Ecriten

SPC191118

Sp. zn. sukls124487/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ecriten 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sildenafilum 100 mg (ve formě sildenafili citras).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6 .1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Pota hovaná tableta.

Modré, oválné, bikonvexní potahované tablety s půl i cí rýhou na obou stranách.

Tabletu lze roz dělit na stejné dávky .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou ro zumíme n eschopnost dos áhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Ecriten je nezbytné sexuální dráždění.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých:

Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je p řípravek Ecriten užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem na lačno (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávek.

Porucha funkce ledvin

Dávkování popsané v odstavci "Použití u dospělých" se vztahuje na nemocné s mírnou nebo středně těžkou poruchou l ed vin (clearance kreatininu se rovná 30‒ 80 ml/min).

Protože clearance sildenafilu je u nemocných se závažnou poruchou ledv in (clearance kreatininu

<30 ml/min) sn ížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 m g. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeb y dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

Porucha funkce jater

Protože clearance sildenafilu je u nemocných s poruchou j ater (např. cirhóza) snížena , dopo ruču je se zahájit léčbu dávkou 25 mg. P odle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dá vku postupně zvýšit na

50 mg až 100 mg.

Pediatrická populace

Přípravek Ecriten není určen pro děti a mladistvé do 18 let.

Použití u ne mocných užívajících jiné přípravky

S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4. 4), měla by být u nemocných, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP34 jako počáteční dávka užita dávka

25 mg (viz bod 4.5).

P ředtím, než je zahájena léčba sildenafilem, by měli být pacienti léčení alfa- blokátory stabilizováni na této léčbě z důvod u minima lizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).

Způsob podání

Pe rorální podání

Ecriten 25 mg potahované tablety není v současné době k dispozici, tablety s obsahem 25 mg sildenafilu však m ohou být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou l átku nebo na kte roukoli pomoc nou látku uvedenou v bodě 6.1 .

Ve shod ě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu

(cGMP) (viz bo d 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s lá tka mi schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli formě je proto k on traindikováno.

Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je rio cigvát, je kontra in dikováno, protože může po tenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bo d

4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, by neměly být užívány muži, pro které není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovas ku lárními poruchami, jak o je nestabil ní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Přípravek Ecriten je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda t ato příhoda souvisela s p ředchozím užitím ihibitoru PDE5 či nikoli (viz b od 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto jeho použití je u nich kontraindikováno do doby, než budou k dispozici další informace: z ávažná jaterní porucha , hypotenze (TK<90/50 mm Hg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto nemocných má genetické postižení retinální fosfodies ter ázy).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmak ologické léčbě.

Kardiovas kulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární funkce pa cienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má

vazodilatační vl astnosti, jejichž výsl edk em je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu by měli lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se v zácným syndromem mn ohočetné systémové atr ofie manifest ující se jako závažné zhoršení autonom ní regulace krevního tlaku.

Přípravek Ecriten zvy šuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulární ch příhod včetně infarkt u myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové hemorhagie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím přípravku Ecriten . Většina z těchto pacientů, ale n e všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po p ohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití přípravku Ecriten bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příh od y lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fi br óza nebo Peyroneova ch oroba) nebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný myelom nebo leukémie).

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná er ekce a priapismus.

V případě erekce, která p řetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. P okud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými t ypy léčby erektilní dy sfunkce

Be zpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či jinými léčbami erektilní dysfunkce ne byla zjišťována. Pro to se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak

V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly sp on tánně i z observační s tudie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (viz bod 4.8). Je nutné pacient y poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku přestal i přípravek Ecriten užívat a okamžitě vyhledali s vého lékaře (viz bod 4. 3).

Současné užívání s ritonavirem

Současné užívání sildenafilu s rit onavirem není doporučeno (viz bo d 4.5).

