SPC230266

Sp. zn. sukls340127/2025, sukls347087/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enzalutamid Sandoz s.r.o. 40 mg potahované tablety

Enzalutamid Sandoz s.r.o. 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Enzalutamid Sandoz s.r.o. 40 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg enzalutamidu.

Enzalutamid Sandoz s.r.o. 80 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg enzalutamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Enzalutamid Sandoz s.r.o. 40 mg potahované tablety

Žluté, kulaté, potahované tablety s vyraženým „40“ na jedné straně, o průměru 10 mm.

Enzalutamid Sandoz s.r.o. 80 mg potahované tablety

Žluté, oválné, potahované tablety s vyraženým „80“ na jedné straně, s rozměry 17 mm x 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. je indikován:

• v monoterapii nebo v kombinaci s androgen- deprivační léčbou k léčbě dospělých mužů s vysoce rizikovým biochemicky rekurentním (BCR) nemetastazujícím hormon-senzitivním karcinomem prostaty (nmHSPC), kteří nejsou vhodní k záchranné („salvage“) radioterapii (viz bod 5.1).

• v kombinaci s androgen- deprivační léčbou k léčbě dospělých mužů s metastazujícím hormon - senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC) (viz bod 5.1).

• k léčbě dospělých mužů s vysoce rizikovým nemetastazujícím kastračně -rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) (viz bod 5.1).

• k léčbě dospělých mužů s metastazujícím CRPC, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání a ndrogen- deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (viz bod 5.1).

• k léčbě dospělých mužů s metastazujícím CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba enzalutamidem m á být zahájena a dohlížena specializovaným lékařem se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty.

Dávkování

Doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu (čtyři 40mg potahované tablety nebo dvě 80mg potahované tablety) jako jedna denní perorální dávka.

U pacientů s CRPC nebo mHSPC, kteří nepodstoupili chirurgickou kastraci, je zapotřebí během léčby pokračovat ve farmakologické kastraci pomocí analoga hormonu uvolňujícího luteinizační hormon

(LHRH).

Pacienti s vysoce rizikovým BCR nmHSPC mohou být léčeni přípravkem Enzalutamid Sandoz s.r.o.

s analogem LHRH nebo bez něj. U pacientů, kteří užívají přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o.

s analogem LHRH nebo bez něj, lze léčbu přerušit, pokud jsou hodnoty PSA po 36 týdnech léčby nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml). Léčba má být znovu zahájena, pokud se hodnoty PSA zvýší na

≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí radikální prostatektomií, nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů a předchozí primární radioterapií. Pokud jsou hodnoty PSA detekovatelné (≥ 0,2 ng/ml) po 36 týdnech léčby, má léčba pokračovat (viz bod 5.1).

Pokud pacient zapomene užít přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. v obvyklou dobu, má užít předepsanou dávku co nejblíže k obvyklé době. Jestliže pacient vynechá dávku celý den, má léčba pokračovat následující den obvyklou denní dávkou.

Pokud se u pacienta vyskytne toxicita ≥ stupeň 3 nebo netolerovatelný nežádoucí účinek, má být přípravek vysazen po dobu jednoho týdne nebo dokud se nezlepší příznaky na stupeň 2 nebo nižší . Pak lze pokračovat stejnou nebo, pokud je třeba, nižší dávkou (120 mg nebo 80 mg).

Současné užívání se silnými inhibitory CYP2C8

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP2C8. Jestliže pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na

80 mg jednou denně. Jestliže dojde k ukončení současného podávání silného inhibitoru CYP2C8, m á se dávka enzalutamidu vrátit na tu, která byla podávána před zahájením užívání silného inhibitoru

CYP2C8 (viz bod 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třídy A, B resp. C podle

Childa a Pugha ) není nutná žádná úprava dávky. Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno prodloužení poločasu enzalutamidu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod

5.2). Opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stadiu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití enzalutamidu u pediatrické populace v indikaci, kterou je léčba dospělých mužů s CRPC, mHSPC nebo vysoce rizikovým BCR nmHSPC.

Způsob podání

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se nesmí dělit, drtit nebo žvýkat, ale musí se polykat celé, zapíjet dostatečným množstvím vody a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pom ocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz body 4.6 a 6.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko epileptického záchvatu

Užívání enzalutamidu je spojováno s epileptickým záchvatem (viz bod 4.8). Rozhodnutí pokračovat v léčbě u pacientů, u kterých došlo k epileptickému záchvatu, musí být hodnoceno individuálně.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) u pacientů užívajících enzalutamid (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní, neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slep oty, a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze.

Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). U paci entů, u kterých se projevil PRES, s e doporuč uje přeruš it léčb u enzalutamidem.

Druhé primární malignity

V klinických studiích u pacientů léčených enzalutamidem byly hlášeny druhé primární malignity.

Nejčastěji hlášenými příhodami v klinických studiích fáze 3, které se objevily u pacientů léčených enzalutamidem a kterýc h bylo více než u placeba, byly karcinom močového měchýře (0,3 %), adenokarcinom tlustého střeva (0,2 %), karcinom z přechodných buněk (0,2 %) a maligní melanom

(0,2 %).

Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali svého lékaře, pokud se během léčby enzalutamidem objeví známky gastrointestinálního krvácení, makroskopické hematurie nebo jiné příznaky, například dysurii nebo urgentní močení.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky

Enzalutamid je silný induktor enzymů, a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodu 4.5). Přehled současně podávaných léčivých přípravků má být stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5) je třeba se vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace.

Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 (jako např. warfarin nebo acenokumarol), má se provádět dodatečné monitorování hodnot INR (international normalised ratio) (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem.

Těžká porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno prodloužení poločasu enzalutamidu, pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce enzymů (viz bod 4.5) , může být zvýšena.

