SPC228607

Sp. zn. sukls358838/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dutrozen 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg tamsulosin- hydrochloridu (což odpovídá

0,367 mg tamsulosinu).

Pomocné látky se známým účinkem :

Jedna tobolka obsahuje 299,46 mg propylenglykol monokaprylátu (což odpovídá 112,80 mg propylenglykolu) a stopy propylenglykolu v černém inkoustu.

Jedna tobolka obsahuje 0,01 mg sodíku .

Tento léčivý přípravek může obsahovat stopy sójového lecit hinu.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka .

Podlouhl é tvrdé želatinové tobolky o velikosti 24,2 × 7,7 mm, s h nědým tělem a béžovým víčkem s černým potiskem C001 na víčku. Jedna tobolka obsahuje :

• jednu podlouhlou měkkou želatinovou tobolku dutasteridu (přibližně 16,5 × 6,5 mm) světle žluté barvy, naplněnou průhlednou tekutinou,

• p řibližně 183, 8 m g bílých až téměř bílýc h pelet tamsulosinu s řízeným uvolňováním .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba středně těžkých až těžkých příznaků benign í hyperplazie prostaty (BHP ).

• Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP .

Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích, viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů )

Doporučená dávka přípravku Dutrozen je 1 tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně .

Je- li to vhodné, může se pří pravek Dutrozen použít ke zjednodušení léčby jako náhrada souběžného podávání dutasteridu a tamsulosin-hydrochloridu.

Je- li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie dutasteridem nebo tamsulosin - hydrochloridem na pří pravek Dutrozen.

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu/ tamsulosinu nebyl studován. Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se ne předpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu/ tamsulosinu nebyl studován, a proto je u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz bod 4.4 a bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek Dutrozen kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dutasterid/ tamsulosin je kontraindikován u p ediatric ké populace (mladší 18 let věku) (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání .

Pacienti m ají být poučeni, aby polykali tobolky celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.

Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem obsažené uvnitř tvrdé tobolky, může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dutrozen je kontraindikován u :

• žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6),

• pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, další inhibitory 5 -alfa- reduktázy, tamsulosin (včetně angiodému indukovaného tamsulosin em), sóju, arašídy (sójový lecit hin) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• pacientů s anamnézou ort ostatic ké hypotenze,

• pacientů s těžkou poruchou funkce jater .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu potenciálního zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností alternativní léčby, včetně monoterapie.

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, zkoumala účinek dutasteridu 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty

(zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve srovnání s placebem (n = 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10 není zatím objasněn. Muži užívající dutasterid/tamsulosin proto mají být pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specific ký antigen (PSA)

Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí prů kazu karcinomu prostaty. Dutasterid/tamsulosin způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru po šesti měsících léčby přibližně o 50 %.

Pacienti užívající dutasterid/tamsulosin mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léč by dutasteridem/tamsulosinem . Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení koncentrace PSA v séru od nejnižší hodnoty během léč by dutasteridem/tamsulosinem může signalizovat přítomnost karcinomu prostaty nebo noncomplianc e pacienta při léčbě dutasteridem/tamsulosinem a je třeba jej pečlivě vyhodnotit , a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže neužívající inhibitor 5 -alfa- reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících dutasterid je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.

Léč ba dutasteridem/tamsulosinem nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie dutasterid em/tamsulosinem vrací k výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod vlivem dutasteridu/tamsulosinu . Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených dutasterid em/tamsulosinem procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Před zahájením léč by dutasteridem/tamsulosinem a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné provádět vyšetření per rectum , stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy, které mohou mít stejné příznaky jako BHP.

Kardiovaskulá r ní nežádoucí účinky

Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující hlášené příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) hraničně vyšší mezi jednotlivci užívajícími kombinaci dutasteridu a antagonisty alf a - adrenoceptoru, především tamsulosinu, než mezi

1 jednotlivci, kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší u všech aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další data, která jsou k dispozici pro dutasterid nebo alfa - adrenergní antagonisty, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních

1 rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu

U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byl vzácně hlášen výskyt karcinomu prsu. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5 -alfa- reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své pacienty, aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili.