Současné užívání s alfa- blokátory

Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa - blokátory je třeba opatrnosti, protože so ub ěžné podání může vé st u citli vých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji objevit v p růběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, by měli být pacienti hemodynamicky stabilizován i na léčbě alfa - bloká tor y, z dů vodu

mi nimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildena filem dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví - li se příznaky posturální hypotenze.

Účinek na kr vácivost

Studie s lids kými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek dihydrát nitroprussidu sodného in vitro . K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vře dovou chorobou. Proto je pod ávání sildenafilu těmto pacientům nutné pečlivě uvážit.

Ženy

Přípravek E criten není indikován k použití u žen.

Sodík

Ten to léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě , to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4. 5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie

Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoform ou 2C9

(vedlejší cesta) cyto chromu P450 (CYP). Proto m ohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafil u.

In vivo studie

Populační farmakoki ne tická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžné m užití sildenafilu s inhibitory CYP3A4 b y měla být jako úvodní podána dávka 25 mg.

P ři současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg dvakrát denně), což je vysoce účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávk a 100 mg), došlo v u st áleném stavu k 300%

(4násobnému) zvýšení C sildenafilu a 1000% ( 11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.

max

Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny

5 n g/ml, která je obvyklá, pokud je sild en afil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinke m ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na f armakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafil u s ritonavirem není d oporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v p růběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy saquinaviru (1200 mg třikrát denně), který je inhibitorem CYP3A4, se s ildenafilem (jednorá zo vá dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení C max sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildena filu v pla smě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku saquinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, b udou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 10 0 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3A4 erytromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení sy stémové expozice sildenafilu o 182% (AU C). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl prokázán účinek a zitromycinu (v d ávce 500 m g denně po dobu 3 dnů) na AUC, C , t , konstantu max max

rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího me tabolitu.

Současné p od ávání cimetidinu (800 mg), což je inhib itor cytochromu P450 a nespe cifický inhibito r

CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibit orem metabolizmu CYP3A 4 ve střevní stěně, může způsobit mírné zvýšení plazmatických hladi n sildenafilu.

J ednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro v šechny léčivé přípravky, populační farm akokinetická analýza neprokázala žádný účine k souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, f enytoin), inhibit ory CYP2D6 (např. se le ktivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thia zid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta -adrenore ceptorů nebo indu ktory metabolismu CYP450

(jako např. rifampicin, barbituráty) . Ve studii se zdravými mužskými dobrovolník y vedlo so uběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i

CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2kr át denně) se sildena filem v ustáleném stavu

(80 mg 3 krát denn ě) k 62,6% snížení AUC a 55, 4% snížení C sildenafil u. Proto lze při souběžném max podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických konce ntrací sildenafil u.

Nikorandil je slo učeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti ni trátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky

In vitro studie

Sildenafil je slabý inhibitor iso forem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450

(IC50>150 μ M). Za předpokladu maximálníc h plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není pravděpodobné, že by přípravek Ecriten změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

Nejsou žádné ú daje o interakci mezi sildenafilem a n especifickými inhibitory fosfodiesterázy, ja ko je např . teofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen pote ncovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňova t oxid dusn atý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když byly inhibitory PDE5 kom binovány s riocigvátem. V klinických studiíc h bylo prok ázáno, že riocigvát zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický účinek kombi nace. Současné užívání riocigvá tu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu , je kontraindikováno (viz bo d 4.3).

Při souběžném pod ání sildenafilu pacientům užívajícím alfa - blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podává n alfa- blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné sníž en í krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání si ldenafilu a doxazosinu pac ientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnoval a závratě a mdloby, nikoliv však synkopu .

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při souča s ném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepote ncoval prodloužení č as u krvácivosti, způsobené kyselinou ace tylsalicylovou

(150 mg).

