SPC206248

Sp. zn. sukls259641/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egoropal 25 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce Egoropal 50 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce Egoropal 75 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce Egoropal 100 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce Egoropal 150 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

25mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 39 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 25 mg paliperidonu.

50mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 78 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 50 mg paliperidonu.

75mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 117 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 75 mg paliperidonu.

100mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 156 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 100 mg paliperidonu.

150mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 234 mg paliperidon-palmitátu, což odpovídá 150 mg paliperidonu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce. Suspenze má bílou až téměř bílou barvu. Suspenze je pH neutrální (přibližně 7,0). Osmolalita suspenze je 220-320 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Egoropal je indikován k udržovací léčbě schizofrenie u dospělých pacientů stabilizovaných paliperidonem nebo risperidonem.

U vybraných dospělých pacientů se schizofrenií a předchozí citlivostí na perorální paliperidon nebo risperidon lze použít přípravek Egoropal bez předchozí stabilizace perorální léčbou za předpokladu, že

psychotické symptomy jsou lehké až středně těžké a je zapotřebí dlouhodobě působící injekční léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Léčbu přípravkem Egoropal se doporučuje zahájit dávkou 150 mg 1. den a 100 mg o týden později (8. den). Kvůli rychlejšímu dosažení terapeutických koncentrací se obě dávky aplikují do deltového svalu (viz bod 5.2). Třetí dávka má být podána měsíc po druhé zahajovací dávce. Doporučená měsíční udržovací dávka je 75 mg. Na základě individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti může být u některých pacientů výhodnější použít vyšší či nižší dávku v rámci doporučeného rozmezí 25 až 150 mg. Pacienti s nadváhou nebo obézní pacienti mohou vyžadovat dávky na horní hranici rozsahu (viz bod 5.2). Po podání druhé zahajovací dávky lze měsíční udržovací dávky přípravku Egoropal podávat buď do deltového nebo gluteálního svalu.

Úpravy udržovací dávky lze provádět měsíčně. Při provádění úprav je nutno vzít v úvahu charakteristiku prodlouženého uvolňování přípravku Egoropal (viz bod 5.2), protože plný účinek udržovacích dávek nemusí být po dobu několika měsíců patrný.

Přechod z perorálního paliperidonu s prodlouženým uvolňováním nebo perorálního risperidonu na Egoropal Léčbu přípravkem Egoropal je nutno zahájit podle popisu uvedeného na začátku bodu 4.2 výše. Během měsíční udržovací léčby přípravkem Egoropal mohou pacienti, kteří byli dříve stabilizováni různými dávkami paliperidonu v tabletách s prodlouženým uvolňováním, dosáhnout podobné ustálené úrovně expozice paliperidonu injekčním podáním. Udržovací dávky přípravku Egoropal potřebné k dosažení podobné ustálené úrovně expozice jsou uvedeny následovně:

Dávky tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním a dávky přípravku Egoropal potřebné k dosažení podobné expozice paliperidonu v rovnovážném stavu během udržovací léčby

Předchozí podávání perorálního paliperidonu nebo perorálního risperidonu lze ukončit v době zahájení léčby přípravkem Egoropal. Pro některé pacienty může být přínosné postupné vysazování. Někteří pacienti, kteří přecházejí z vyšších dávek perorálního paliperidonu (např. 9-12 mg denně) na injekce přípravku Egoropal podávané do gluteálního svalu, mohou mít během prvních 6 měsíců po převedení nižší plazmatickou expozici. Je možné proto alternativně po dobu prvních 6 měsíců uvažovat o podávání injekcí do deltového svalu.

Přechod z injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem na Egoropal Při přechodu z injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem podávejte přípravek Egoropal v termínu dalšího plánovaného injekčního podání. Egoropal se poté podává v měsíčních intervalech. Úvodní režim jednotýdenního dávkování včetně intramuskulárních injekcí (den 1 a den 8), jak je popsáno výše v bodě 4.2, se nepožaduje. Pacienti, kteří byli dříve stabilizováni různými dávkami injekčně podávaného risperidonu s dlouhodobým účinkem, mohou dosáhnout podobné ustálené úrovně expozice paliperidonu během udržovací léčby měsíčními dávkami přípravku Egoropal podle následující tabulky:

Ukončení léčby antipsychotikem je nutno provést v souladu s jeho informací o přípravku. Při ukončení podávání přípravku Egoropal je nutno vzít v úvahu jeho prodloužené uvolňování. Doporučuje se pravidelně vyhodnocovat potřebu dalšího používání stávajícího přípravku k léčbě extrapyramidových symptomů.

Zmeškané dávky

Prevence zmeškání dávek Druhou zahajovací dávku přípravku Egoropal se doporučuje podat jeden týden po první dávce. Aby nedošlo ke zmeškání dávky, lze pacientům aplikovat druhou dávku 4 dny před nebo po uplynutí jednoho týdne (8. den). Podobně se třetí a každé další injekční podání po dokončení zahajovacího režimu doporučuje provádět v měsíčních intervalech. Jako prevenci zmeškání měsíční dávky lze pacientům podat dávku 7 dnů před nebo po pravidelném měsíčním termínu.

Pokud se zmešká stanovený termín druhého injekčního podání přípravku Egoropal (den 8 ± 4 dny), doporučený postup opakovaného zahájení závisí na době, která uplynula od prvního injekčního podání přípravku pacientovi.