Porucha funkce ledvin

K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 10 ml/min) se má přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze

Ortostatická: Stejně jako u ostatních antagonistů alfa - adrenoceptoru se může v průběhu léčby

1 tamsulosinem objevit snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa.

Pacienti, kteří začínají léčbu dutasterid em/tamsulosinem , mají být poučeni, aby se v případě prvních známek ortostatické hypotenze (závrať, slabost) posadili, nebo si lehli , dokud tyto příznaky neodezní.

Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonisty alfa -

1 adrenoceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní .

Symptomatic ká : Opatrnost se doporučuje, pokud jsou alfa blokátory, včetně tamsulosinu, podávány společně s inhibitory PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisté alfa -adrenoceptoru a

1 inhibitory PDE5 jsou oba vazodilatancia, která mohou snížit krevní tlak. Současné užívání těchto 2 skupin léčiv může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5).

Syndrom intraoperační plovoucí duhovky (IFIS)

V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených tamsulosinem pozorován syndrom intraoperační plovoucí duhovky ( IFIS, varianta syndromu malé zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu chirurgického výkonu i po něm. Zahájení léč by dutasteridem/tamsulosinem u pacientů plánovaných k operaci katarakty se proto nedoporučuje.

Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmologické týmy vzít v úvahu, zda pacient plánovaný k operaci katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen dutasterid em/tamsulosinem, aby mohlo být zajištěno provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace .

Přerušení léčby tamsulosinem 1 - 2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, nicméně přínos a doba požadovaného přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2D6

Současné podávání tamsulosin u- hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) nebo v menší míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici tamsulosinu (viz bod 4.5). Tamsulosin- hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících silné inhi bitory

CYP3A4 a má být užíván s opatrností u pacientů, kteří užívají středně silné inhibitory CYP3A4, silné nebo středně silné inhibitory CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6, nebo u pacientů známých jako pomalí metabolizátoři CYP2D6.

Porucha funkce jater

Dutasterid/tamsulosin nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání dutasteridu/tamsulosin u pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost

(viz bod 4.2, bod 4.3 a bod 5.2).

Prosakující tobolky

Dutasterid se vstřebává kůží, proto se ženy, děti a dospívající musí vyhnout kontak tu s prosakujícími tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt mýdlem a vodou.

Změny nálady a deprese

U pacientů léčených jiným perorálním inhibitorem 5 - alfa reduktázy byly hlášeny změny nálady včetně depresivní nálady, deprese a méně často sebevražedných myšlenek. Pacienti mají být poučeni, aby v případě výskytu některého z těchto příznaků vyhledali lékař skou pomoc.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Dutrozen obsahuje 299,46 mg propylenglykol monokaprylátu (což odpovídá 112,80 mg propylenglykolu) v jedné tobolce a stopy propylenglykolu v černém inkoustu .

Tento léčivý přípravek může obsahovat sójový lecit hin. Jestli že je pacient alergický na arašídy nebo sóju, tento léčivý přípravek nemá užívat (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S dutasteridem /tamsulosinem nebyly provedeny žádné studie interakcí. Následující informace odrážejí dostupné informace o jednotlivých složkách přípravku.

Dutasterid

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se průkazu karcinomu prostaty, viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory

CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P - glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až

1,8násobně (při současném podávání s diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4

(např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může zvýšit sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5 -alfa- reduktázy pravděpodobná. Zaznamenají - li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování dutasteridu. Je třeba podotknout, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu .

Podání 12 g kolestyraminu 1 hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv

V malé (n = 24) 2týdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné známky farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P - glykoprotein. Interakční studie in vitro svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani

CYP3A4.

Tamsulosin

Společné podávání tamsulosin - hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně anestetik, inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa - adrenoceptoru, může vést ke znásobení hypotenzních

1 účinků. Dutasterid- tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty alfa -adrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin - hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení C a AUC tamsulosin- hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání tamsulosin - max hydrochloridu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení C a AUC tamsulosinmax hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává u pomalých metabolizátorů CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je tamsulosin podáván se silným inhibitorem CYP3A4. Účinky současného podávání obou inhibitorů, jak CYP3A4 tak i

CYP2D6 s tamsulosin- hydrochloridem nebyly klinicky hodnoceny, nicméně je zde potenciál pro významné zvýšení expozice tamsulosinu (viz bod 4.4).

