Endoxan

SPC203424

sp.zn. sukls209216/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Endoxan 200 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

Endoxan 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

Endoxan 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční l ahvička přípravku Endoxan 200 mg obsahuje cyclophosphamidum monohydricum

213,8 mg (odpovídá cyclophosphamidum anhydricum 200 mg)

Jedna injekční lahvička přípravku Endoxan 500 mg obsahuje cyclophosphamidum monohydricum

534,5 mg (od povídá cyclophosphamidum anhydricum 500 mg)

Jedna injekční lahvička přípravku Endoxan 1 g obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 1069 mg (odpovídá cyclophosphamidum anhydricum 1000 mg)

Úplný seznam pomocných látek v iz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční /infuzn í roztok.

Bílý krystalický prášek .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Endoxan se p oužívá při kombinované chemoterapii nebo jako monoterapie následujícíc h stavů :

Leukemie

Akut ní nebo chronická lymfoblastická/lymfatická a myeloidní leukemie

Maligní lymfomy

Hodgkinova choroba, non- hodgkinský lymfom, plazmocytom

Metastazující a nemetasta zující maligní solidní tumory

• karcinom ovaria

• testikulární karcinom

• karcinom mammy

• malobuněčný karcinom plic

• neuroblastom

• Ewing ův sark om

• rhabdomyosark om u dětí

• osteosarkom

Život ohrožující autoimunitní onemocnění jako např. těžké progresivní formy lupus nephritis a

Wegenerovy granulomatózy

Imunosupresivní léčb a při transplantac i orgánů

P říprav a na al ogení transplantaci kostní dřeně

• závažná aplastická ané mie

• akutní myeloidní a akutní lymfoblastická leukemie

• chronická myeloidní leukemie

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Endoxan je určen k i ntravenóznímu podání .

Přípravek Endoxan má pod áv at pouze lékař se zkušenostmi s p odáváním protinádorové chemoterapie a lékař se zkušenostmi s podáváním cyklofosfamidu u daných autoimunitních onemocnění . Příprav ek

Endoxan se má podáv at pouze na pracovištích vybavených pro pravidelné monitorování klinických, biochemických a hematologických parametrů před podáním léčby, v průběhu léčby a po jejím ukončení, a pod dohledem specializovaných onkologů.

D ávkování

Dávkování musí být individuální.

Dávky a délka léčby a/nebo intervaly mezi podáním léčby závisí na terapeutické indikaci, rozvrhu kom binované terapie, celk o vém zdravotním stavu a orgánových funkcích pacienta a na laboratorních výsledcích (zejmén a monitorování krevního obrazu).

Návod na dávkovací režimy používané u většiny indikací je uveden dále v tex tu.

Léčba má pokračovat do doby, než je pozorována jednoznačná remise se zlepšením nebo přerušena, pokud je ro zsah leukopenie nepřijatelný.

Standa rdní dávky: 80 – 300 mg/m2 denně v jedné i.v. dávce nebo 300-600 mg/m2 v jedné i.v. dávce jednou týdně

Vysoká dávka: 600 – 1500 mg/m2 v jedné i.v. dávce nebo krátké infúzi v intervalu

10 – 20 dnů

Při jednorázových dávkách nad 10 mg/kg cyklofosfa midu je nutno pod ávat mesnu a zajistit dostatečný příjem tekutin ke snížení uroteliální toxicity.

Život o hro žující autoimunitní onemocnění jako např.:

Těžké progresivní formy lupu s nephritis - doporučené dávkovací schémata:

• 500 mg cyklofosfamidu jednou za 14 dní, celkem 6 cyklů

• 500 - 1000 mg cyklofosfamidu/m2 (s ohledem na redukci dle věk u , renální fu nkce a počt u leukocytů) jednou měsíčně, celkem 3- 6 cyklů dle klinického stavu a odezvy na léčbu.

Wegenerova granulomatóz a – doporučené dávkovací schéma:

• 15 mg cyklofosfamidu/kg (s ohledem na redukci dle věk u a renální funkc e) , dávkovací interval je 2-3 týdny , po dobu 4- 6 měsíců dle klinického stavu a odezvy na léčb u.

Stanovení dávky a délka léčby závisí na zdravotním stavu pacienta, jak je uvedeno výše.

Pro dávkování u jednotlivých léčebných protokolů je třeba vycházet ze současné úrovně medicínský ch znalos tí a z aktuálních literárních údajů .