Zmeškaná druhá zahajovací dávka (<4 týdny od prvního injekčního podání) Pokud od prvního injekčního podání uplynuly méně než 4 týdny, je nutné pacientovi co nejdříve aplikovat druhou injekční dávku 100 mg přípravku do deltového svalu. Třetí dávka 75 mg přípravku Egoropal musí být pacientovi podána do deltového nebo gluteálního svalu 5 týdnů po prvním injekčním podání (bez ohledu na termín podání druhé dávky). Poté je třeba dodržovat běžný pravidelný měsíční cyklus podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Zmeškaná druhá zahajovací dávka (4-7 týdnů od prvního injekčního podání) Pokud od prvního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo 4 až 7 týdnů, pokračujte v dávkování dvěma injekcemi po 100 mg, a to následujícím způsobem:

1. co nejdříve aplikovat injekci do deltového svalu,
2. další injekce do deltového svalu o týden později,
3. pokračování běžného měsíčního cyklu podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Zmeškaná druhá zahajovací dávka (>7 týdnů od prvního injekčního podání) Pokud od prvního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo více než 7 týdnů, zahajte dávkování, jak bylo popsáno pro výchozí doporučené zahájení podávání přípravku Egoropal výše.

Zmeškaná měsíční udržovací dávka (1 měsíc až 6 týdnů) Po zahájení léčby se pro přípravek Egoropal doporučuje injekční cyklus v délce jednoho měsíce. Pokud od posledního injekčního podání uplynulo méně než 6 týdnů, je nutno co nejdříve podat předchozí stabilizační dávku. Další injekce budou následovat v měsíčních intervalech.

Zmeškaná měsíční udržovací dávka (>6 týdnů až 6 měsíců) Pokud od posledního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo více než 6 týdnů, doporučuje se

následující:

Pacienti stabilizovaní dávkami 25 až 100 mg

1. co nejdříve aplikovat injekci do deltového svalu se stejnou dávkou, na kterou byl pacient stabilizován,
2. další injekce do deltového svalu (stejná dávka) o týden později (8. den),
3. pokračování běžného měsíčního cyklu podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Pacienti stabilizovaní dávkou 150 mg

1. co nejdříve aplikovat injekci s dávkou 100 mg do deltového svalu,
2. další injekce s dávkou 100 mg do deltového svalu o týden později (8. den),
3. pokračování běžného měsíčního cyklu podávání do deltového nebo gluteálního svalu s dávkou v rozmezí 25 mg až 150 mg podle pacientovy individuální snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Zmeškaná měsíční udržovací dávka (>6 měsíců) Pokud od posledního injekčního podání přípravku Egoropal uplynulo více než 6 měsíců, zahajte dávkování, jak bylo popsáno pro výchozí doporučené zahájení podávání přípravku Egoropal výše.

Zvláštní populace

Starší pacienti Účinnost a bezpečnost u starších pacientů ve věku >65 let nebyly stanoveny.

Obecně je doporučené dávkování přípravku Egoropal u starších pacientů s normální funkcí ledvin stejné jako u mladších dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů může být funkce ledvin snížena, může být nezbytná úprava dávkování (viz odstavec Porucha funkce ledvin níže, ve kterém naleznete doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin).

Porucha funkce ledvin Egoropal nebyl systematicky studován u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥50 až <80 ml/min) se doporučuje zahájit léčbu přípravkem Egoropal první den dávkou 100 mg a o týden později aplikovat dávku 75 mg. Obě aplikace se provádějí do deltového svalu. Doporučená měsíční udržovací dávka je 50 mg v rozmezí 25 až 100 mg podle snášenlivosti a/nebo účinnosti.

Egoropal se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater Na základě zkušeností s perorálně podávaným paliperidonem není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nutná úprava dávkování. Vzhledem k tomu, že účinky paliperidonu nebyly studovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se u těchto pacientů zvýšená opatrnost (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Egoropal u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Egoropal je určen pouze k intramuskulární aplikaci. Nesmí se podávat žádnou jinou cestou. Přípravek je nutno aplikovat pomalu a hluboko do deltového nebo gluteálního svalu. Každou injekci musí podávat zdravotnický pracovník. Podání musí proběhnout ve formě jediné injekce. Dávku nepodávejte v dělených injekcích.

Úvodní dávky podávané 1. a 8. den musejí být aplikovány do deltového svalu, aby se rychle dosáhlo terapeutických koncentrací (viz bod 5.2). Po podání druhé zahajovací dávky lze měsíční udržovací dávky podávat buď do deltového nebo gluteálního svalu. Přechod od aplikace do gluteálního svalu k aplikaci do deltového svalu (a naopak) je třeba zvážit v případě bolesti v místě vpichu, pokud není diskomfort v místě aplikace dobře tolerován (viz bod 4.8). Rovněž se doporučuje střídat levou a pravou stranu (viz níže).

Instrukce týkající se používání přípravku Egoropal a zacházení s ním viz příbalová informace (informace určená pro zdravotnické pracovníky).

Podání do deltového svalu Doporučená velikost jehly pro udržovací podávání přípravku Egoropal do deltového svalu se určuje podle tělesné hmotnosti pacienta. U pacientů s tělesnou hmotností >90 kg se doporučuje jehla velikosti 1½ palce, 22G (38,1 mm x 0,72 mm). Pro pacienty s tělesnou hmotností <90 kg se doporučuje jehla s rozměry 1 palec, 23G (25,4 mm x 0,64 mm). Injekce do deltových svalů se musejí podávat střídavě do obou deltových svalů.

Podání do gluteálního svalu Doporučená velikost jehly pro udržovací podání přípravku Egoropal do gluteálního svalu je 1½ palce, 22G (38,1 mm x 0,72 mm). Přípravek se musí podávat do zevní horní gluteální oblasti. Injekce se musejí podávat střídavě do obou gluteálních svalů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, risperidon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití u pacientů ve stavu akutní agitovanosti nebo těžké psychózy Egoropal se nesmí používat při ošetřování pacientů ve stavu akutní agitovanosti nebo těžké psychózy, kdy je okamžitě nutno dostat příznaky pod kontrolu.

Interval QT Je-li paliperidon předepisován pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT a současně s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, je nezbytná zvýšená opatrnost.