Současné podávání tamsulosin - hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin po dobu

6 dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosin -hydrochloridu.

Při podávání dutasteridu - tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná opatrnost.

Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin -hydrochloridem a warfarinem nebyla provedena.

Závěry z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a tamsulosin - hydrochloridu je nutná opatrnost.

Při podávání tamsulosin - hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu plazmatických hladin tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního dávkování , a nevyžadovaly tak úpravu dávky.

In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak, glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak tamsulosin neměnil volné frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani chlormadinonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání dutasteridu/tamsulosinu ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící úč inky dutasteridu/tamsulosinu na těhotenství, kojení a fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami přípravku (viz bod 5.3).

Těhotenství

Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa - reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron, a je- li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj zevního mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo jeho malé množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem

(riziko je největší v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa - reduktázy se doporučuje, je - li nebo může - li být pacientova partnerka těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude používat kondom.

Podávání tamsulosin - hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod 5.3.

Kojení

Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita

Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit .

Účinky tamsulosin - hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasterid u/tamsulosinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti však při užívání dutasterid u /tamsulosinu mají být informováni o možnosti výskytu příznaků souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání dutasteridu a tamsulosinu ve studii CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) porovnávající podávání dutasteridu v dávce

0,5 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď společně, nebo v monoterapii.

Byla prokázána bioekvivalence dutasterid u /tamsulosinu se současným podáváním dutasteridu a tamsulosinu (viz bod 5.2). Zmíněny jsou rovněž informace o profilu nežádoucích účinků jednotlivých složek přípravku (dutasteridu a tamsulosinu). Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých složek byly hlášeny u dutasterid u/tamsulosinu. Tyto jsou uvedeny pro informaci předepisujícího lékaře.

Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě dutasteridem/tamsulosinem , 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a

2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT, monoterapeutické klinické studii BHP a REDUCE studii, ukazuje následující tabulka níže.

Navíc, nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založené na informacích veřejně dostupných .

Frekvence výskytu nežádoucích účinků se může zvýšit, pokud se používá kombinovaná terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích: Časté: ≥ 1/100 až <

1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné: < 1/10 000.

V rámci každého seskupení třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

a Dutasterid/tamsulosin: ze studie CombAT – frekvence t ěchto nežádoucích účinků se snižuje s časem léčby, od 1. roku do 4. roku .

b Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BHP.

c Tamsulosin: z hlavního bezpečnostního profilu EU (EU Core Safety Profile) tamsulosinu.

d REDUCE studie (viz bod 5.1).

1 Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje kongestivní srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šo k , akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé srdeční komory , akutní selhání pravé srd e ční komory, selhání srdeční komory, kardiopulmonální selhání, kongestivní kardiomyopatii.

2 Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení .

3 Tyto sexuá l ní nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteride m (včetně monoterapie a kombinace s tamsulosin em). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role dutasteridu v jejich přetrvávání není známa .

^ Včetně snížení objemu spermatu .

Další údaje

REDUCE studie prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty Gleason 8 - 10 u mužů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn účinkem dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo jinými se studií související mi faktory, nebylo stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh: rakovina prsu u mužů (viz bod 4.4).

Údaje po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze spontánních hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid

Tamsulosin

Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfa - adrenoceptoru, včetně

1 tamsulosinu , zaznamenán v průběhu operace katarakty syndrom intraoperační plovoucí duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).

Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie, dyspnoe, epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, poruchy ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech.

Frekvence příhod a role tamsulosinu v jejich příčinné souvislosti nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

O předávkování dutasterid em/tamsulosinem nejsou k dispozici žádné údaje. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné k jednotlivý m léčivým látkám přípravku .

Dutasterid

Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den

(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s bezpečností.