V kombinaci s jinými cytostatiky, která mají podobnou toxicitu, může být nutné snížení dávky nebo prodloužení intervalů mezi terapiemi.

Je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (kolonie -stimuluj ící faktor a faktor stimulující erytropoézu) ke snížení rizika myelosupresivních komplikací a/nebo k usnadnění podání uvažovaných dávek.

Během podání nebo krátce po podání je nutno vypít nebo infu z í podat adekvátní množství tekutin na podporu diurézy ke s nížení ri zika toxi ckých účinků na močové ces ty. Z tohoto důvodu se má přípravek Endoxan podávat ráno, viz bod 4.4.

Porucha funkce jater

Těžká porucha funkce jater může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může snížit účinnost léčby přípravkem Endoxan, proto je třeba vzít poruchu funkce jater v úvahu při volbě dávk y a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renálním poškozením, zejména s těžkým renálním poškozením, může vést snížená renální exkrece ke zvýšení plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metab olitů. To může vést ke zvýšení toxicity , proto je třeba zvážit při stanovení dávky u těchto pacientů jejich renální po ruchu.

Příp ravek Endoxan a jeho metabolity jsou dialyzovatelné, ačkoli s e mohou lišit v clearance podle toho, jaký dialyzační systém je používán. U pacientů, kteří potřebují dialýzu, je nutno věnovat pozornost dodržení stejného intervalu mezi podáním cyklofosfamidu a dialýzou. Viz bod 4.4.

Starší pacienti

U starších pacientů j e nutné monitorov at toxicitu a upravit dávkování s ohledem na vy šší frekvenci snížených jaterních, renálních, kardiálních a jiných orgánových funkcí spolu s průvodními onemocněními nebo léčbou v této populaci.

Pediatrická populace

Informace nejsou k dispozici. Přípravek Endoxan byl p odáván dětem. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by byly specifické pro tuto skupinu pacientů .

Způsob podání:

Intravenózní podání má být prováděno f ormou infuze. Ke snížení pravděpodobnosti nežádoucích účinků, k t eré jsou zřejmě závislé na rychlosti podávání (např. otok obliče je, bo lest hlavy, nosní kongesce, pálení ve vlasové části hlavy), má být přípravek Endoxan podáván velmi pomalou injekcí či infu zí.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Endoxan je kontraindikován u pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kterýkoli v z jeho metabolitů

• ak utními infekcemi

• apla zií kostní dřeně

• infekcí močových cest

• akutní uroteliální toxicitou v důsledku cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie

• obstrukcí mo čových cest.

Přípravek Endoxan se ne smí po užív at k léčbě nemaligních onemocnění s výjimkou imunosupr ese v život ohrožujících situacích.

Endoxan je kontraindikován u těhotných a kojících žen, viz bod 4.6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rizikové faktory pro toxicitu cyklofosfamidu a její důsledky, které jsou popsané v tomto a v dalších bodech, mohou představovat kontraindikace, pokud cyklofosfamid není používán k léčbě život ohro žujících stavů. V takových situacích je nutné individuální zhodnocení rizika a očekávaného přínosu.

V AROVÁNÍ

Myelosuprese, imunosuprese, infekce

• Léčba přípravk em Endoxan může způsobit myelosupresi a výrazné snížení imunitní odpovědi.

• Myelosuprese vyvolaná cyklofos famidem může vést k leukopenii, neutropenii, trombocytopenii

(spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.

• Těžká imunos uprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Zároveň byla zaznamenána sepse a septický šok. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s podáním přípravku Endoxan patří pneumonie a další bakteriální, mykotické, virové, protozoální a parazitární infekce.

• Může dojít k reaktivac i latentních infekcí . Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních, mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí .

• Infekce je nutno adekvátně léčit .

• V některých případech neutropenie může být indikována antimikr obiální profylaxe dle z vážení ošetřujícího lékaře.

• V případě neutropenické horečky je nutno podat ant ibiotika a/nebo antimykotika.

• Přípravek Endoxan má být používán s opatrností, pokud vůbec , u pacientů s těžk ou poruchou funkce kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupres í .

• Po kud to není zcela nezbytné , přípravek Endoxan nemá být podáván pacientům s počtem leukocytů pod 2 500 bun ěk / µl ( buněk /mm3) a/nebo počtem trombocytů pod 50 000 buněk/µl

( buněk/mm 3).