Neuroleptický maligní syndrom Při užívání paliperidonu byly hlášeny případy neuroleptického maligního syndromu (NMS) charakterizovaného hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchou vědomí a zvýšením sérové hladiny kreatinfosfokinázy. Další klinické příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta objeví známky nebo příznaky NMS, musí se léčba paliperidonem ukončit.

Tardivní dyskineze/extrapyramidové symptomy Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů jsou spojovány s indukcí tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby především jazyka a/nebo obličeje. Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, musí se zvážit vysazení všech antipsychotik včetně paliperidonu.

U pacientů léčených současně jak psychostimulancii (např. methylfenidátem), tak paliperidonem se doporučuje opatrnost, protože při úpravě dávky jednoho nebo obou přípravků by se mohly objevit extrapyramidové příznaky. Při ukončení léčby stimulancii se doporučuje postupné snížení dávky (viz bod 4.5).

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza U přípravku Egoropal byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně (<1/10000 pacientů). Pacienty s anamnézou klinicky významného nízkého počtu leukocytů nebo leukopenie/neutropenie vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu leukocytů při nepřítomnosti jeho jiných možných zdrojů zvážit ukončení léčby přípravkem Egoropal. U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné známky a příznaky infekce, a pokud se takové příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů s těžkou neutropenií (absolutní počet neutrofilů <1x109/l) je nutno léčbu přípravkem Egoropal ukončit a sledovat počet leukocytů do návratu k normálu.

Hypersenzitivní reakce U pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon nebo perorální paliperidon, byly během postmarketingového sledování vzácně hlášeny anafylaktické reakce (viz body 4.1 a 4.8).

Pokud dojde k hypersenzitivní reakci, přerušte používání přípravku Egoropal, zahajte obecná podpůrná opatření dle klinického stavu a monitorujte pacienta, dokud známky a příznaky neodezní (viz bod 4.3 a 4.8).

Hyperglykemie a diabetes mellitus Během léčby paliperidonem byly hlášeny hyperglykemie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího diabetu včetně diabetického kómatu a ketoacidózy. Doporučuje se klinické monitorování podle používaných pokynů pro léčbu antipsychotiky. U pacientů léčených přípravkem Egoropal je nutno monitorovat příznaky hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a u pacientů s diabetes mellitus je nutno pravidelně monitorovat zhoršení glukosové kontroly.

Zvýšení tělesné hmotnosti Při používání přípravku Egoropal bylo hlášeno významné zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.

Použití u pacientů s prolaktin-dependentními nádory Studie tkáňových kultur naznačují, že prolaktin může stimulovat buněčný růst nádorů prsu u člověka. Ačkoliv při klinických a epidemiologických hodnoceních nebyla dosud prokázána žádná jasná spojitost s podáváním antipsychotik, doporučuje se u pacientů s příslušnou anamnézou opatrnost. Paliperidon se musí podávat pacientům s možným prolaktin-dependentním nádorovým onemocněním s opatrností.

Ortostatická hypotenze U některých pacientů může paliperidon vzhledem ke své schopnosti blokovat alfa receptory vyvolat ortostatickou hypotenzi.

Na základě souhrnných údajů ze tří placebem kontrolovaných šestitýdenních hodnocení s fixní dávkou perorálně podávaných tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním (3, 6, 9 a 12 mg) byla ortostatická hypotenze hlášena u 2,5 % pacientů léčených perorálně podávaným paliperidonem ve srovnání s 0,8 % u pacientů s placebem. U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. srdečním selháním, infarktem myokardu nebo ischemickou chorobou, poruchami přenosu), cerebrovaskulárním onemocněním nebo při stavech, které pacienty predisponují k hypotenzi (např. při dehydrataci a hypovolemii), se musí Egoropal podávat s opatrností.

Epileptické záchvaty Egoropal se musí podávat opatrně u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze nebo při jiných stavech, kdy je potenciálně snížen křečový práh.

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou zvýšeny plazmatické koncentrace paliperidonu, a proto je u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin doporučena úprava dávkování. Egoropal se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nejsou údaje k dispozici. Při podávání paliperidonu těmto pacientům se doporučuje zvýšená opatrnost.

Starší pacienti s demencí Egoropal nebyl hodnocen u starších pacientů s demencí. U starších pacientů s demencí a rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu je nutno používat Egoropal s opatrností.

Zkušenost s risperidonem uvedená dále se považuje za platnou i pro paliperidon.

Celková mortalita V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických hodnocení u starších pacientů s demencí, kteří byli léčeni jinými atypickými antipsychotiky včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, bylo ve srovnání s placebem zvýšeno riziko mortality. U pacientů léčených risperidonem byla mortalita 4 % ve srovnání s 3,1 % u pacientů, kteří užívali placebo.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnoceních některých atypických antipsychotik včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu bylo u populace s demencí pozorováno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus zvýšení tohoto rizika není znám.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky Při předepisování přípravku Egoropal pacientům s Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (DLB) musí lékaři posoudit riziko oproti přínosu, protože u obou skupin může být zvýšeno riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšena citlivost vůči antipsychotikům. Takto zvýšená citlivost se může kromě extrapyramidových příznaků projevovat zmateností, otupělostí, posturální nestabilitou s častými pády.

Priapismus U antipsychotik (včetně risperidonu) s alfa-adrenergními blokujícími účinky byla hlášena indukce priapismu. Během postmarketingového sledování byl priapismus hlášen rovněž u perorálně užívaného paliperidonu, který je aktivním metabolitem risperidonu. Pacienty je nutno informovat, aby v případě priapismu, který nevymizel během 4 hodin, vyhledali okamžitě lékařskou pomoc.

Regulace tělesné teploty Antipsychotickým léčivým přípravkům je přisuzováno narušení schopnosti organismu snižovat teplotu tělesného jádra. Při předepisování přípravku Egoropal musí být věnována odpovídající pozornost pacientům vystaveným podmínkám, které mohou přispívat ke zvýšení teploty tělesného jádra, např. namáhavému cvičení, vystavení vlivu extrémní teploty, současnému užívání léčivých přípravků s anticholinergním účinkem nebo dehydratovaným pacientům.