V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců, aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin

Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin - hydrochloridu. Byla pozorována akutní hypotenze

(systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou tekutin, a pacient mohl být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po předávkování objeví akutní hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu kardiovaskulárního systému. Normální hodnoty krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být obnoveny při uložení pacienta do polohy vleže. Pokud uložení pacienta nepomůže, mohou být podány přípravky na expanzi objemu a v případě nutnosti vasopresory. Musí být monitorovány renální funkce a zavedena obecná podpůrná léčba. Protože se tamsulosin velmi silně váže na proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by mohla pomoci dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako je např. vyvolání zvracení.

Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést gastrickou laváž a podat aktivní uhlí a osmotická projímadla, např. síran sodný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : urologika, antagonisté alfa- adrenergních receptorů ;

ATC kód : G04CA52.

Dutasterid-tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru

5- α - reduktázy (5 ARI) a tamsulosin -hydrochloridu, antagonisty alfa a alfa adrenoreceptorů. Tyto

1a 1d léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zlepšuje příznaky onemocnění, proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v souvislosti s

BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5- α - reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje alfa a alfa adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle

1a 1d mo čového měchýře. Přibližně 75 % alfa - receptorů v prostatě je subtyp alfa .

1 1a

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem .

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5 – 10 ng /ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5 - alfa reduktázy nebo antagonistou alfa -adrenoceptoru.

Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA - SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti

ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Q ) a objem prostaty. V hodnocení změny max ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Q dosáhla kombinovaná léčba signifikantního max zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zlepšení příznaků než jednotlivé složky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Adjustované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Adjustované průměrné zlepšení

BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo - 2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu.

U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení ri zika p <

0,001 [95% CI 54,7 % - 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95%

CI -10,9 % - 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese

(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International

Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Q ) a objem prostaty. IPSS je max

8položkový dotazník založený na AUA - SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže :

Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny .

• Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů : zhoršení IPSS o ≥ 4 body , ARM související s B HP , inkontinence, IMC a renální insuficience .

Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů ).

a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve

48. měsíci.

b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve

48 . měsíci .

Dutasterid

Ve třech 2letých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5 -10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly jako otevřené rozšířené na 4 roky se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA -SI (American Urological Association

Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Q ) a incidence akutní retence moči (ARM) a max chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre

35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po 6 měsících, po 1 roce a po 2 letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AU A- SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.

Q (maximální rychlost proudu moči ) max

Průměrná výchozí hodnota Q ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Q ≥ 15 ml/s).

max max

Po 1 roce a 2 letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve sku pině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný od 1. do

24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířené otevřené studii.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po 2 letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30 - 73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po 2 letech léčby byla v placebové skupině

4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po 2 dvou let (95% CI 33 - 109), aby se předešlo 1 chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně studován, inhibitory 5- α - reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5 - 5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu

Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento - roků expozice dutasteridu a v době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny 2 případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.

V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento - roků expozice dutasteridu a 5 027 paciento- roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání 5

ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním roz sahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), 2 pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulá r ní nežádoucí účinky

Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie

CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu

(14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin

(10/1 611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až

60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4

105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post - hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa - adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez

1 antagonisty alfa -adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistou alfa -adrenoceptoru (1/1 399,

1 1

< 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa -adrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

Při meta - analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studií

(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI

0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.

Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low- grade (Gleason skóre 5 -6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8 -

10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8 - 10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8 - 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1; <

0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8 - 10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8 - 10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s

1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7 - 10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow - up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10.

V 4leté studii BHP (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem , a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karci nomu prostaty

Gleason skóre 8 -10 (n = 8; 0,5 %) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů

5-alfa- reduktázy není spojeno s výskytem high - grade karcinomu prostaty, úmrtí m spojené m s karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high- grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce

Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BHP (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = 246 placebo).

Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual Health

Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána kombinace.

Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení spíše než problémů v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byl podáván dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během

12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, ž e kombinace dutasterid/ tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin: Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje příznaky jímací, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě. Nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je tak významně oddálena.

Antagonisté alfa1 - adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetic ké vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno

30% snížení C tamsulosinové komponenty dutasteridu/ tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem max nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid

Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin

Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle. Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat dutasterid/tamsulosin stále po stejném jídle daného dne . Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu, který byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a C u pac ientů je max přibližně o 2/3 vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid

Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65% koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.