• U pacientů s těžk ou infekcí nebo u nichž se rozvíjí těžká infekce, nemá být léčba přípravkem

Endoxan zahájena nebo má být přerušena či snížena jeho dávka .

• Pokles v počtu periferních krevních buněk a trombocytů a doba obnovy se může zvyšovat se zvyšující se dávkou cyklofosfamidu.

• Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týd nec h léčby.

Kostní dřeň se zotaví relativně rychle a počet buněk v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po 20 dnech.

• Těžkou myelosupres i je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni ne bo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií .

• U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování .

• Počet leukocytů musí být stanoven před každým podáním a pravidelně během léčby (v intervalu

5 až 7 dnů po zahájení léčby a každé 2 dny, pokud počty klesnou pod 3 000 buněk/ µl

(bun ěk/mm 3).

• Počet trombocytů a hladina hemoglobinu musí být stanoven y před každým podáním a v adekvátních intervalech po podání .

Močové cesty a renální toxicita

• Při léčbě pří pravkem Endoxan byla za znamenána hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie. Může dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.

• Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby .

• Může být nutná c ystektomie kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě .

• Byly zaznamenány případy fat ální urotoxicity.

• Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém podávání cyklofosfamidu. Po jednorázových dávkách cyklofosfami du b yla zaznamenána h emo ragická cystitida.

• Předchozí či souběžná radioterapie nebo léčba busulfanem může zvýšit riziko hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamid em.

• Cystitida je obecně zpočátku nebakteriální . Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.

• Před zahájením léčby je nutné vyloučit či korigovat případné obstrukce močových cest (viz bod

4.3).

• Močový sediment má být pravidelně vyšetřován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity.

• Přípravek Endoxan má být používán s opa trností nebo nemá být používán vůbe c u pacientů s aktivní infekcí močových cest .

• Adekvátní léčb a mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou významně snížit frekvenci a závažnost tox icity na močový měchýř. Je důležité zajistit, aby se pacientův močový měchýř pravidelně vyprazdňova l.

• Hematurie obvykle vy mizí za několik dnů po ukončení léčby příprav kem Endoxan , může však i přetrvávat .

• Při výskytu závažné hemoragické cystitidy je obvykle nutné ukončit léčbu přípravkem Endoxan.

• Přípravek Endoxan byl též spojován s nefrotoxicit ou, včetně renální tubulární nekrózy .

• V souvislosti s podáváním příp ravku Endoxan byla zaznamenána hyponatremie spojená se zvýšením celkového množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem připomínajícím

SIADH (syndrom ne přiměřené sekrece antidiuretické ho hormonu). Byly zazna menán y i fatální případy .

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečními chorobami

• V souvislosti s léčb ou přípravkem Endoxan byla zaznamenána m yokarditida a myoperikarditida, které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponá dou a mohou vést k závažnému, někdy i fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.

• Histopatologic ké vyšetření primárně ukaz uje na hemoragickou myokarditidu. Hemoperikard se vyskytl sekundárně u hemoragic ké myokarditidy a myokardiální nekrózy .

• Akutní kardiální toxicita byla zaznamenána při jednorázové dávce nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.

• Po prodělání léč e bného režimu cyklofosfamidem byla u pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotox icity zaznamenána supraventri kulární arytmie (včetně atriální fibrilace a flu tteru) a ventrikulární a rytmie ( včetně závažného prodloužení intervalu QT spojeného s ventrikulární tachy arytmií).

• Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno např. po vysokých dávkách cyklofosfamidu, u pacientů vyššího věk u a u pa cientů po předchozí radioterapii srdeční oblast i a/nebo po předchozí či při souběžné léčbě jinými kardiotoxickými látkam i. Viz bod 4.5.

• Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s existuj ící srdeční chorobou .

Plic ní t oxicita

• Během léčby a po léčbě přípravkem Endoxan byla popsána pneumonitida a plicní fibróza .

Zároveň bylo zaznamenáno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní t oxicity.

Zazna menána byla i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.

• Ačkoli incidence pli cní toxicity související s cyklofosfamid em je nízká, prognóza u postižených pacie ntů je velmi špatná .

• Opožděně nastupující pneumonitida ( za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvi nout i p o uplynutí několika let od léčby přípravkem Endoxan.

• Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu .

Sekundární malignity

• Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba přípravkem Endoxan riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby .

• Riziko nádorů močových cest a ri ziko myelodysplasti ckých změn částečně progredujících do akutních leukem ií je zvýšené . Mezi d alší malignity zaznamenané po použití přípravku Endoxan ne bo režimech obsahujících cyklofo sfamid patří lymfom , tyroidální karcinom a sarkomy .

• V několika případech došlo k rozvoji sekun dární malignity za několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malign ity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero (nebo v průběhu prenatálního vývoje) .

• Prevence vzniku hemoragické cystitidy může významně snížit riziko vzniku nádoru močového měchýře.

Venookluzivní onemocnění jater

• U pacientů léčených přípravk em Endoxan bylo popsáno venookluziv ní onemocnění jater (venoocclusive liver disease, VOLD).

• Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid v kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byl iden tifikován jako hlavní rizikový fakt or pro rozvoj VOLD (viz bod 4.5). Po cyto redukční léčbě se klinický syndrom obvykle rozvine během 1 až 2 týdnů po transplantaci a typicky se projevuje náhlým zvýšení m tělesné hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií / žloutenkou.

• Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pac ientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivní mi dávkami cyklofosfamidu.

• Může se rozvinou t he patorenální syndrom a multiorgánové selhání jako komplikace VOLD . Byl zaznamenán i fatální příp ad VOLD související s podáním pří pravku Endoxan.

• Mezi ri zikové fa ktory pr edisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávk ov é cytoredukční terapii patří :

– exi stující porucha jaterní funkce

– předchozí radioterapie břicha

– špatná prognóza.

Genotoxicita

• Přípr avek Endoxan je genotoxický a mutagenní jak pro so matické, tak i mu žské a ženské pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby přípravkem Endoxan otěhotnět a muži počít dítě .

• Muži nemají počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby .

• Údaje na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému počtu implantací a životaschopných gravidit a ke zvýšenému riziku malformací.

Tento účinek je třeba mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby přípravkem Endoxan. P řesná délka folikul árního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců.

• Sexuálně aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody.

Viz také bod 4.6.

Ženy jako pacietnky

• U signifikantního procenta žen léčených p řípravke m Endoxan se rozvíjí a menorea, a to přechodná či trvalá, spojená s poklesem estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinu.

• Zejména u starších žen může být amenorea trvalá .

• V souvislosti s léčbou přípravkem Endoxan byla zaznamenána oligomenorea.

• U díve k l éčený ch p řípravkem Endoxan před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně a mají prav idelnou menstruaci.

• Dívky léčené přípravkem Endoxan před nástupem puberty později otěhotněly .

• Dívky léčené přípravkem Endoxan, k teré si po ukončení léč by u držely ovariální funkci, mají zvýšené riziko rozvoje předčasné menopauzy (ukončení menstruačních cyklů před 40. rokem věku ).

Muži jako pacienti

• U mužů léčených přípravkem Endoxan se může rozvin out oligospermie nebo azoospermie, která je obvykle spojen a se zvýšením gonadotropin u, ale normální sekrecí testosteronu.

• Sexu ální potence a libido obvykle nejsou u těchto pacientů narušeny .

• U chlapců léčených přípravkem Endoxan před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární po hlavní znaky normálně , ale moho u mít oligospermii nebo azoospermii.

• Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat .

• Azoospermie navozen á přípravkem Endoxan je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby .

• Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě přípravkem Endoxan , byli schopni později počít dítě .

Anafyla ktické reakce, zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami

V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních .

Byla zazna menána možná zkřížená senzitivita s jinými alkylačními látkami .

Porucha hojení ran

• Přípravek Endoxan může narušit běžný proces hojení ran .

UPOZORNĚNÍ

Alopecie

• Byla zaznamenána a lopecie , jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou .

• Alopecie může vést až k holohlavosti.

• O pětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou strukturu či barvu .

Nauzea a zvracení

• Podávání přípravku Endoxan může vyvolat nauzeu a zvracení .

• K prevenci a zmírnění nauzey a z vracení je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se použití antiemetik .

• Konzumace alkoh olu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem .

Stomatitida

• Podávání přípravku Endoxan může vyvolat stomatitidu (or ální mukozitidu).

• Je nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy .

Paravenózní podání

• Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v ját rech.