U zd ravých dobrovolníků nepot encoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta- blokáto ry a ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotensi n II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa -bl okátory, se neprokáz al žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve s rovnání s n emocnými užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k pří da tnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení dias t olického krevního tlaku vleže bylo

7 mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorov ány, pokud byl silde na fil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) ne ovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy saquinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné p odání sildenafilu v ustáleném stavu

(80 mg 3 krát denně) a bosentanu (125 mg 2 krát denně) za n ásledek 49,8% nárůst AUC bosentanu a

42% nárůst C bosentanu.

max

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním s amotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

4.6. Fertilita, t ěhotenství a kojení

Přípravek Ecriten není indikován k použití u žen.

Neexistuj í žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné významné nežádoucí účinky.

Neproje vil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii sperm ií po jednorázových perorální ch dávkác h 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sildenafil může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluh ovat stroje.

Závratě a poruchy v id ění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem .

Nemo cní by proto měli znát svoji reakci na přípravek Ecriten dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí úči nky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil přípravku Ecriten byl vytvo řen na základě zkušeností 9570 paci entů v 74 dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky

u pacien tů užívajících s ildenafil v klinick ých studiích by ly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření nosn í sliznice, závratě , nevolnost , nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v obdob í delším n ež 10 let.

Vzhlede m k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a nejsou tedy zahrnuty v data bázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce jsou pod le orgánových systémů a četnosti s eřazeny všechny klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a ž <1/10), méně časté (≥ 1/1000 a ž <1/100), vzácné (≥ 1/10000 a ž <1/1000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klini cky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účink y hlášené po uvedení přípravku na trh

*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh

**Distorze barevného vidění: ch loropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie

***Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňu je to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlási li pode zření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích u zdravý ch dobrovol níků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly n ežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejic h inci dence a závažnost však byla zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

V případech předávkování je n utno p odle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze předpokládat, že by dialýsa zrychlila clearance, protože si ldenafil se váže ve vysoké míře na plazmati cké proteiny a nevylučuje se močí.

5. FARMAKOLOGI CKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakody namické vlastn osti

F armakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách erekce. ATC kód : G04BE03.

Mechanismus úč inku

Si ldenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při sexuální stimulaci, obnovuje porušeno u erek tilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxid u dusna tého (NO) v corpus cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok kr ve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibi tor cGMP specifi cké fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v cor pus cavernosum, kde je PDE5 z odpovědná za d egrada ci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně ze siluje rel axační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účink u sildenaf ilu nutná sexuální stimulace.

Farmakody namické účinky

Studie in vitro prokázaly, ž e sild enafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10krát vyšší se lektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených dávkách má 80krát vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700krát vyšší selektivitu k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil m á především vyšší (více než 4000krát) selektivitu k PDE5 oproti PDE3 , což je cAMP -specif ická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pro zhodn ocení doby nutné k dosažení erekce př i adek vátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě klini cké studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlav ní styk) 25 min.

(rozmezí 12 ‒ 37 min.). V d alší RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď na sexuální s timula ci ještě 4‒5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný klinický efekt. Po dá vce 100 mg per o s sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže 8 ,4 mmHg. Odpov ídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně ná sledkem zvýšených hladin cGMP v cévní hladké svalovině. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sledující hemodynamické úči nky jed norázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u 14 paci entů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70% minimálně na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7% a diastolickéh o krevn ího tlaku o 6% oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl

o 9%. Silde nafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezh oršoval průtok krve stenotickými koronárními tepnami.

D vojitě zaslepená , placebem kontrolovan á studie hodnotila odp ověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů s ere ktilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu (kromě nitrátů) . Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba ne prokáz al y klinicky významné rozdíly v době do vz niku stenok ardií znemožňujících další zátěž .

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dáv ky 100 mg pomocí Farnsworthov a-Munsellova testu s e 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž

2 hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.

Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem k ontrolované studii u pacie ntů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu

( jednorázová dá vka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu,

Hu mphreyův perimetr a fotostres).