Koncentrace v ustáleném stavu (C ) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících ss podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Tamsulosin

Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý (přibližně

0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid

In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je dutasterid biotransformován izoenzymy 3A4 a 3A5 cytochromu P45 0 na 3 monohydroxylové a 1 dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě 4 hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 % a

7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a 6 vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně než

5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Tamsulosin

U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin -hydrochloridu [R( – ) izomeru] na S(+) izomer. Tamsulosin- hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5).

Metabolity tamsulosin- hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid

Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně 2 eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá nesaturabilní.

Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3 - 5 týdnů.

Tamsulosin

Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní přítomno v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky řízené rychlosti

absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Star ší pacienti

Dutasterid

Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny 50- 69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin

Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin - hydrochloridu naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin - hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá na vazbě tamsulosin - hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici (AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin- hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až středně těžkou (30 ≤ CL < 70 ml/min/1,73 m2 ) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CL < 30 cr cr ml/min/1,73 m2 ) poruchou funkce ledvin a u 6 normálních subjektů (CL > 90 ml/min/1,73 m2 ). Zatímco cr změny celkové koncentrace tamsulosin - hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako následek změny vazby na AAG, nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin - hydrochloridu stejně jako vlastní clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin- hydrochloridu. Pacienti s konečnou fází renálního selhání (end -stage renal disease)

(CL < 10 ml/min/1,73 m2 ) však nebyli ještě v klinických studiích hodnoceni.

cr

Porucha funkce jater

Dutasterid

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod

4.4).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin- hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou jaterní dysfunkcí (Child - Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 normálních subjektů. Zatímco změna celkové plazmatické koncentrace tamsulosin - hydrochloridu byla pozorována jako následek změny vazby na

AAG, nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin -hydrochlor idu zůstávala bez významných změn.

Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného tamsulosin -hydrochloridu.

Proto pacienti se středně těžkou jaterní dysfunkcí nevyžadují úpravu dávky tamsulosin -hydrochloridu.

Tamsulosin- hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S dutasteridem /tamsulosinem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a tamsulosinhydrochlorid byly jednotlivě pečlivě hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly shodné se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa - reduktázy a antagonistů alfa -adrenoceptoru.

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých složkách přípravku.

Dutasterid

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u samců potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5 -alfa- reduktázy byla po podání dutasteridu samicím potkanů a králíků během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi samic potkanů po jejich spáření se samci, kteří byli léčeni dutasteridem. Po podání dutasteridu samicím primátů během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen prostřednictvím mužského spermatu.

Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem.

Tamsulosin

Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to, které odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.

Ve studiích kancerogenity na potkanech a myší ch zvyšoval tamsulosin -hydrochlorid incidenci proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny hyperprolaktine mií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky významné.

Vysoké dávky tamsulosin - hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců potkanů, což je pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace. Účinky tamsulosinu na počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.

Podávání tamsulosin - hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších než terapeutických dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

M ěkké tobolky dutasteridu

Obsah v měkké tobolce dutasteridu p ropylenglykol monokaprylát, typ II

butylhydroxytoluen (E321)

Mě kk á tobolka želatina glycerol oxid titaničitý (E171) triacyl glyceroly se středním řetězcem sójový lecit h in (může obsahovat sójový olej)*

*potenciální stopy z výrobního procesu

Pelety tamsulosin-hydrochloridu s řízeným uvolňováním mikrokrystalická celulóza kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu 1:1 30% disperze (obsahuje také natrium -lauryl- sulfát a polysorbát 80) dibutyl- sebakát hydrát koloidního oxidu křemičitého polysorbát 80 kalcium- stearát

Tvrd á tobolka želatina oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172)

Černý inkoust propylenglykol (E1520) hydroxid draselný koncentrovaný roztok amoniaku černý oxid železitý (E172) šelak

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Užívejte pouze do 90 dnů po prvním otevření .

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s bílým PP uzávěrem obsahujícím silika gel ové vysoušedlo .

7, 30, 90 tvrdých tobolek .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení .

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde -li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je potřeba ihned umýt mýdlem a vodou (viz bod

4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 87/145/18 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace : 21. 8. 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 17. 1. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 11. 2025