Nedávné kardiovaskulární onemocnění

Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu (v posledních 6 měsících) nebo nestabilní anginou pectoris (v posledních 3 měsících), srdečním selháním třídy III nebo IV podle

Newyorské kardiologické asociace (NYHA), s výjimkou případů, kdy byla levá ventrikulární ejekční frakce (LVEF) ≥ 45 %, s bradykardií nebo neléčenou hypertenzí. To je třeba vzít v úvahu, je -li enzalutamid předepisován těmto pacientům.

Androgen- deprivační léčba může prodlužovat interval QT

Před zahájením léčby enzalutamidem má lékař u pacientů s anamnézou nebo rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat interval QT (viz bod 4.5) , zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes .

Použití s chemoterapií

Bezpečnost a účinnost současného užívání enzalutamidu s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (viz bod 4.5), zvýšení výskytu neutropenie vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit.

Závažné kožní reakce

V souvislosti s léčbou enzalutamidem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně

Stevensova- Johnsonova syndromu, které mohou být život ohrožující nebo smrtelné.

O jejich známkách a příznacích mají být pacienti při předepisování přípravku poučeni a vzhledem k možnému výskytu kožních reakcí mají být pečlivě sledováni.

Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o této reakci, je nutné enzalutamid okamžitě vysadit a zvážit vhodnou alternativní léčbu.

Hypersenzitivní reakce

Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou vyrážka nebo edém obličeje, jazyka, rtů nebo faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem (viz bod 4.8).

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. v monoterapii u pacientů s vysoce rizikovým BCP nmHSCP

Výsledky studie EMBARK naznačují, že enzalutamid v monoterapii a v kombinaci s androgendeprivační léčbou nejsou u pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC ekvivalentními možnostmi léčby (viz body 4.8 a 5.1). Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. v kombinaci s androgen- deprivační léčbou je považován za preferovanou možnost léčby s výjimkou případů, kdy by přidání androgen - deprivační léčby mohlo vést k nepřijatelné toxicitě nebo riziku.

Dysfagie související s lékovou formou přípravku

Byly hlášeny případy, kdy pacienti měli potíže s polykáním tablet enzalutamidu, včetně hlášení týkajících se dušení. Pacientům se doporučuje polykat tablety celé a zapíjet je dostatečným množstvím vody.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě , to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu :

Inhibitory CYP2C8

CYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu. Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu (600 mg dvakrát denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzaluta midu o 326 %, zatímco hodnota C max

enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšil a o 77 %, zatímco hodnota C se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je max třeba se vyhnout silným inhibitorům CYP2C8 (např. gemfibrozil) , nebo je používat s opatrností.

Pokud pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu snížena na 80 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Inhibitory CYP3A4

CYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolismu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu (200 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota C zůstala beze změny. Hodnota AUC max pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota C max zůstala opět beze změny. Při podávání enzalutamidu současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Induktory CYP2C8 a CYP3A4

Po perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu

(600 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům se hodnota AUC pro enzalutamid včetně aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota C zůstala beze změny. Při podávání max enzalutamidu současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků :

Indukce enzymů

Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je očekáv ána interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech , CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin 5'-difosfoglukuronosyltransferáza (UGT – glukuronid-konjugující enzymy). Mohou být indukovány také některé transportéry, např. protein mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2) a polypeptidový transportér organických aniontů 1B1 (OATP1B1).

Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu (160 mg jednou denně) s jednou perorální dávkou citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty

AUC midazolamu (substrát CYP3A4), 56% pokles hodnoty AUC S-warfarinu (substrát CYP2C9) a 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu (substrát CYP2C19). UGT1A1 mohla být indukována také.

V klinické studii u pacientů s metasta zujícím CRPC neměl enzalutamid (160 mg jednou denně) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (75 mg/m2 infuzí každé 3 týdny). AUC docetaxelu poklesl a o 12 % [poměr geometrického průměru (GMR) = 0,882

(90% CI: 0,767; 1,02)], zatímco C poklesla o 4 % [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

max

Jsou očekáv ány interakce s některými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření na vyšší rizik o poškození jater po podání paracetamolu pacientů m , kteří jsou současně léčeni induktory enzymů.

Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnují mimo jiné:

• analgetika (např. fentanyl, tramadol)

• antibiotika (např. klarithromycin, doxycyklin)

• cytostatika (např. kabazitaxel)

• antiepileptika (např. karbamazepin, klonazepam, fenytoin, primidon, kyselina valproová)

• antipsychotika (např. haloperidol)

• antitrombotika (např. acenokumarol, warfarin, klopidogrel)

• betablokátory (např. bisoprolol, propranolol)

• blokátory kalciových kanálů (např. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

• srdeční glykosidy (např. digoxin)

• kortikosteroidy (např. dexamethason, prednisolon)

• antivirotika proti HIV (např. indinavir, ritonavir)

• hypnotika (např. diazepam, midazolam, zolpidem)

• imunosupresiva (např. takrolimus)

• inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol)

• statiny metabolizované CYP3A4 (např. atorvastatin, simvastatin)

• léky na onemocnění štítné žlázy (např. levothyroxin).

Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé př ípravky, které jsou substráty CYP2B6,

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických účinků (nebo zvýšení účinků v případech, kdy dochází k tvorbě aktivních metabolitů) během prvního měsíce léčby enzalutamidem, a m á s e zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas rozpadu enzalutamidu (5,8 dne, viz bod 5.2) mohou účinky na enzymy přetrvávat po dobu jednoho měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být nezbytné po stupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.

Substráty CYP1A2 a CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednou denně) nezpůsoboval klinicky významné změny v AUC nebo C max kofeinu (substrát CYP1A2) nebo pioglitazonu (substrát CYP2C8). Hodnota AUC pioglitazonu se zvýšil a o 20 %, zatímco hodnota C se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 % max a C o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s enzalutamidem není max indikována žádná úprava dávky.