U zdrav ých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermatu (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích

V klinický ch stud iích byl sildenafil podán více než 80 00 nem ocným ve věku 19‒ 87 let. Byly zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), ne mocní s hypertenzí (30,9%), diabetici (20,3%), s ischemickou chorobou srdeční (5,8%), s hyperlipidemií (19,8 %), por aněním míchy (0,6%), depresí (5,2%), nemocn í po transuretrální resekci prostaty (3,7%), radikální prostatektomií (3,3%).

Následující sk upiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly dostatečně zastoupeny:

nemocní po operaci v malé pánvi, p o radioterapii, ne mocní se závažnou ledvinou nebo jaterní po ruchou a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4. 3).

Ve studiíc h s fi xní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s dávkou 50 mg a 82% s dávk ou 100 mg, a to ve srovnání s 25% při použití plac eba.

V kon trolovaných klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující:

erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobýc h stud iích přetrvávala bezpečnost a účinnost sildenafil u.

Pediatrická populace

Evrop ská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s e sildenafilem u všech podskupin pe diatric ké populace v léčbě erektilní dysfunk ce. Viz bod 4.2 informace o použití u dětí.

5.2. Farmak okinetické vlastnosti

Absorpce

Sildenafil se rych le vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za

30 ‒120 minut (průměr 60 minu t) po p odání perorální dávky ve stavu na lač no. Pr ůměrná absolutní biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25‒ 63 %). Po pero rálním podání dávky sildenafilu se hodnoty AUC a C zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek max

(25 ‒ 100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlos t absorpce snižuje s průměrným zpoždění m T max o 60 minut a průměrným snížením C o 29 %.

max

Distribuce

Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distr ibuci do tkání. Po jednorázově podané perorální dá vce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 4 40 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit N - desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrno u hodn otu maximální plazmatické koncentrace volného sil denafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) byl o v ejakulá tu

90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dáv ky.

Biotransformace

Sildenafi l se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující me tabolit je výsledkem N -demetylace sildenafilu. Tento metabolit vykazuje profil selektivity v ůči fosfodiesteráze podobný p rofilu sildenafilu a in vitro potenci vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahu jí přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N- desmetyl se dále biotransform uje, s terminálním poločasem přibližně 4 ho din.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3‒ 5 hod.

Po perorálním nebo intravenózním podání se sil denafi l vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí

( přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů

Starší pacienti

Z draví starší pacienti (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N -desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18‒ 45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkovin y plaz my závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace s ildenafilu přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu =

30 ‒ 80 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu p o podání jednorázové dávky 50 mg změněn a.

Střední AUC a C N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. až o 73 % ve srovnání s max hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Tyto odli šnosti ale nebyly vzhledem k vys oké mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou ledvinnou poruchou (clearance creatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC a C o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez max renální poruchy. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hod not AUC a C o 200 %, resp. 79 %, pro Nmax desmetyl metabolit.

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou j ater (Child-Pughova klasifikace A a B) byla clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a C (o 47 %) ve srovnání max s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u nem ocných se závažnou jaterní poruchou nebyla studová na.

5.3. P ředklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neprokázaly na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakované dávky, genotoxicity, kancerogenního potenciá lu, rep rodukční a vývojové toxicity žádná zv láš t ní rizika pr o člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystal ická celulosa hydrogenfosforečnan vápenatý povidon 25 sodná sůl kroskarmelosy magnesium- stearát

Potah tablety hypromelosa mik rokrystalická celulosa oxid tita ničitý E 1 71 makrogol-2000- monostearát hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) makrogol 6000

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchová vejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před s větlem .

6.5. Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PE/PVdC – Al blist r v krabič ce po 4, 10, 12 nebo 20 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Ecriten 25 mg potahované tablety není v současné době k dispozici, tablety s obsahem 25 mg sil denafilu však mohou být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o regis traci.

6.6. Zvl áštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O R EGISTRACI

BAUSCH HEALTH IRELAND LIMITED

3013 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/654/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 8. 2010

Datum posledního prodloužení regi strace: 8. 5. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 8. 2022