Egistrozol

SPC224872

sp. zn. sukls270137/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egistrozol 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.

Pomocn á látk a se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 93 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, potahované, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo “ANA” a “1”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Egistrozol je indikován k:

• Léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u postmenopauzálních žen.

• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory.

• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2 -3 roky tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Egistrozol u dospělých včetně starších pacientek je jedna 1mg tableta jednou denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Egistrozol nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin

Strana 1 (celkem 14)

U pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientek se závažným poškozením ledvin je třeba používat Egistrozol opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).

Způsob podání

Egistrozol se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Egistrozol je kontraindikován v následujících případech :

• u těhotných nebo kojících žen ;

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látk u uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Egistrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky ověřena

(luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití přípravku Egistrozol s analogy LHRH.

Souběžné podávání přípravku Egistrozol a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální hustotu kostí

Egistrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální hustoty kostí a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena hustota kostní hmoty na začátku léčby a dále je nutno měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou přípravkem Egistrozol a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Poškození jater

Podávání přípravku Egistrozol nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Egistrozol pacientkám se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika.

Poškození ledvin

Podávání přípravku Egistrozol nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu (GFR<30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Egistrozol pacientkám se závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Egistrozol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Egistrozol nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a nebyla stanovena bezpečnost (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu , Egistrozol se

Strana 2 (celkem 14)

nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a adolescentů nejsou dostupné.

Laktosa

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedn é potahované tabletě , to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro . Klinické studie s antipyrinem a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R - a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Egistrozol a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy

CYP.

Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů

CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání neodhalily žádnou klinicky významnou interakci u pacientů léčených anastrozolem a současně dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).

Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a přípravku

Egistrozol , neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití anastrozolu u těhotných pacientek nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Egistrozol je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Egistrozol je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu

(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Egistrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. V průběhu léčby přípravkem Egistrozol však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. Na tyto projevy je třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly kategorie frekvencí výskytu nežádoucích účinků vypočteny z počtu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let

Strana 3 (celkem 14)

(studie The Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).

Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté ( ≥ 1/10), časté ( ≥ 1/100 až

<1/10), méně časté ( ≥ 1/1000 až <1/100), vzácné ( ≥ 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) , není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauze a, vyrážka, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Strana 4 (celkem 14)

***** V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.

** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a

Henoch- Schönleinova purpu r a, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné ( > 0,01 % až <0,1 %) na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.

*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem , na kterou byly převedeny z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášených u pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento- roků, resp. 15/1000 paciento- roků ve skupině léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních

Strana 5 (celkem 14)

pacientek. Výskyt osteoporózy byl 10,5 % u pacientek léčených anastrozolem a 7,3 % u pacientek léčených tamoxifenem .

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu , či oba účinky současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře:

sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinic kých studiích byly použi ty r ůzné dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávk o vé studii u zdravý ch mu žů -dobrovoln íků a až 10 mg denně u postm enopauzálních žen s pokro čilým karcinomem prsu; tyto dá vky byly dob ře tolerován y. Nebyla stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolala život ohrožující příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při léčbě předávkování je třeba mít na paměti možnost, že bylo užito více látek. Je- li pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol není silně vázán na plasmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, včetně časté kontroly vitálních funkcí a důkladného pozorování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupin a: antagonisté hormonů a související látky, inhibitory aromatázy .

ATC kód: L02BG03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy . U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen denní dávka 1 mg anastrozolu navodila snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití vysoce citlivých metod stanovení.

Anastrozol nemá žádnou progestagenní, androgenní ani estrogenní aktivitu.

Denní dávky anastrozolu do 10 mg nemají vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu, stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba s uplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

Strana 6 (celkem 14)

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie

1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno 1021 pacientek, kterým byl denně podáván 1 mg anastrozolu nebo 20 mg tamoxifenu jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.

tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie

1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese n ádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu

Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno

764 pacientek, které užívaly buď 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát

40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčenými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší výsledek v parametru

DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby

Strana 7 (celkem 14)

a) Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy relapsu a je definováno jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).

b ) Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí

(z jakéhokoliv důvodu).

c) Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí na karcinom prsu.

d ) Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na karcinom prsu.

e ) Počet pacientů (%), kteří zemřeli.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem

Byla provedena klinická studie fáze III ( Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group

[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními

Strana 8 (celkem 14)

receptory, které byly léčeny chirurgick y a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn kritérií účinnosti a souhrn výsledků studie ABCSG 8

Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily chirurgick ý zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza studií ABCSG 8 a

GABG/ARNO 9 5 podpořily tyto výsledky .

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnost n ímu profilu zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s raným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory . Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody

DEXA. Všec hny pacientky ve s tudii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát

35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1 mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1 mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i

Strana 9 (celkem 14)

sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po

12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune -Albrightova syndromu (viz bod

4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu

Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až

16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza

V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu . Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v r ychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie

Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních chlapců ve věku 11 -18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebo.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu

1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)

Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u

28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune- Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS.

Strana 10 (celkem 14)

Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu.

Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena

(p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anastrozolu není na věku postmenopauzálních žen závislá.

Absorpce

Absorpce anastrozolu je rychlá a maximálních plasmatických koncentrací je obvykle dosaženo do dvou hodin po podání (nalačno).

Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce při dávkování přípravku Egistrozol jednou denně mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plasmatick é koncentrace při dávkování přípravku Egistrozol jednou denně. Přibližně

90 až 95 % ustálené plasmatické koncentrace anastrozolu se dosáhne po 7 dnech každodenního podávání a kumulace je 3 až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Distribuce

Anastrozol se na plasmatické proteiny váže pouze ze 40 %.

Biotransformace

Anastrozol je u postmenopauzálních žen intenzivně metabolizován, Do 72 hodin po podání se méně než 10 % podané dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N - dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plasmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu .

Eliminace

Anastrozol je pomalu eliminován , plazmatický elimina ční poločas je 40-50 hodin.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014).

Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou b yly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR <30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezí plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození ledvin. Podávání přípravku Egistrozol pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo být prováděno s opatrností

(viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10 -17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u dívek (3 -10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký

Strana 11 (celkem 14)

distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita

Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po

50 intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání u psů byla LD vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita

Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita

Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie

Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo

400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly

44,4 (±14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1 mg/kg/den mělo za následek vysoký výskyt neplodnosti a zvýšené preimplantační ztráty při 0,02 mg/kg/den. Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky v dávkách až 1,0 resp ektive 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.

Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17 . dne březosti až do 22 . dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice

Strana 12 (celkem 14)

aromat ázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety m onohydrát laktosy s odná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon (K31) (E1201) magnesium- stearát (E572)

Potah tablety makrogol 400, hydroxypropylmethylcelulosa (E464) o xid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující PVC/PE/PVDC/Al blistry po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo

300 tabletách a nemocniční blistry (PVC/PE/PVDC/Al) s 28, 50, 84, 98, 300 nebo 500 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30 -38.

1106 Budapešť

Maďarsko

8 REGISTRAČNÍ ČÍ SLO

44/513/07-C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Strana 13 (celkem 14)

Datum první registrace: 15. 8. 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 10. 9. 2012

10 DATUM REVIZE TEXTU

1. 7. 2025

Strana 14 (celkem 14)