Substráty P-gp

Údaje in vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp

Mírný inhibiční účinek enzalutamidu v ustáleném stavu na P-gp byl pozorován ve studii u pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostali jednorázovou perorální dávku testovacího substrátu P -gp digoxinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním (sou časné podávání následovalo nejméně po

55 dnech při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denně). Hladiny digoxinu v plazmě byly měřeny pomocí validovaného testu kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií. AUC a C digoxinu se zvýšily o 33 % a 17 %. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které max jsou substráty pro P- gp (např. kolchicin, dabigatran -etexilát, digoxin), mají být při současném podávání enzalutamidu používány s opatrností a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě.

Vliv na výsledek laboratorního testu

U pacientů léčených enzalutamidem byly při chemiluminiscenční imunoanalýze na mikročásticích

(chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) zjištěny falešně zvýšené hladiny digoxinu v plazmě, a to nezávisle na léčbě digoxinem. Proto před přijetím jakýchkoli opatření týkajících se dávek digoxinu mají být výsledky hladin digoxinu v plazmě získané pomocí CMIA interpretovány s opatrností a potvrzeny jiným typem testu.

Substráty BCRP

Enzalutamid nezpůsobil v ustáleném stavu klinicky významnou změnu v expozici rosuvastatinu jako testovacího substrátu pro protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) u pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostali jednorázovou perorální dávku rosuvastatinu př ed podáním enzalutamidu a následně současně s ním (současné podávání následovalo nejméně po 55 dnech při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denně), nezpůsobil enzalutamid v ustáleném stavu klinicky významnou změnu v

expozici rosuvastatinu. AUC rosuvastatinu se snížila o 14 % a zatímco C se zvýšila o 6 %. Při max současném podávání substrátu BCRP společně s enzalutamidem není nutná žádná úprava dávky.

Substráty MRP2, OAT3 a OCT1

Na základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu MRP2 (ve střevě), stejně jako inhibici transportéru organických aniontů 3 (OAT3) a transportéru organických kationtů 1 (OCT1) (systémová inhibice ). Teoreticky je možná indukce i těchto transportérů, celkový efekt není v současné době znám.

Léčivé přípravky, které prodlužují interval QT

Vzhledem k tomu, že androgen- deprivační léčba může prodlouž it interval QT má být pečlivě zvážena souběžná léčba enzalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např.

chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Vliv jídla na expozice enzalutamidu

Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích byl enzalutamid podáván bez ohledu na jídlo.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití enzalutamidu v těhotenství a tento léčivý přípravek není určen k použití u žen ve fertilním věku. Jestliže je tento přípravek užíván těhotnými ženami, může způsobit poškození u nenarozených dětí nebo případnou ztrátu těhotenství (viz body 4.3, 5.3 a

6.6).

Antikoncepce u mužů a žen

Není známo, zda jsou enzalutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. V průběhu léčby enzalutamidem a 3 měsíce po léčbě pacient musí používat kondom, pokud je sexuálně aktivní s těhotnou ženou. Pokud má pacient pohlavní styk s ženou ve fertilním věku, musí používat kondom a další formu antikoncepce v průběhu léčby a 3 měsíce po jejím skončení. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Těhotenství

Enzalutamid není určen k použití u žen. Enzalutamid je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz body 4.3, 5.3 a 6.6).

Kojení

Enzalutamid není určen k použití u žen. Není známo, zda je enzalutamid vylučován do lidského mateřského mléka. Enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského ml éka u potkanů (viz bod 5.3).

Fertilita

Studie na zvířatech ukázaly, že enzalutamid měl vliv na reprodukční systém u samců potkanů a psů

(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny psychiatrické a neurologické příhody včetně epileptického záchvatu (viz bod

4.8). Pacienti mají být poučeni o možném riziku výskytu psychiatrické nebo neurologické příhody při řízení nebo obsluhování strojů. Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily vliv enzalutamidu na schopnos t řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, hypertenze, fraktury a pády.

Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou ischemická choroba srdeční a epileptické záchvaty.

K epileptickému záchvatu došlo u 0,6 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,1 % pacientů léčených placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem.

Vzácně byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem

(viz bod 4.4).

Při léčbě enzalutamidem byl hlášen výskyt Stevensova -Johnsonova syndromu (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 00 0 až < 1/1 000); velmi vzácné

(< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky identifikované v kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh

• Spontánní hlášení po uvedení na trh.

¥ Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA (SMQ) „ epileptické záchvaty“ zahrnují záchvat, generalizované tonicko-klonické záchvaty, komplexní parciální záchvaty, parciální záchvaty a status epilepticus. Toto zahrnuje i vzácné případy epileptických záchvat ů s komplikacemi vedoucími k úmrtí.

† Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA (SMQ) „infarkt myokardu“ a „jiná ischemická choroba srdeční“ zahrnují následující preferované termíny pozorované nejméně u dvou pacientů v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3: angina pectoris, ischemická choroba srdeční, infarkty myokardu, akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, nestabilní angina pectoris, ischemie myokardu a arterioskleróza koronární tepny.

‡ Zahrnuje všechny preferované termíny se slovem „ fraktura “ kostí.

Nežádoucí účinky enzalutamidu v monoterapii.

∞ Byly hlášeny případy dysfagie, včetně dušení (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Epileptický záchvat

V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevi l u 31 pacientů (0,6 %) z 5 110 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epile ptický záchvat byl zaznamenán u čtyř pacientů (0,1 %) užívající c h placebo a u jednoho pacienta (0,3 %) užívajícího bikalutamid. Zdá se, že dávka je důležitým predikčním faktorem ohledně rizika epileptického záchvatu, jak o tom svědčí preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky. Z kontrolovaných klinických studiích byli vyřazeni pacienti s předcho zím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik záchvatu.

V jednoramenné studii 9785-CL-0403 (UPWARD) hodnotící inc idenci epileptických záchvatů u pacientů s predisponujícími faktory (z nichž 1,6 % mělo epileptické záchvaty v anamnéze) prodělalo

8 z 366 pacientů (2,2 %) léčených enzalutamidem epileptický záchvat. Medián délky léčby byl

9,3 měsíců.