Žilní tromboembolie U antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky se často objevují získané rizikové faktory pro VTE, je nutno před zahájením léčby přípravkem Egoropal a během léčby tímto přípravkem identifikovat všechny možné rizikové faktory VTE a přijmout preventivní opatření.

Antiemetický účinek

V předklinických studiích s paliperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u člověka, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky nebo stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyův syndrom a mozkový nádor.

Podání Dbejte, aby nedošlo k nechtěné aplikaci přípravku Egoropal do krevní cévy.

Intraoperační syndrom plovoucí (vlající) duhovky U pacientů léčených přípravky s alfa la-adrenergním antagonistickým účinkem, jako je např. Egoropal (viz bod 4.8), byl pozorován během operací katarakty intraoperační syndrom plovoucí (vlající) duhovky (intaroperative floppy iris syndrome = IFIS).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu operace a po operaci. Před operací má být oční chirurg informován o užívání léčivých přípravků s alfa la-adrenergním antagonistickým účinkem v současnosti anebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa 1-blokátorem před operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnost se doporučuje při předepisování přípravku Egoropal současně s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika (např. meflochin). Tento seznam je informativní a není úplný.

Možný účinek přípravku Egoropal na jiné léčivé přípravky Nepředpokládá se, že by paliperidon vyvolával klinicky důležité farmakokinetické interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P-450.

Vzhledem k primárním účinkům paliperidonu na centrální nervový systém (viz bod 4.8) se musí Egoropal předepisovat s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky, např. anxiolytiky, většinou antipsychotik, hypnotiky, opioidy atd. nebo alkoholem.

Paliperidon může antagonizovat účinky levodopy a jiných dopaminových agonistů. Pokud je tato kombinace považována za nezbytnou, především v pozdním stadiu Parkinsonovy choroby, musí se předepisovat nejnižší účinné dávky u každé jednotlivé léčby.

Vzhledem k možnosti indukce ortostatické hypotenze (viz bod 4.4) může být při podávání přípravku Egoropal spolu s léčivými látkami, které mají tento potenciál, např. jiná antipsychotika, tricyklická antidepresiva, pozorován aditivní účinek.

Opatrnost se doporučuje při podávání paliperidonu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že snižují křečový práh (např. fenothiaziny nebo butyrofenony, tricyklická antidepresiva nebo SSRI, tramadol, meflochin atd.).

Současné perorální podávání tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v ustáleném stavu (12 mg jednou denně) s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (500 mg až 2000 mg jednou denně) neprokázalo vliv na farmakokinetiku valproátu v ustáleném stavu.

Studie interakcí mezi přípravkem Egoropal a lithiem nebyly provedeny. Výskyt farmakokinetické interakce však není pravděpodobný.

Možný účinek jiných léčivých přípravků na Egoropal Studie in vitro naznačují, že CYP2D6 a CYP3A4 mohou zasahovat v minimálním rozsahu do metabolismu paliperidonu, neexistují však in vitro ani in vivo náznaky, při kterých by tyto izoenzymy hrály významnou roli v metabolismu paliperidonu. Současné perorální podávání paliperidonu s paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, nevykázalo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku paliperidonu.

Společné perorální podávání paliperidonu s prodlouženým uvolňováním jednou denně s karbamazepinem v dávce 200 mg dvakrát denně způsobilo pokles průměrné hodnoty Cmax v rovnovážném stavu a AUC paliperidonu přibližně o 37%.

Tento pokles je do velké míry způsoben 35% vzestupem renální clearance paliperidonu, pravděpodobně v důsledku indukce renálního P-gp karbamazepinem. Malý pokles množství nezměněné léčivé látky vyloučené močí naznačuje, že během společného podávání s karbamazepinem došlo pouze k malému ovlivnění metabolismu prostřednictvím CYP nebo biologické dostupnosti paliperidonu. Větší pokles koncentrací paliperidonu v plazmě by se mohl objevit při vyšších dávkách karbamazepinu. Při zahájení léčby karbamazepinem je nutno přehodnotit dávkování přípravku Egoropal a, je-li to nutné, zvýšit dávku. Naopak při ukončení podávání karbamazepinu je nutno přehodnotit dávkování přípravku Egoropal a dávku případně snížit.

Společné perorální podání jedné dávky tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v dávce 12 mg s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (dvě 500mg tablety jednou denně) způsobilo pravděpodobně v důsledku zvýšené perorální absorpce zvýšení hodnot Cmax a AUC paliperidonu přibližně o 50 %. Vzhledem k tomu, že nebyl pozorován účinek na systémovou clearance, neočekává se klinicky významná interakce mezi tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním a intramuskulárním injekčním podáním přípravku Egoropal. Tato interakce nebyla u přípravku Egoropal studována.

Současné podávání přípravku Egoropal s risperidonem nebo perorálním paliperidonem Protože je paliperidon hlavním aktivním metabolitem risperidonu, vyžaduje dlouhodobé současné podávání přípravku Egoropal s risperidonem nebo perorálním paliperidonem opatrnost. Údaje o bezpečnosti týkající se současného podávání přípravku Egoropal s dalšími antipsychotiky jsou omezené.

Současné podávání přípravku Egoropal s psychostimulancii Kombinované užívání psychostimulancií (např. methylfenidát) s paliperidonem může při úpravě dávky jednoho nebo obou přípravků vést k extrapyramidovým symptomům (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O užívání paliperidonu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje. Intramuskulárně podávaný paliperidon-palmitát a perorálně podávaný paliperidon nebyly při studiích na zvířatech teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). U novorozenců, kteří byli vystaveni paliperidonu během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni. Egoropal se nesmí podávat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení Paliperidon je vylučován do mateřského mléka v takové míře, že při podávání terapeutických dávek kojícím matkám je účinek na kojence pravděpodobný. Egoropal se proto nemá při kojení používat.

