u 6 ž en v laktaci, v obdob í nejd ří ve 12 t ýdnů po po rodu. Duloxetin je detekovatel ný v mate ř sk ém ml éce, a ust á len é koncentrace v mate ř sk ém ml éce dosah uj í p ř ibli žně j edné č tvrtiny plazmatic ký ch koncentrac í . P ř i dá vce 40 mg dvakr át denn ě je mno ž stv í duloxetinu v mate ř sk ém ml éce p ř ibli žně 7 µ g/den. Laktace neovliv ň uje farmakokinetiku duloxetinu.

Pediatri cká populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatric ký ch pacient ů ve v ě ku od 7 do 17 let s depresiv ní poruchou po peror á ln í m podání 20 – 120 mg v dáv kov ání jednou den ně byla charakterizov ána pom ocí popula ční ch modelov ý ch anal ý z na z á kl adě úd aj ů z 3 studi í . Modelov é př edpov ě di ust á len ý ch koncentrac í duloxetinu v plazm ě u pediatric ký ch pacient ů byly v ě t šinou v rozmez í koncentrac í pozorovan ý ch u dosp ě l ý ch pacient ů.

5.3 P ř edklini cké úd aje vztahu jí c í se k bez pečn osti pří pravku

Ve standar dní s é rii test ů d uloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potk anů neb yl kancerogenn í .

Ve studii kancerogenity u potk anů b yly v j á trech pozoro vá ny mnohojader né bu ň ky za nep řít omnosti jin ý ch histopatologic ký ch zm ěn. Mecha nismus, kter ý to z působ uje, ani klinick ý vý znam nejsou zn á my. Samice my ší , kter é dost á valy duloxetin po dobu 2 let, m ě ly zv ýšený v ý skyt hepatocelul á rn í ch adenom ů a karcinom ů pouze p ř i vy šších dá vk ách (144 mg/kg/den), tyto n á lezy byly ale pova ž ov ány za sek undá rn í n á sledkem indukce jatern í ch mikrozom á ln í ch enzym ů. Relevance t ěc hto n á lez ů u my ší pr o č lov ě ka není z ná ma. Samice potk anů, kter ý m byl podá v án du loxetin (45 mg/kg/den) p ř ed a b ěhem pář en í a na z ačá tku b ř ezosti, m ě ly ni žší spot ř ebu mat eř sk é potravy a ni žší t ě lesnou v áhu, po ruchy estr á ln í ho cyklu, sn ížení in dexů ž iv ě narozen ý ch ml áď at a jejich p ř e ž it í a zpomale ní r ů stu ml áď at p ř i hladi ná ch syst é mov é expozice, kter é dle odhadu dosahovaly v ě t š inou maxim á l ní klinick é expozice (AUC). Ve studii zab ýv a jí c í se embryotoxicitou u kr álí ka byl pozorov án v y šší vý skyt kardiovaskul á rn í ch a skelet á ln í ch malform ací p ř i hladi nách s yst é mov é expozice ni žší ch, n ež maxim á l ní klinick á ex pozice (AUC). V dal ší studii, ve kter é se testovala vy šší dá vka ji né soli duloxetinu, žádné malformace pozorov ány nebyly. Ve studi í ch prenat á ln í /postnat á ln í toxicity u potk anů m ěl duloxetin ne žádoucí úč inky na chov ání ml áď at p ř i expozici ni žší než maxim á l ní klinick á expo zice (AUC).

Studie s nedosp ě l ý mi potkany zjistily p ř echo dný neurobehavior á ln í úč inek a výz nam ně sn íž enou t ě lesnou hmotnost a spot ře bu j í dla, indukci jatern í ch enzym ů a hepa tocelul á rn í vakuolizaci p ř i dá vce 45mg/kg/den. Celkov ý toxikologi cký profil duloxetinu byl u nedos pě l ý ch potkanů po dobný profilu u dosp ě l ý ch potkanů . D áv ka, p ř i kter é nebyl pozorov án žádný ne žádoucí úč inek, byla stanovena na 20 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICK É Ú DAJE

6.1 Seznam pom ocných l á tek

• Obsah tobolky:

o zrněný cukr k ukuřičný škrob o kopolymer MA/EA 1:1 30% disperze (Eudragit L30D55) o hypromelóza o sacharóza o koloidní bezvodý oxid křemičitý o mastek o triethyl- citrát o složená emulze glycerol - monostearátu ( Plasakryl T20) (obsahuje glycerolmonostear át , triethyl-citr át , polysorb át 80, voda)

• Tobolka:

▪ o xid titaničitý (E171)

▪ želatina

▪ i ndigokarmín

▪ žlutý oxid železitý (E172)

▪ voda

• Bílý inkoust :

o šelak o propylenglykol o povidon o oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky.

6.4 Zvl áš t ní opat ření pro uch ovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah bal ení

P růhledný PVC/PCTFE/Al blistr.

P ří pravek Dulasolan 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky je balen po 7, 10, 14, 28, 30, 56, 84,

98, 100 a 500 tobolk ách.

Na trhu nem usí b ý t v šech ny velikosti balen í.

6.6 Zvl áš t ní opat ření pro likvidaci pří pravku

Žádné zvl áš t ní po ž adavky.

7. DR Ž ITEL ROZHODNUT Í O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakousko

8. REGIS TRAČNÍ ČÍS LO(A)

30/473/15-C

9. DATUM PRVN Í REGISTRACE / PRODLOU Ž EN Í REGISTRACE

Datum první registrace: 23.9.2015 / 17.01.2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 11. 2024