Mechanismus, kterým enzalutamid může snižovat práh pro vznik epileptických záchvatů, není znám, ale mohl by souviset s údaji ze studií in vitro , které prokázaly, že enzalutamid a jeho aktivní metabolity se váží na chloridový kanál s GABA a mohou inhibovat jeho aktivitu.

Ischemická choroba srdeční

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích byl výskyt ischemické choroby srdeční u 3,5 % pacientů léčených enzalutamidem s androgen- deprivační léčbou ( ADT) v porovnání s

2 % pacientů léčených placebem s ADT. Čtrnáct (0,4 %) pacientů léčených enzalutamidem s ADT a 3

(0,1 %) pacienti dostávající placebo s ADT měli příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí.

Ve studii EMBARK byl výskyt ischemické choroby srdeční 5,4 % u pacientů léčených enzalutamidem s leuprolidem a 9 % u pacientů léčených enzalutamidem v monoterapii. Žádný pacient léčený enzalutamidem s leuprolidem a jeden (0,3 %) pacient léčený enzalutamidem v monoterapii měl příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí.

Gynekomastie

Ve studii EMBARK byla gynekomastie (všech stupňů) pozorována u 29 z 353 pacientů (8,2 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 159 z 354 pacientů (44,9 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Gynekomastie 3. nebo vyššího stupně nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem, a byla pozorována u 3 pacientů (0,8 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii.

Bolest bradavky

Ve studii EMBARK byla bolest bradavky (všech stupňů) pozorována u 11 z 353 pacientů (3,1 %),

kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 54 z 354 pacientů (15,3 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Bolest bradavky 3. nebo stupně vyššího nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzal utamidem v monoterapii.

Citlivost prsu

Ve studii EMBARK byla citlivost prsu (všech stupňů) pozorována u 5 z 353 pacientů (1,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 51 z 354 pacientů (14,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Citlivost prsu 3. nebo stupně vyššího nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Enzalutamid nemá žádné antidotum. V případě předávkování m usí být léčba enzalutamidem přerušena a mají být zahájena obecná podpůrná opatření beroucí v úvahu poločas 5,8 dní. U pacientů po předávkování může být zvýšené riziko epileptických záchvatů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky , antiandrogeny, ATC kód:

L02BB04.

Mechanismus účinku

O karcinomu prostaty je známo, že je citlivý na androgeny a reaguje na inhibici signálních drah androgenních receptorů. I přes nízké nebo dokonce nedetekovatelné hladiny androgenu v séru signální dráhy androgenních receptorů i nadále podporují progresi onemocnění. Stimulace růstu nádorových buněk prostřednictvím androgenního receptoru vyžaduje jeho translokaci do jádra buňky a vazbu na

DNA. Enzalutamid je silný inhibitor signalizace androgenních receptorů, který blokuje několik kroků androgenní signální drá hy. Enzalutamid kompetitivně inhibuje vazbu androgenu na androgenní receptory a následně inhibuje translokaci aktivovaných receptorů do jádra a inhibuje spojení aktivovaného androgenního receptoru s DNA dokonce i v případě nadměrné exprese androgenních rec eptorů a v buňkách karcinomu prostaty rezistentních na antiandrogeny. Léčba enzalutamidem snižuje růst buněk karcinomu prostaty a umí vyvolat zánik rakovinných buněk a regresi nádoru.

V p řed klinických studiích enzalutamid postrádá aktivitu agonisty androgenního receptoru.

Farmakodynamické účinky

Ve fázi 3 klinické studie (AFFIRM) z pacientů, u nichž došlo k progresi po předchozí chemoterapii docetaxelem, vykázalo 54 % pacientů léčených enzalutamidem nejméně 50% pokles hladiny PSA oproti výchozímu stavu oproti 1,5 % pacientů, kteří dostávali placeb o.

V jiné klinické studii fáze 3 (PREVAIL) u chemonaivních pacientů, byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥ 50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, 78,0 % versus 3,5 %

(rozdíl = 74,5 %; p <0,0001).

V klinické studii fáze 2 (TERRAIN) u chemonaivních pacientů, byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥ 50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 82,1 % versus

20,9 % (rozdíl = 61,2 %; p <0,0001).

V jednoramenné studii (9785 – CL –0410) u pacientů, kteří byli v minulosti alespoň po dobu 24 týdnů léčeni abirateronem (plus prednisonem), mělo 22,4 % pacientů ≥50% pokles hladiny PSA oproti výchozí hodnotě. Podle předchozí chemoterapie v anamnéze byl výsledný poměr pacientů s ≥ 50% poklesem PSA 22,1 % ve skupině bez předchozí chemoterapie a 23,2 % s předchozí chemoterapií.

V klinické studii MDV3100- 09 (STRIVE) u pacientů s nemetasta zujícím a metastazujícím CRPC byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi

(definované jako ≥ 50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 81,3 % versus 31,3 % (rozdíl = 50,0 %, p < 0,0001).

V klinické studii MDV3100- 14 (PROSPER) u pacientů s nemetasta zujícím CRPC byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥ 50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostá vali placebo, 76,3 % versus 2,4 %

(rozdíl = 73,9 %, p < 0,0001).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost enzalutamidu byla zjišťována ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích fáze 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM),

MDV3100 –03 (PREVAIL)] u pacientů s progredujícím karcinomem prostaty, u nichž došlo k progresi onemocnění při androgen deprivační terapii [analog LHRH nebo po bilaterální orchiektomii]. Do studie PREVAIL byli zařazeni pacienti s metasta zujícím CRPC, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii, zatímco pacienti s metastazujícím CRPC zařazení do studie AFFIRM již předtím byli léčeni docetaxelem, do studie PROSPER byli zařazeni pacienti s n emetastazujícím CRPC. Účinnost u pacientů s mHSPC byla stanovena v jedné randomizované placebem kontrolované multicentrické klinické studii fáze 3 [9785-CL- 0335 (ARCHES)]. Další randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie fáze 3 [MDV3100 13 (EMBARK)] prokázala účinnost u pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC. Všichni pacienti byli léčeni analogem LHRH nebo podstoupili bilaterální orchiektomii, pokud není uvedeno jinak.