Fertilita

Při neklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Paliperidon vzhledem k možnému vlivu na nervový systém a zrak, jako je například sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění (viz bod 4.8) může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Z tohoto důvodu je nutné pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální citlivost na Egoropal.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčivého přípravku při klinických hodnoceních byly insomnie, bolest hlavy, anxieta, infekce horních cest dýchacích, reakce v místě vpichu, parkinsonismus, zvýšení tělesné hmotnosti, akatizie, agitovanost, sedace/somnolence, nauzea, zácpa, závrať, muskuloskeletální bolest, tachykardie, tremor, bolest břicha, zvracení, průjem, únava a dystonie. Závislost na dávce vykazovala z výše uvedených nežádoucích účinků akatizie a sedace/somnolence.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u paliperidonu, podle frekvence stanovené na základě klinických hodnocení s paliperidon-palmitátem. Používají se následující označení a četnosti: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

a Četnost nežádoucích účinků je označena jako „není známo“, protože nebyly pozorovány v klinických studiích s paliperidon-palmitátem. Byly odvozeny buď ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh a četnost nebylo možné stanovit, nebo byly odvozeny z údajů z klinických studií s risperidonem (jakékoli lékové formy) nebo s perorálním paliperidonem a/nebo z hlášení po uvedení přípravku na trh.

b Viz „Hyperprolaktinemie“ níže c Viz „Extrapyramidové příznaky“ níže d V placebem kontrolovaných studiích byl u pacientů léčených přípravkem Egoropal hlášen diabetes mellitus u 0,32 % pacientů, oproti 0,39 % ve skupině s placebem. Celková incidence ze všech klinických studií u pacientů léčených paliperidon-palmitátem byla 0,65 %.

e Insomnie zahrnuje problémy s usínáním, střední insomnie; Konvulze zahrnují konvulze typu grand mal; Otok zahrnuje generalizovaný otok, periferní otok, hydrostatický intersticiální edém; Menstruační obtíže zahrnují opoždění menstruace, nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu.

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem s risperidonem Paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek (včetně perorálních a injekčních lékových forem) prolínají.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktické reakce Vzácně byly zaznamenány případy anafylaktické reakce po injekci paliperidonu, které byly hlášeny během postmarketingových zkušeností u pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon nebo perorální paliperidon (viz bod 4.4).

Reakce v místě vpichu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím s místem vpichu byla bolest. Většina těchto účinků byla hlášena jako lehké až středně těžké. Hodnocení bolesti v místě vpichu u pacientů prováděné pomocí vizuální analogové škály vykazovalo tendenci poklesu četnosti a intenzity bolesti v čase ve všech hodnoceních s injekčním paliperidonem fáze 2 a 3. Injekce do deltového svalu byly vnímány jako mírně bolestivější než injekce podávané do gluteálního svalu. Ostatní reakce v místě vpichu měly většinou mírnou intenzitu a zahrnovaly induraci (časté), svědění (méně časté) a tvorbu uzlíků (vzácné).

Extrapyramidové příznaky (EPS) EPS zahrnuje souhrnnou analýzu z následujících termínů: parkinsonismus (zahrnuje hypersekreci slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, rigiditu „ozubeného kola“, bradykinezi, hypokinezi, ztuhlost obličeje, svalové napětí, akinezi, ztuhlost šíje, svalovou rigiditu, parkinsonickou

chůzi, abnormální glabelární reflex, parkinsonický klidový tremor); akatizie (zahrnuje akatizii, neklid, hyperkinezi a syndrom neklidných nohou); dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus); dystonie (zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové stahy, svalové kontraktury, blefarospasmus, okulogyrickou krizi, paralýzu jazyka, spasmus obličeje, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus pleurototonus, spasmus jazyka a trismus) a tremor. Je nutno si uvědomit, že bylo zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí mít nutně extrapyramidový původ.

Zvýšení tělesné hmotnosti V třináctitýdenním hodnocení zahrnujícím úvodní dávkování 150 mg část pacientů s abnormálním zvýšením tělesné hmotnosti ≥7 % vykázala trend související s dávkou, kdy incidence ve skupině užívající placebo byla 5 % ve srovnání s incidencemi 6 %, 8 % a 13 % ve skupinách s injekčním paliperidonem 25 mg, 100 mg, resp. 150 mg.

V průběhu 33týdenního otevřeného přechodového/udržovacího období dlouhodobého hodnocení prevence recidivy toto kritérium (nárůst tělesné hmotnosti >7 % od fáze dvojitého zaslepení k cílovému parametru) splnilo 12 % pacientů léčených injekčním paliperidonem; průměrná hodnota změny tělesné hmotnosti vzhledem k základní hodnotě otevřeného období byla +0,7 (4,79) kg.

Hyperprolaktinemie Při klinických hodnoceních bylo pozorováno zvýšení střední hodnoty sérového prolaktinu u pacientů obou pohlaví používajících injekční paliperidon. Nežádoucí účinky, které mohou naznačovat zvýšení hladin prolaktinu (např. amenorea, galaktorea, menstruační poruchy, gynekomastie), byly hlášeny celkem u méně než 1 % pacientů.

Skupinové účinky Během léčby antipsychotiky se mohou vyskytnout prodloužení intervalu QT, komorové arytmie (fibrilace komor, komorová tachykardie), náhlá neobjasněná smrt, srdeční zástava a torsade de pointes.

U antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie, včetně plicní embolie a případů hluboké žilní trombózy (frekvence není známa).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy Všeobecně jsou očekávané známky a příznaky důsledkem vystupňování známých farmakologických účinků paliperidonu, tj. ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze, prodloužení intervalu QT a extrapyramidové symptomy. Torsade de pointes a fibrilace komor byly hlášeny u pacienta při předávkování perorálně podávaným paliperidonem. V případě akutního předávkování je nutné vzít v úvahu možnost zahrnutí více léčivých přípravků.

Léčba Při stanovování potřeb léčby a uzdravení je zapotřebí přihlížet k prodlouženému uvolňování léčivého přípravku a k dlouhému poločasu vylučování paliperidonu. Specifické antidotum paliperidonu není k dispozici. Je nutno provádět celková podpůrná opatření, tj. zajištění a udržování průchodnosti

dýchacích cest a zajištění odpovídající oxygenace a ventilace.

Okamžitě je třeba zahájit monitorování srdečních funkcí, včetně kontinuálního sledování elektrokardiogramu z důvodu možných arytmií. Hypotenze a cirkulační kolaps se má léčit odpovídajícím způsobem, jako je intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetik. V případě závažných extrapyramidových symptomů se mají podávat anticholinergika. Pečlivé sledování a monitorování má pokračovat až do pacientova uzdravení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX13

Egoropal obsahuje racemickou směs (+) a (-) paliperidonu.

Mechanismus účinku Paliperidon je selektivní blokátor monoaminových účinků, jehož farmakologické vlastnosti jsou odlišné od tradičních neuroleptik. Paliperidon se silně váže na serotonergní 5-HT2 receptory a dopaminergní D2 receptory. Paliperidon také blokuje alfa 1-adrenergní receptory a v menším rozsahu rovněž H1-histaminergní a alfa 2-adrenergní receptory. Farmakologická účinnost (+) a (-) enantiomerů paliperidonu je kvalitativně i kvantitativně podobná.

Paliperidon se neváže na cholinergní receptory. Přestože je paliperidon silným D2-antagonistou, o kterých se předpokládá, že zmírňují pozitivní příznaky schizofrenie, působí méně katalepticky a snižuje motorické funkce v menším rozsahu než tradiční neuroleptika. Dominující centrální serotoninový antagonismus může snížit tendenci paliperidonu vyvolat extrapyramidové nežádoucí účinky.

Klinická účinnost

Akutní léčba schizofrenie Účinnost injekčního paliperidonu při akutní léčbě schizofrenie byla stanovena ve čtyřech krátkodobých (jedno 9týdenní a tři 13týdenní) dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných hodnoceních s fixními dávkami u dospělých pacientů s akutní recidivou, kteří splnili kritéria DSM-IV pro schizofrenii. Fixní dávky injekčního paliperidonu byly při těchto hodnoceních podávány ve dnech 1, 8 a 36 u 9týdenního hodnocení a v případě 13týdenních hodnocení navíc v den 64. Při akutní léčbě schizofrenie injekčním paliperidonem nebyla potřeba žádná další perorální suplementace antipsychotiky. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako snížení celkového skóre na stupnici pozitivních a negativních syndromů (PANSS), jak je uvedeno v následující tabulce. PANSS je validovaný vícepoložkový systém obsahující pět faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaného myšlení, nekontrolovaného nepřátelství/podráždění a úzkosti/deprese. Funkce byla hodnocena pomocí stupnice osobní a sociální dovednosti (PSP). PSP je validovaná stupnice určená pro hodnocení klinickým lékařem, která slouží k měření osobní a sociální dovednosti ve čtyřech oblastech: společensky užitečné činnosti (práce a studium), osobní a společenské vztahy, sebeobsluha a rušivé a agresivní chování.

Při 13týdenním hodnocení (n=636) porovnávajícím tři fixní dávky injekčního paliperidonu (úvodní injekce 150 mg do deltového svalu, po které následovaly tři dávky do gluteálního nebo deltového svalu v množství 25 mg/4 týdny, 100 mg/4 týdny nebo 150 mg/4 týdny) s placebem, vykázaly všechny tři dávky injekčního paliperidonu superioritu nad placebem při zvyšování celkového skóre PANSS. V tomto hodnocení byla u léčebné skupiny 100 mg/4 týdny a 150 mg/4 týdny, avšak nikoliv u skupiny 25 mg/4 týdny, prokázána statistická superiorita nad placebem s ohledem na skóre PSP. Tyto výsledky

potvrzují účinnost během celého trvání léčby a zlepšení hodnoty PANSS, které bylo pozorováno již od 4. dne s významným oddělením od placeba ve skupinách s dávkami 25 mg a 150 mg injekčního paliperidonu do 8. dne.

Výsledky dalších hodnocení poskytly statisticky významné výsledky ve prospěch injekčního paliperidonu s výjimkou 50mg dávky v jednom hodnocení (viz tabulka níže).

Celkové skóre stupnice pro pozitivní a negativní syndromy schizofrenie (PANSS) - Změna od výchozích hodnot k cílové hodnotě – LOCF v hodnoceních R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY- 3004 a R092670-PSY-3007: Soubor analýzy primární účinnosti

• U hodnocení R092670-PSY-3007 byla všem pacientům ve skupinách léčených injekčním paliperidonem podána 1. den úvodní dávka 150 mg, po které následovala předepsaná dávka.

Poznámka: Negativní změna skóre signalizuje zlepšení.