Proto je rizi ko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké .

• V případě náhodného paravenózního podání přípravku Endoxan má být infu ze ihned u končena, extravaskulární roztok cyklofosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasazena další vhodná opatření.

Použití u pac ientů s poruchou funkce ledvin

U pacientů s renálním poškozením, zejména závažným, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení plazmati ckých hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů . To může vést ke zvýšení tox icity, proto je nut no renální poškození vzít v úvahu při stanovování dávky u těchto pacientů. Viz také bod 4.2.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Těžké jaterní poškození může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost léčby přípravkem Endoxan, proto je třeba vzí t jatern í poškození v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku.

Použití u pacientů po ad renalektomii

U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidní substituce, protože jsou vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších látek či léčby, která by mohla zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důs ledku farmakodyna mických nebo farmakokin etických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika.

Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků tox icity, aby bylo

možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cykl ofosfamid em a látkami snižujícími jeh o aktivaci m ají být sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a nutnosti úpravy dávkování.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku cyklofosfamidu a jeho metabolitů

• Snížení aktiv ace cyklo fosfamidu může narušit účinnost léčby p řípravkem Endoxan. Mezi látky, které mohou zpozdit aktivaci cyklofosfamidu, patří

− aprepitant

− bupropion

− busulfan: Bylo zjištěno, že u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu za méně než 24 hodin po vysoké dávce busulfanu , se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje .

− ciprofloxacin: Bylo zjištěno, že pokud se ciprofloxacin podá před léčbou cyklofosfamidem (používaným před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění.

− chloramfenikol

− flukonazol

− itrakonazol

− prasugrel

− sulfonamidy

− thiotepa: Bylo zjištěno, že při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází k výrazné inhibici bioaktivace cyklofosfamidu thiotepou při vysokodávkovém chemoterapeutickém režimu .

• Ke zvýšení koncentrace cytotoxických metabolitů může dojít působením

− alopurinolu

− chloralhydr átu

− cimetidinu

− disulfiramu

− glyceraldehydu

− induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů cytochromu P450): Možnost indukce hepatálníc h a extra hepatálních mikrozomálních enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby látkami, o nichž je známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, t řezalka tečkovaná a kortikosteroidy.

− inhibi torů prot eázy : Souběžné p odání inhibitorů proteázy může zvýšit kon centraci metabolitů cyklofosfamidu. Použití režimů založených na inhibitoru prot e ázy pr okázalo spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropeni e u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinen a etoposidem (CDE) v porovnání s režimy za loženými na NNRTI ( nenukleosidové inhibitory reverzibilní transkriptázy ).

• Ondansetron

Byla zaznamenána farmakokinetická interakce mezi ondansetronem a cyklofosfamidem ve vysokých dávkách, která vedla ke snížení AUC c yklofosfamidu.

F armakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití cyklofosfamidu

Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobou toxicitou může vést ke kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům .

• Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosup rese může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

− inhibitorů ACE: Inhibitory ACE mohou vyvolat leukopenii.

− natalizumabu

− paklitaxelu: Byla zaznamenána zvýšená hematotoxicita p o podání c yklofosfamidu po infuzi paklitaxelu.

− thiazidovýc h diuretik

− zidovudinu

• Ke zvýšení kardiototox icity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

− antracyklinů

− cytarabinu

− pentostatinu

− radioterapie srdeční oblasti

− trastuzumabu

• K e zvýšení plicní to xicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

− amiodaronu

− G-CSF, GM-CSF ( faktor stimulující kolonie granulocyt ů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů): Hlášení naznačují zvýšené riziko plicní tox icity u paci entů léčených cytotoxickou chemoterapií zahrnující cyklofosfamid a G-CSF nebo GMCSF.

• Ke zvýšení n efrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.

− amfotericinu B

− indometacinu: Při souběžném použití indometacinu byla hlášena akutní int oxikace vodou.

• Zvýšení další ch toxicit

− azathioprin: Zvýšené riziko hepatotoxicity (jatern í nekrózy )

− busulfan: Byl hlášen zvýšený výskyt jaterního venookluzivního onemocnění a mukozitidy.

− inhibitory proteázy : Zvýšený výskyt mukoz itidy.