V ramenech s aktivní léčbou byl perorálně podáván enzalutamid v dávce 160 mg denně. V pěti klinických studiích (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM a PREVAIL) pacienti dostávali placebo v kontrolním rameni a nevyžadovalo se, aby užívali prednison.

Změny v sérových koncentracích PSA nezávisle nepredikují vždy klinický přínos. Proto bylo ve všech pěti studiích doporučeno, aby pacienti pokračovali ve studijní léčbě, dokud nebudou splněna kritéria pro přerušení nebo ukončení, jak je dále pro každou stud ii uvedeno.

Studie MDV3100-13 (EMBARK) (pacienti s vysoce rizikovým BCR nemetastazujícím HSPC)

Do studie EMBARK bylo zařazeno 1 068 pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně současně s ADT (n = 355), enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně v otevřené monoterapii (n = 355) nebo placebem perorálně jednou denně současně s ADT (n = 358) (ADT definována jako leuprolid). Všichni pacienti podstoupili předchozí definitivní léčbu radikální prostatektomií nebo radioterapií (včetně brachyterapie) ne bo obojím s kurativ ním záměrem.

U pacientů bylo vyžadováno potvrzení nemetas ta zujícího onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) a vysoce rizikové biochemické rekurence (definované dobou zdvojení

PSA ≤ 9 měsíců). Pacienti rovněž museli mít hodnoty PSA ≥ 1 ng/ml, pokud předtím podstoupili radikální prostatektomii (s radioterapií nebo bez ní) jako primární léčbu karcinomu prostaty, nebo hodnoty PSA alespoň 2 ng/ml nad nejnižší hodnotou poklesu (nadir), pokud předtím podstoupili pouze radioterapii. Pacienti, kteří podstoupili předchozí prostatektomii a byli vh odnými kandidáty k záchranné („salvage“) radioterapii podle rozhodnutí zkoušejícího, byli ze studie vyloučeni.

Pacienti byli stratifikováni podle screeningu PSA (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), doby zdvojení P SA

(≤ 3 měsíce vs. > 3 měsíce až ≤ 9 měsíců) a předchozí hormonální léčby (předchozí hormonální léčba vs. žádná předchozí hormonální léčba). U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly v 36. týdnu nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml), byla léčba v 37. týdnu přerušena a poté znovu zahájena, když se hodnoty PSA zvýšily na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí prostatektomií nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů bez předchozí prostatektomie. U pacientů, jejichž hodno ty PSA byly detekovatelné v 36. týdnu (≥ 0,2 ng/ml), pokračovala léčba bez přerušení až do splnění kritérií pro trvalé ukončení léčby. Léčba byla trvale ukončena, pokud byl vývoj radiografické progrese potvrzen centrálním hodnocením po prvním místním odečtu.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi třemi léčenými skupinami dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 69 let (rozmezí: 49,0 – 93,0 let). Většina pacientů z celkové populace byli běloši (83,2 %), 7,3 % byli Asijci a 4,4 % byli černoši. Medián doby zdvojení PSA byl 4,9 měsíce.

Sedmdesát čtyři procent pacientů podstoupilo předchozí definitivní léč bu radikální prostatektomií,

75 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu radioterapií (včetně brachyterapie) a 49 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu oběma způsoby. Třicet dva procent pacientů mělo Gleasonovo skó re

≥ 8. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) skóre bylo při vstupu do studie u 92 % pacientů 0 a u 8 % pacientů 1.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz MFS u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu s ADT ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT. Přežití bez metastáz bylo definováno jako doba od randomizace do radiografick é progrese či úmrtí v průběhu studie, podle toho, co nastane dříve.

Sekundárními cílovými parametry testovanými na multiplicitu, které byly hodnoceny, byly doba do progrese PSA, doba do prvního použití cytostatické terapie a celkové přežití. Dalším sekundárním cílovým parametrem testovaným na multiplicitu bylo MFS u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu v monoterapii ve srovnání s pacienty ran domizovanými k užívání placeba s ADT.

Enzalutamid s ADT a v monoterapii prokázal statisticky význ amné zlepšení MFS ve srovnání s placebem s ADT. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Souhrn účinnosti u pacientů léčených buď enzalutamidem s ADT, placebem s ADT, nebo enzalutamidem v monoterapii ve studii EMBARK (analýza intent-to-treat)

NR = nedosaženo.

1. Medián doby sledování 61 měsíců.

2. Na základě nejčasnější přispívající příhody (radiografická progrese či úmrtí).

3. Na základě Kaplanových - Meierových odhadů.

4. Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.

5. Oboustranná p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.

6. Na základě progrese PSA v souladu s kritérii pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials

Working Group 2.

7. Na základě prvního použití cytostatické terapie karcinomu prostaty po zahájení léčby.

8. Na základě předem specifikované interim analýzy s uzávěrkou dat ke dni 31. 1. 2023 a mediánem doby návazného sledování 65 měsíců.

9. Výsledek nesplnil předem stanovenou oboustrannou hladinu významnosti p ≤ 0,0001.

Obrázek 1: Kaplanovy- Meierovy křivky MFS v léčebných ramenech enzalutamid s ADT vs.

placebo s ADT ve studii EMBARK (analýza intent-to-treat)

Obrázek 2: Kaplanovy- Meierovy křivky MFS v léčebných ramenech enzalutamid v monoterapii vs. placebo s ADT ve studii EMBARK (analýza intent-to-treat)

Po podání ADT ve formě enzalutamid s ADT nebo placebo s ADT se hladina testosteronu rychle snížila na kastrační úroveň a zůstala nízká až do přerušení léčby v 37. týdnu. Po přerušení léčby se hladiny testosteronu postupně zvýšily na téměř výchozí hodnoty. Po opětovném zahájení léčby opět klesly na kastrační úroveň. V rameni s enzalutamidem v monoterapii se hladiny testosteronu po zahájení léčby zvýšily a po přerušení léčby se vrátily k výchozím hodnotám. Po opětovném zahájení léčby enzalutamidem se opět zvýšily.