Udržovací léčba příznaků a oddálení relapsu schizofrenie Účinnost injekčního paliperidonu při udržovací léčbě projevů a oddálení relapsu schizofrenie byla stanovena pomocí dlouhodobějšího placebem kontrolovaného dvojitě zaslepeného hodnocení s flexibilní dávkou, kterého se účastnilo 849 dospělých pacientů v produktivním věku splňujících kritéria DSM-IV pro schizofrenii. Toto hodnocení zahrnovalo 33týdenní fázi otevřené akutní léčby a stabilizace, po které následovala fáze randomizace ve dvojitě zaslepeném uspořádání kontrolovaná placebem pro sledování relapsu a 52týdenní otevřené období pokračovací léčby. Při tomto hodnocení byl injekční paliperidon podáván měsíčně v dávkách 25, 50, 75 a 100 mg. Dávka 75 mg byla povolena pouze pro 52týdenní otevřenou pokračovací léčbu. Pacientům byly na počátku podávány flexibilní dávky (25-100 mg) injekčního paliperidonu během 9týdenního přechodového období, po kterém

následovalo udržovací období v délce 24 týdnů, kdy se u pacientů požadovalo skóre PANSS ≤75. Úpravy dávkování byly povoleny pouze během prvních 12 týdnů udržovacího období. Celkem 410 stabilizovaných pacientů bylo randomizováno buď do skupiny s injekčním paliperidonem [střední doba trvání 171 dnů (rozmezí 1 až 407 dnů)] nebo do skupiny s placebem [střední doba trvání 105 dnů (rozmezí 8 až 441 dnů)], a to až do doby, než se u nich objevily příznaky relapsu schizofrenie ve fázi dvojitého zaslepení s proměnlivým trváním. Hodnocení bylo časně ukončeno z důvodu účinnosti, kdy byla prokázána významně delší doba do relapsu (p<0,0001, obrázek 1) u pacientů léčených injekčním paliperidonem ve srovnání s placebem (poměr rizik=4,32; 95% interval spolehlivosti (CI): 2,4-7,7).

[Obrázek: Kaplan-Meierův graf času do relapsu. Graf ukazuje odhadovaný procentní podíl pacientů bez relapsu v čase (počet dnů od randomizace). Jsou zobrazeny dvě křivky: jedna pro placebo (n=156) a jedna pro paliperidon (n=156). Křivka pro paliperidon je trvale nad křivkou pro placebo, což značí menší počet relapsů. Log-rank test ukazuje hodnotu P <0.0001.]

Obrázek 1: Kaplan-Meierův graf času do relapsu – Interim analýza (soubor interim analýzy ITT (intent-to-treat))

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s injekčním paliperidonem u všech podskupin pediatrické populace u schizofrenie. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce Paliperidon-palmitát je proléčivo paliperidonu, ester kyseliny palmitové. Vzhledem k mimořádně nízké rozpustnosti ve vodě se po intramuskulárním injekčním podání paliperidon-palmitát pomalu rozpouští a poté je hydrolyzován na paliperidon a absorbován do systémového oběhu. Po intramuskulárním podání jednorázové dávky se plazmatické koncentrace paliperidonu postupně zvyšují a vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za střední dobu Tmax v délce 13 dnů. Uvolňování léčivé látky začíná již 1. den a trvá nejméně 4 měsíce.

Při intramuskulárním podání jednorázových dávek (25-150 mg) do deltového svalu byla pozorována průměrně o 28 % vyšší hodnota Cmax ve srovnání s injekčním podáním do gluteálního svalu. Dvě inicializační intramuskulární injekční podání 150 mg 1. den a 100 mg 8. den (při použití injekčního paliperidon-palmitátu k zahájení léčby) pomáhají rychle dosáhnout terapeutických koncentrací. Profil

uvolňování a režim dávkování paliperidonu zaručuje setrvalé terapeutické koncentrace. Celková expozice paliperidonu po podání paliperidonu byla úměrná dávce v dávkovém rozmezí 25-150 mg a méně úměrná dávce pro Cmax při dávkách překračujících 50 mg. Střední poměr mezi vrcholem (peak)/nejnižším bodem (trough) v rovnovážném stavu pro dávku 100 mg paliperidonu byl 1,8 po podání do gluteálního svalu a 2,2 po podání do deltového svalu. Medián zdánlivého poločasu paliperidonu po podání paliperidonu v dávkovém rozmezí 25-150 mg se pohyboval mezi 25 a 49 dny.

Absolutní biologická dostupnost paliperidon-palmitátu po podání injekce paliperidonu je 100%.

Po podání paliperidon-palmitátu se vzájemně přeměňují (+) a (-) enantiomery paliperidonu a dosahuje se poměru AUC (+) k (-) přibližně 1,6-1,8.

Vazba na plazmatické bílkoviny racemického paliperidonu je 74 %.

Biotransformace a eliminace Týden po podání jedné perorální dávky 1 mg 14C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním bylo vyloučeno 59% podané dávky v nezměněné formě do moče, což poukazuje na to, že paliperidon není výrazně metabolizován játry. Přibližně 80 % z podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve stolici. In vivo byly identifikovány čtyři způsoby metabolismu, ale žádný neznamenal více než 6,5 % z podané dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace a štěpení benzisoxazolu. I když studie in vitro naznačovaly úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, nebyly získány žádné důkazy in vivo, že se tyto izoenzymy významně podílejí na metabolismu paliperidonu. Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly znatelný rozdíl zjevné clearance perorálně podaného paliperidonu mezi rychlými a pomalými metabolizátory substrátů CYP2D6. Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že paliperidon neinhibuje významným způsobem metabolismus přípravků, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450, zahrnujícími CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

Studie in vitro prokázaly, že paliperidon je substrátem P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích je jeho slabým inhibitorem. Údaje in vivo nejsou k dispozici a klinický význam není znám.

Porovnání injekčního paliperidon-palmitátu s dlouhodobým účinkem s perorálním paliperidonem s prodlouženým uvolňováním Injekční paliperidon je koncipován tak, aby dodával paliperidon v průběhu jednoho měsíce, zatímco perorálně podávaný paliperidon s prodlouženým uvolňováním se podává každodenně. Zahajovací režim pro injekční paliperidon (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. dne/8. dne) je koncipován tak, aby bylo rychle dosaženo rovnovážných koncentrací paliperidonu při zahajování léčby bez užívání perorální suplementace.