Další int erakce

• Alkohol

U zvířat s nádorem bylo pozorováno snížení protinádorové aktivity při konzumaci etan olu (alkoholu) současně s perorálními nízkými dávkami cyklofosfamidu. U některých pacientů může alkohol zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofos famidem.

• Etanercept

U pa cientů s Wegenerovou granulomatózou bylo přidání eta nerce ptu ke standardní léčbě za hrnující cyklofosfamid spojeno s vyšším výskytem mimokožních solidních malignit.

• Metronidazol

U pacientů léčených cyklofosfamidem a metronidazolem byla zaz namenána akutní encefalopatie.

Příčinná souvislost není jednoznačná.

Ve studii na zvířatech byla ko mbinace cyklofosfamidu s metronidazolem spojena se zvýšením tox icity cyklofosfamidu.

• Tamoxifen

Souběžné použití tamoxifenu a chemoterap ie může zvýš it riziko tromboem bolických komplikací .

Intera kce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných léčiv

• Bupropion

Metabolizace cyklofosfamidu prostřednictvím CYP2B6 může inhibovat metabolismus bupropionu.

• Kumariny

U pacientů léčených warfarinem a cyklo fosfamidem bylo za znamenáno zvýšení i snížení účinku warfarinu.

• Cyklosporin

U pacientů léčených kombinací cyklofosfamidu a cyklosporinu byly pozorovány nižší sérové koncentrace cyklosporinu v porovnání s pacienty, kteří užívali pouze cyklosporin. Tato i nterakce může vést ke zvýšenému výskytu reakce štěpu proti hostiteli.

• Depolarizační myorelaxancia

Léčba cyklofosfamidem vyvolává významnou a trvalou inhibici aktivity cholinesterázy. Při souběžném použití depolarizačních myorelaxancií (např. sukcinylcholinu) může dojít k prodlou žení apnoe. Pokud byl pacient léčen cyklofosfamidem během 10 dnů před celkovou anes tezií , je nutno upozornit anesteziologa.

• Digoxin, β -acetyldigoxin

Bylo zjištěno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci tablet digoxinu a β -acetyldigoxinu.

• V akcíny

Je možno očekávat, že imunosupresivní účinek cyklofosfamidu sníží odpověď na vakcinaci. Použití živých vakcín může vést k infekci vyvolané vakcínou.

• Verapamil

Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného ve rapamilu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Cyklofosfamid přechází přes placentární bariéru. Léčba přípravkem Endoxan má genotoxický účinek a může vyvolat poškození plodu při podávání těhotným ženám.

• U dětí narozených matkám, které byly léčeny přípravkem Endoxan během prvního trimestru těhotenství, byly zaznamenány malformace . Existují však i hlášení o dětech bez malformací, které se narodily ženám léčeným přípravkem Endoxan během prvního trimestru.

• Expozice cyklofosfamidu in utero může vyvola t potrat, retardaci růstu plodu a fetotoxické účinky projevující se u novorozence j ako leukopenie, anémie , pancytopenie, těžká hypoplazie kostní dřeně a gastroenteritida.

• Údaje získané na zvířat ech naznačují, že zvýšené riziko uko nčení těhotenství a malfo rmací může přetrvávat i po vysazení přípravku Endoxan tak dlouho, dokud existují oocyty/folikuly, které byly vystaveny cyklofosfamidu během kterékoliv fáze zrání. Viz bod 4.4. Genotoxicita.

• Na základě klinické zkušenostíi s pacienty (kazuistiky a publikov aná literatura) se předpokládá, že cyklofosfamid způsobuje vrozené malformace (v průběhu těhotentství bylo pozorováno široké spektrum malformací).

• Cyklofosfamid se nesmí užívat během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčb u cyklofosfamidem.

• Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a až 12 měsíců po léčbě.

• Je-li cyklofosfamid používán během těhotenství , nebo pokud pacientka otěhotní během léčby nebo po léčbě tímto přípravkem (viz bod 4.4. Genotoxicita), má být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

• Cyklofosfamid přechází do mateřského mléka. U dětí kojených ženami, které byly léčeny přípravkem Endoxan , byla hlášena n eutropenie, trombocytopenie, nízká hladina hemoglobinu a průjem . Ženy nesmí během léčby p řípravkem Endoxan kojit (viz bod 4.3).

Fertilita

• Přípravek Endoxan zasahuje do oog eneze a spermatogeneze. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví.