Studie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacienti s metastazujícím HSPC)

Do studie ARCHES bylo zařazeno 1 150 pacientů s metastazujícím HSPC, kteří byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání léčby enzalutamidem s ADT nebo placebem s ADT (ADT definováno jako analog LHRH nebo bilaterální orchiektomie). Pacienti užívali enzalutamid v dávce 160 mg jednou denně (n = 574) nebo placebo (n = 576).

Zařazeni byli pacienti s metastazujícím karcinomem prostaty zdokumentovaným pozitivním scintigrafickým vyšetřením kostí (v případě onemocnění kostí) nebo metastatickými lézemi při vyšetření CT nebo MRI (v případě měkkých tkání). Pacienti, u kterých bylo rozšíření onemocnění omezeno na regionální pánevní mízní uzliny, nebyli zařazeni. Pacienti mohli dostat až 6 cyklů léčby docetaxelem s poslední dávkou podanou do 2 měsíců od 1. dne zahájení léčby a bez důkazu progrese onemocnění během léčby docetaxelem nebo po jejím ukončení. Vyloučeni byli pacienti se známou metastázou v mozku nebo s podezřením na ni nebo s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo s anamnézou epileptického záchvatu nebo s jakýmkoliv faktorem, který by mohl vyvolat epileptický záchvat.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčenými skupinami dobře vyváženy.

Medián věku při randomizaci byl 70 let u obou léčených skupin. Většina pacientů z celkové populace byli běloši (80,5 %), 13,5 % byli Asijci a 1,4 % byli černoši. Zhod nocení výkonnostního stavu podle

Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) bylo při vstupu do studie 0 u 78 % pacientů a 1 u 22 % pacientů. Pacienti byli stratifikovaní podle nízkého vs. vysokého objemu onemocnění a podle předchozí léčby rakoviny prostaty docetaxelem. Třicet sedm procent pacientů mělo nízký objem onemocnění a 63 % pacientů mělo vysoký objem onemocnění. Osmdesát dva procent pacientů předtím nedostalo léčbu docetaxelem, 2 % dostalo 1 – 5 cyklů a 16 % dostalo 6 předchozích cyklů.

Souběžná léčba docetaxelem nebyla dovolena.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) na základě nezávislého centrálního přezkoumání bylo primárním cílovým parametrem definovaným jako doba od randomizace do prvního objektivního průkazu radiografické progrese onemocnění nebo do úmrtí (v důsledku jakékoli příčiny od doby randomizace až do 24 týdnů od přerušení léčby lékem ve studii), podle toho, co nastalo dříve.

Enzalutamid prokázal statisticky významné 61% snížení rizika výskytu rPFS příhody ve srovnání s placebem [HR = 0,39 (95 % CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Konzistentní výsledky rPFS byly pozorovány u pacientů s vysokým nebo nízkým objemem onemocnění a u pacientů s předchozí léčbou docetaxelem nebo bez ní. Medián doby do výskytu rPFS příhody nebyl dosažen v rameni léčeném enzalutamidem a v rameni léčeném placebem byl 19,0 měsíců (95 % CI: 16,6; 22,2).

Tabulka 3: Shrnutí účinnosti u pacientů léčených enzalutamidem nebo placebem ve studii

ARCHES (intent-to-treat analýza)

NR = nedosaženo.

1. Vypočítáno s použitím Brookmeyerovy a Crowleyovy metody.

2. Stratifikováno podle objemu onemocnění (nízký vs . vysoký) a předchozího užívání docetaxelu (ano nebo ne).

Obrázek 3: Kaplanovy- Meierovy křivky rPFS ve studii ARCHES (analýza intent -to-treat)

Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti posuzované ve studii zahrnovaly dobu do progrese

PSA, dobu do zahájení nové antineoplastické terapie, nedetekovatelnou hladinu PSA (pokles na

< 0,2 μg/L) a míru objektivní odpovědi (RECIST 1.1 podle nezávislého přezkoumání). Statisticky významná zlepšení u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem byla prokázána u všech těchto sekundárních cílových parametrů.

Dalším klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti hodnoceným v této studii bylo celkové přežití. V předem specifikované konečné analýze celkového přežití, která byla provedena při zaznamenání 356 úmrtí, bylo prokázáno statisticky významné 34% snížení rizika úmrtí ve skupině randomizované pro podání enzalutamidu oproti skupině randomizované pro placebo [HR = 0,66, (95%

CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medián času celkového přežití nebyl dosažen v žádné z léčebných skupin.

Odhad mediánu času sledování všech pacientů byl 44,6 měsíce (viz obrázek 4).

Obrázek 4: Kaplanovy- Meierovy křivky celkového přežití ve studii ARCHES (analýza intent -to****treat)

Studie MDV3100-14 (PROSPER) (pacienti s nemetastazujícím CRPC)

Do studie PROSPER bylo zařazeno 1 401 pacientů s asymptomatickým, vysoce rizikovým nemetastazujícím CRPC, kteří pokračovali s androgen - deprivační terapií (ADT; definované jako analog LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomie). Bylo požadováno, aby doba pro zdvojnásobení PSA u pacientů byla ≤ 10 měsíců, PSA ≥ 2 ng/ml a potvrzení nemetasta zujícího onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR).

Zařazení pacientů s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída I nebo II) a pacientů užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu pro vznik epileptického záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo s o nemocněním, které by je mohlo k záchvatu predisponovat, nebo pacienti, kteří dříve podstoupili určitou léčbu karcinomu prostaty (tj. chemoterapii, léčbu ketokonazolem, abirateron -acetátem, aminoglutethimidem a/nebo enzalutamidem).