Obecně se celkové výchozí plazmatické hladiny při použití injekce paliperidonu pohybovaly v expozičním rozsahu, který byl pozorován u perorálně podávaného paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v dávkách 6-12 mg. Prostřednictvím zahajovacího režimu pro injekce paliperidonu bylo možno u pacientů zachovat hodnotu v rozmezí expozice, která platí pro perorálně podávaný paliperidon s prodlouženým uvolňováním v dávkách 6-12 mg, a to i ve dnech snížené koncentrace před podáním další dávky (8. den a 36. den). Vzhledem k rozdílu ve středních farmakokinetických profilech těchto dvou léčivých přípravků je při přímém srovnávání jejich farmakokinetických vlastností nezbytná zvýšená opatrnost.

Porucha funkce jater Paliperidon není významně metabolizován v játrech. Ačkoliv nebyl injekční paliperidon studován u pacientů s poruchou funkce jater, u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není požadována úprava dávkování. V hodnocení u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu podobné jako u zdravých jedinců. Paliperidon nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin U pacientů s různými stupni funkce ledvin byla studována eliminace jednorázové perorální dávky paliperidonu ve formě 3mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Vylučování paliperidonu klesalo se snižující se odhadovanou hodnotou clearance kreatininu. Celková clearance paliperidonu byla snížena průměrně o 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 50 až <80 ml/min), o 64 % u středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až <50 ml/min) a o 71 % u těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 10 až <30 ml/min), což odpovídá průměrně 1,5-, 2,6-, resp. 4,8násobnému zvýšení expozice (AUCinf) ve srovnání se zdravými jedinci. Na základě omezeného počtu pozorování prováděných s injekčním paliperidonem u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a farmakokinetických simulací se doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2).

Starší pacienti Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádné rozdíly ve farmakokinetice související s věkem.

Index tělesné hmotnosti (BMI)/tělesná hmotnost Farmakokinetická hodnocení paliperidon-palmitátu prokázala poněkud nižší (10-20%) plazmatické koncentrace paliperidonu u pacientů s nadváhou nebo u obézních pacientů ve srovnání s pacienty s normální tělesnou hmotností (viz bod 4.2).

Rasa Populační farmakokinetická analýza údajů z hodnocení perorálně podávaného paliperidonu neprokázala rasově závislé rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu po podání injekčního paliperidonu.

Pohlaví Mezi muži a ženami nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly.

Vliv kouření Na základě studií in vitro s lidskými jaterními enzymy není paliperidon substrátem pro CYP1A2; kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku paliperidonu. Vliv kouření na farmakokinetiku paliperidonu nebyl u injekčního paliperidonu studován. Populační farmakokinetická analýza založená na údajích získaných pro perorálně podávané tablety s prodlouženým uvolňováním prokázala mírné snížení expozice paliperidonu u kuřáků v porovnání s nekuřáky. Tento rozdíl se však nejeví jako klinicky významný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném intramuskulárním injekčním podání paliperidon-palmitátu (1měsíční léková forma) a perorálním podání paliperidonu potkanům a psům prokázaly hlavně farmakologické účinky, jako je sedace, a účinky zprostředkované prolaktinem na mléčnou žlázu a genitálie. U zvířat, kterým byl podán paliperidon-palmitát, byla v místě vpichu do svalu pozorována zánětlivá reakce. Příležitostně došlo k tvorbě abscesu.

Ve studiích reprodukční toxicity s perorálně podávaným risperidonem u potkanů, který je u potkanů a člověka rychle konvertován na paliperidon, bylo pozorováno snížení porodní hmotnosti a přežití mláďat. Při intramuskulárním podávání paliperidon-palmitátu březím potkanům až do nejvyšší dávky (160 mg/kg/den), což odpovídá 4,1násobku hladiny expozice u člověka při nejvyšší doporučené dávce 150 mg, nebyla pozorována embryotoxicita ani malformace. Ostatní antagonisté dopaminu, pokud jsou podávány březím zvířatům, měly negativní účinky na učení a motorický vývoj mláďat.

Paliperidon-palmitát ani paliperidon nebyly genotoxické. Ve studiích kancerogenity po perorálním podání risperidonu potkanům a myším bylo pozorováno zvýšení adenomů hypofýzy (myši), endokrinních adenomů pankreatu (potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba zvířecí druhy). Kancerogenní potenciál paliperidon-palmitátu podávaného intramuskulárně byl hodnocen na

potkanech. U samic potkanů došlo při dávce 10, 30 a 60 mg/kg/měsíc ke statisticky významnému zvýšení adenokarcinomů mléčné žlázy. U samců potkanů se prokázalo statisticky významné zvýšení adenomů a karcinomů mléčné žlázy při dávce 30 a 60 mg/kg/měsíc, což odpovídá 1,2- resp. 2,2násobku úrovně expozice při nejvyšší dávce 150 mg doporučené pro člověka. Tyto nádory mohou souviset s prodlouženým dopaminovým D2 antagonismem a hyperprolaktinemií. Význam nálezů těchto nádorů u hlodavců není z hlediska rizika pro člověka znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 20 Makrogol 4000 Monohydrát kyseliny citronové Hydrogenfosforečnan sodný Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (cyklický olefinový kopolymer) s pístovou zátkou (chlorobutylová pryž), zábranou zpětného posuvu a krytkou špičky (chlorobutylová pryž), s bezpečnostní jehlou 1½ palce, 22G (38,1 mm x 0,72 mm) a bezpečnostní jehlou 1 palec, 23G (25,4 mm x 0,64 mm).

Velikosti balení: Balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku a 2 jehly.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pouze pro jednorázové použití.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Egoropal 25 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce: 68/145/20-C Egoropal 50 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce: 68/146/20-C Egoropal 75 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce: 68/147/20-C Egoropal 100 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce: 68/148/20-C Egoropal 150 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce: 68/149/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 5. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 12. 2023