• Rozvoj sterility zřejmě závisí na dávce přípravku Endoxan , době podávání léčby a stavu funkce pohlavních orgánů v době léčby.

• Sterilita vyvolaná přípravkem Endoxan může být u některých pacientů ireverzibilní.

Genotoxicita

• Přípravek Endoxan je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky. Proto nemají ženy během léčby přípravkem Endoxan otěhotnět a muži počít dítě.

• Muži by neměli počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.

• Sexuálně aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody

4.7 Účinky na schopnost řídi t a obsluhovat stroje

Pa cienti podrobující se léčbě cyklofosfamidem mohou zaznamenat nežádoucí účinky (včetně závratí , rozmazaného vidění, poruchy zraku ), které by mohly ovlivnit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Rozhodnutí ohledně řízení a o bsluhy strojů je třeba stanovit individuálně.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky z klinických studií

S eznam nežádoucích účinků cyklofosfamidu v tomto dokumentu je založen na údajích po uvedení přípravku na trh ( viz níže ).

Četnost nežádoucích účinků byla posouzena na základě následujících kritérií: velmi časté (  1/10), časté (  1/100 až <1/10), méně časté (  1/1 000 až <1/100), vzácné (  1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit))

1 Zvýšené riziko vzniku pneumonií i závažných forem (včetně fatálních případů), jiných bakteriálních, mykotických, virových, pr otozoálních, parazitárních infekcí; reaktivace latentních infekcí, včetně virov é hepatitidy, tuberkulózy, poliovirové infekce s pro gresivní multifok ální leukoencefalopatií

( včetně fatálních případů), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sep se a septického šoku (včetně fatálních případů).

***** pozorováno v souvislosti s hypersenzitivitou

****** včetně fatálních případů

*** perzistující

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravk u je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10. Webové stránk y: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

• Mezi závažné důsledky předávkování patří projevy t oxicity závislé na dávce, např.

myelosuprese, urotoxicita, kard iotoxicita (včetně srdečního selhání), venookluzivní jaterní onemocnění a stomatitida. Viz bod 4.4.

• Pacienti, u nichž došlo k předávkování , mají být pečlivě sledování z hlediska rozvoje toxicit, zejména hematotox icity.

• Specifické antidotum cyklofosfamidu není známo.

• Cyklofosf amid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Proto je při léčbě suicidálního nebo náhodného předávkování či intoxikace indikovaná rychlá hemodialýza .

• Předávkování má být řešeno podpůrnými opatřeními včetně adekvátní, moderní léčby jakýchkoli průvodní ch inf ekcí, myelosuprese či jiné tox icity, pokud se vyskytne.

K profylaxi cystitidy je vhodné podávání mesny, aby se zabránilo urotoxickým účinkům při předávkování cyklofos famidu, nebo aby se tyto účinky omezily .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOS TI

5.1 Farmakodynam ické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analoga dusíkatého yperitu, cyklofosfamid

ATC kód: L01AA01

Cyklofosfami d prokázal cytotoxický účinek u mnoha druhů nádorů. Aktivní metabolity cyklofosfamidu jsou alkylační látky , kte ré přenáší alkylové skupiny na DNA během procesu dělení buňky, což brání normální syntéze DNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cyklofosfamid j e dobře absorbován po perorálním podání s průměrným poločasem 4 – 8 hodin při perorálním i parenterálním podání .

Cyklofosfamid je inaktivní léčivo s alkylačními metabolity vznikající mi metaboliz ací v játrech, které dosahují vrcholových hladin za 4 – 6 hodin po i.v. in jekci. Může dojít k indukci jaterních enzymů.

Základní látka se pouze v malé míře váže na proteiny krevní plazmy, ale vazba aktivních metabolitů na proteiny krevní plazmy je vysoká. Látka se rozsáhle distribuuje a přechází přes hematocencefal ickou bariéru, placentární bariéru a je nacházena v ascitu . Metabolity se vylučují renální cestou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, které by byly relevantní pro předepisující lékaře a doplnily údaje již uvedené v předchozích bod ech sou hrnu údajů o přípravku, nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Nejsou přítomny.

6.2 Inkompatibility

Roztoky obs ahující b enzylalkohol moh ou snížit stabilitu cyklofosfamidu.

6.3 Doba použiteln osti

Neotevřený přípravek:

3 roky

Po rekonstituci k intravenóznímu podání

Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku (ve vodním roztoku, roztoku chloridu sodného a r oztoku glukózy) byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2 – 8 ˚C.