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně

(n = 933), nebo placeba (n = 468). Pacienti byli stratifikováni podle doby zdvojnásobení prostatického specifického antigenu (PSA, resp. PSADT) (< 6 měsíců nebo ≥ 6 měsíců) a podle užívání léků cílených na kostní tkáň (ano nebo ne).

Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 74 let v rameni s enzalutamidem a 73 let v rameni s placebem. Většina pacientů (přibližně 71 %) ve studii byli běloši; 16 % bylo Asijců a 2 % černochů. Celkem 81 % pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 19 % mělo stav ECOG

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz (MFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese či úmrtí do 112 dnů od přerušení léčby bez průkazu radiografické progrese, podle toho, co nastane dříve. Klíčové sekundár ní cílové parametry hodnocené ve studii byly doba do progrese PSA, doba do prvního užití nové antineoplastické terapie, celkové přežití (OS). Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do prvního užití cytotoxické chemoterapie a přežití bez chemoterapie. Viz níže uvedené výsledky (tabulka 4).

Enzalutamid prokázal statisticky významné 71% snížení relativního rizika radiografické progrese nebo úmrtí v porovnání s placebem [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Medián MFS byl

36,6 měsíce (95% CI: 33,1, NR) v rameni s enzalutamidem oproti 14,7 měsíce (95% CI: 14,2; 15,0) v rameni s placebem. Konzistentní výsledky MFS byly rovněž pozorovány u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících PSADT (< 6 měsíců nebo ≥ 6měsíců), demografické oblasti (Severní Amerika, Evropa, zbytek světa), věk (< 75 nebo ≥75), dřívější užívání léků cílených na kostní tkáň (ano nebo ne) (viz obrázek 5).

Tabulka 4: Souhrn výsledků účinnosti ve studii PROSPER (analýza intent -to-treat)

NR = nedosaženo.

1. Na základě Kaplanových - Meierových odhadů.

2. Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu (s léčbou jako jedinou proměnnou), stratifikovaného podle doby zdvojnásobení PSA a dřívějšího nebo souběžného užívání na kostní tkáň cílených léků. Poměr rizik v porovnání s placebem < 1 favorizuje enza lutamid.

3. P-hodnota je odvozena ze stratifikovaného log-rank testu podle doby zdvojnásobení PSA

(< 6 měsíců, ≥6 měsíců) a dřívějšího užívání na kostní tkáň cílených léků (ano, ne).

4. Na základě předem specifikované interim analýzy s ukončením sběru dat k 15. 10. 2019.

Obrázek 5: Kaplanovy- Meierovy křivky přežití bez metastázy ve studii PROSPER (analýza intent-to-treat)

Při závěrečné analýze celkového přežití provedené v době, kdy bylo zaznamenáno 466 úmrtí, bylo statisticky významné zlepšení celkového přežití prokázáno u pacientů randomizovaných k léčbě enzalutamidem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě placebem, a to snížením rizika úmrtí o 26,6 % [poměr rizika (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (viz obrázek 6). Medián doby sledování činil 48,6 měsíce ve skupině s enzalutamidem a 47,2 měsíce ve skupině s placebem.

Třicet tři procent pacientů léčených enzalutamidem a 65 % pacientů léčených placebem obdrželo alespoň jednu následnou antineoplastickou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.

Obrázek 6: Kaplanovy- Meierovy křivky celkového přežití ve studii PROSPER (analýza intent - to-treat)

Enzalutamid prokázal statisticky významné 93% snížení relativního rizika progrese PSA v porovnání s placebem [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medián doby do progrese PSA byl

37,2 měsíce (95% CI: 33,1; NR) v rameni s enzalutamidem oproti 3,9 mě síce (95% CI: 3,8; 4,0) v rameni s placebem.

Enzalutamid prokázal statisticky významné zpoždění doby do prvního užití nové antineoplastické terapie v porovnání s placebem [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medián doby do prvního užití nové antineoplastické terapie byl 39,6 měsíců (95% CI: 37,7; NR) v rameni s enzalutamidem oproti 17,7 měsícům (95% CI: 16,2; 19,7) v rameni s placebem (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Kaplanovy- Meierovy křivky doby do prvního užití nové antineoplastické terapie ve studii PROSPER (analýza intent-to-treat)

Studie MDV3100-09 (STRIVE) (pacienti s nemetastazujícím/metastazujícím CRPC bez předchozí chemoterapie)

Do studie STRIVE bylo zařazeno 396 pacientů s nemetasta zujícím nebo metastazujícím CRPC, kteří měli sérologickou nebo radiografickou progresi onemocnění navzdory primární androgen - deprivační terapii, kteří byli randomizováni k podávání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně

(n = 198), nebo bikalutamidu v dávce 50 mg jednou denně (n = 198). Primárním cílovým pa rametrem bylo přežití bez progrese (PFS), které je definováno jako doba od randomizace do nejranějšího objektivního potvrzení radiografické prog rese, progrese PSA nebo úmrtí během studie.

Medián PFS byl 19,4 měsíce (95% CI: 16,5, nedosažen) u skupiny s enzalutamidem oproti 5,7 měsíce

(95% CI: 5,6; 8,1) ve skupině s bikalutamidem [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p <0,0001].

Konzistentní benefit enzalutamidu nad bikalutamidem na PFS byl pozor ován u všech předem specifikovaných podskupin pacientů. U nemetasta zující podskupiny (n = 139) mělo celkem 19 ze

70 (27,1 %) pacientů léčených enzalutamidem a 49 z 69 (71,0 %) pacientů léčených bikalutamidem případ PFS (celkem 68 případů). Poměr rizik byl 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medián doby do případu

PFS nebyl dosažen ve skupině s enzalutamidem oproti 8,6 měsíce ve skupině s bikalutamidem (viz obrázek 8).