Z mikro biologického hle diska má být p řípravek použít okamžitě. Není -li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8 ˚C, pokud rekonstituce / ředění neproběhl o za kontrolov aných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C v původním obalu .

Po rekonstitu ci: Uchovávejte v chladni čce (2 °C – 8 °C). Chraňte před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah b alení

Injekční l ahvička z bezbarvého skla s gumovou zátk ou , hliníkový m uzávěr em, odtrho vacím plast ovým víčkem, krabička.

Velikost balení:

P říprav ek Endoxan 500 mg a Endoxan 1g prášek pro injekční/infuzní roztok

1 injekční lahvička

Vícečetné balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla s gumovou zátkou, hliníkovým uzávěrem, odtrho vacím plastovým víčkem, krabička, karton.

Velikost balení:

P říprav ek Endoxan 200 mg pr ášek pro injekční/infuzní roztok:

5x1, 10x1, 20 x1 injekční lahvička

P říprav ek Endoxan 500 mg a Endoxan 1g prášek pro injekční/infuzní roztok :

2x1, 5x1 injekční lahvičk a

Na trhu nemu sí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecné pokyny:

Pokud jsou lahvičky uchovávány při teplotě vyšší, než je doporučená teplota, může dojít k degradaci léčivé látky, která se projeví žlutě zbarveným vazkým obsahem l ahvičky. Lahvičky s vazkým obsahem se nesm í použít .

Přípravek Endoxan je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky: roztok chloridu sodného, roz tok glukózy, roztok chloridu sodného a glukózy, roztok chloridu sodného a chloridu draselného a roz tok chloridu draselného a glukózy.

Cyklofosfamid je cytotoxická látka. Z a cházení s přípravkem Endoxan a jeho příprava musí být vždy v souladu se současnými bezpečnostními opatřeními pro zacházení s cytotoxickými látkami.

Cyklo fosfamid je neúčinný, dokud není aktivován jaterními enzymy. Nicméně stejně jako u všech cytotoxických látek se doporučuje, aby rekonstituci prováděl školený personál na místě k tomu vy hrazeném.

K přípravě přípravku se mají použít ochranné rukavice. Je třeba opatrnosti, aby nedošlo k vniknutí přípravku do očí.

S přípravkem ne smí manipulovat těhotné a kojící ženy.

Jakmile jsou roztok a lahvička připraveny, musí být před podáním, stejně jako u jiných parenterálních léčivých přípravků, vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nejsou zbarveny.

Délka infuze má být též přizpůsobena objemu a typu infuzního ředícího roztoku.

K přímému podání podáním má být obsah lahvičky rekonstituován ve fyziologickém roztoku (0,9% chlorid sodný) dle následující tab ulky:

Jemně na lahvičku poklepte, aby se prášek nakypřil a stal se kompaktní. Vstříkněte požadované množství fyziologického roztoku a pečlivě protřepejte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok bude mít koncentraci 20 mg cyklofosfa midu/ml.

Přípravek Endoxan rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být přímo injektován.

K infuznímu podání má být cyklofosfamid rekonstituován přidáním vody pro injekci a podán v doporučeném intravenózním roztoku.

Před podáním má být obsah lahvičky rekonstituován v odpov ídajícím objemu fyziologického roztoku

(0,9 % chlorid sodný), který se vstříkne do lahvičky a pečlivě protřepe, dokud se prášek zcela nerozpustí .

Pro krátkodobou infuzi se připravený roztok přípravku Endoxan přidá do fyziologického roztoku nebo roztoku glu kózy do celkového množství např. 500 ml . Po rekonstituci vznikne čirý roztok s pH 4-6.

Před parenterálním podáním musí být látka zcela rekonstituována.

Veškeré nepoužité roztoky, prázdné lahvičk y, materiál (injekční stříkačky, jehly atd.) použitý k reko nstituci a podání i veškerý odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadav ky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BAXTER CZECH spol. s r.o.

Karla Engliše 3201/6

Praha 5, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL O / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Endoxan 200 mg prášek pro injekční/infuzní roztok : 44/049/97-C

Endoxan 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok : 44/050/97-C

Endoxan 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok : 44/051/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první regist race: 29. 1. 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 7. 3. 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 10. 2023