Obrázek 8: Kaplanovy- Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii STRIVE (analýza intent - to-treat)

Studie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacienti s metastazujícím CRPC bez předchozí chemoterapie)

Do studie TERRAIN bylo celkem zařazeno 375 pacientů s metasta zujícím CRPC dříve neléčených ani chemoterapií ani antiandrogeny, kteří byli randomizováni buď k užívání enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 184), nebo bikalutamidu v dávce 50 mg jednou denně (n = 191). Medián PFS byl

15,7 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem oproti 5,8 měsíce u pacientů na bikalutamidu

[HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Přežití bez progrese bylo definováno jako potvrzená radiografická progrese onemocnění podle nezávislého centrálního vyhodnocení, výskyt skeletální příhody, zahájení nové antineoplastické léčby nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastane dříve. Konzistentní benefit pro PFS byl pozorován napříč všemi předem specifikovanými podskupi nami pacientů.

Studie MDV3100 – 03 (PREVAIL) (pacienti s metastazujícím CRPC bez předchozí chemoterapie)

Celkem bylo 1 717 asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů, kteří neabsolvovali chemoterapii, randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď enzalutamidu perorálně v dávce 160 mg jednou denně (n = 872) nebo placeba perorálně jednou denně (n = 845). Zařazení pacientů s viscerálním onemocněním, s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída

I nebo II), nebo užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu epileptického záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo onemocněním, které by mohlo k epileptickému záchvatu predisponovat a pac ienti se středně silnou nebo silnou bolestí způsobenou karcinomem prostaty. Studijní léčba pokračovala do progrese onemocnění

(průkazu radiografické progrese, výskytu skeletální příhody nebo klinické progrese) a iniciace podávání buď cytotoxické chemoterapie, nebo jiného hodnoceného přípravku, nebo do nepřijatelné toxicity.

Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 71 let (rozsah 42 – 93) a rasové rozdělení bylo 77 % bělochů, 10 % Asijců, 2 % černochů a 11 % jiných nebo neznámých ras. Šedesát osm procent (68 %) pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % pacientů mělo ECOG 1.

Výchozí hodnocení bolesti bylo 0 – 1 (asymptomatický) u 67 % pacientů a 2 – 3 (mírně symptomatický) u 32 % pacientů, jak je definováno dle krátkého formuláře hodnocení bolesti (Brief

Pain Inventory Short Form) (nejhorší bolest za posledních 24 hodin na stupnici od 0 do 10). Přibližně

45 % pacientů mělo při vstupu do studie měřitelné onemocnění v měkkých tkáních a 12 % pacientů mělo viscerální metastázy (plíce a/nebo játra).

Společné primární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (radiographic progression- free survival, rPFS). Kromě společných primárních cílových parametrů se rovněž hodnotil přínos léčby prostřednictvím doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, nejlepší celkové léčebné odpovědi v měkkých tkáních, doby do první kostní příhody,

PSA odpovědi (≥ 50% pokles vůči výchozímu stavu), doby do progrese PSA a doby do zhoršení celkového skóre dle FACT-P.

Radiografická progrese byla hodnocena pomocí sekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují kritéria pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (pro kostní léze) a/nebo kritéria hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů (RECIST v 1.1) (pro léze v měkkých tkáních). Při hodnocení rPFS bylo využito centrálního hodnocení.

V předem specifikované průběžné analýze celkového přežití, kde bylo zaznamenáno 540 úmrtí, bylo prokázáno při léčbě enzalutamidem statisticky významné zlepšení celkového přežití v porovnání s léčbou placebem se snížením rizika úmrtí o 29,4 % [HR = 0,706; (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001].

Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo zaznamenáno 784 úmrtí. Výsledky této analýzy byly shodné s výsledky průběžné analýzy (tabulka 5). V akt ualizované analýze dostávalo

52 % pacientů léčených enzalutamidem a 81 % pacientů léčených placebem následnou terapii kvůli metastazujícímu CRPC, která může prodloužit celkové přežití.

Závěrečná analýza pětiletých údajů studie PREVAIL prokázala zachování statisticky významného zvýšení celkového přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s pacienty léčenými placebem [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); hodnota p = 0,0008] i přes to, že 28 % pacientů na placebu přešlo na enzalutamid. Míra celkového přežití za dobu 5 let byla 26 % u ramene léčeného enzalutamidem ve srovnání s 21 % u ramene léčeného placebem.

Tabulka 5: Celkové přežití pacientů léčených enzalutamidem či placebem ve studii PREVAIL

(analýza intent-to-treat)

NR – nedosaženo.

1. p-hodnota odvozena z nestratifikovaného log-rank testu.

2. Poměr rizik je odvozen z nestratifikovaného proporcionálního modelu rizik. Poměr rizik

< 1 favorizuje enzalutamid.

Obrázek 9: Kaplanovy- Meierovy křivky celkového přežití na základě pětileté analýzy přežití ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

Obrázek 10: Pětiletá analýza celkového přežití v jednotlivých podskupinách: poměr rizik

a 95% interval spolehlivosti ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

V předem specifikované analýze rPFS byl o prokázáno statisticky významn é zlepšení mezi léčebnými skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,19 (95% CI: 0,15;

0,23), p <0,0001]. Jedno sto osmnáct (14 %) pacientů léčených enzalutamidem a 321 (40 %) pacientů léčených placebem mělo příhodu. Mediánu rPFS nebylo dosaženo (95% CI: 13,8; nedosaženo) ve skupině léčené enzalutamidem, ve skupině léčené placebem (obrázek 11) byl dosažen medián rPFS

3,9 měsíců (95% CI: 3,7; 5,4). Konzistentní benefit pro rPFS při léčbě enzalutamidem byl prokázán v rámci všech předem specifikovaných podskupin pacientů (např. dle věku, výchozího výkonnostního stavu dle ECOG, výchozího PSA a LDH, Gleasonova skóre při diagnóze a přítomnosti viscerálního on emocnění při screeningu). Předem specifikovaná analýza rPFS založená na hodnocení radiografické progrese zkoušejícím lékařem prokázala statisticky významné zlepšení mezi léčebnými skupinami s 69,3% snížením rizika radiografické progrese či úmrtí [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p <0,0001].

Medián rPFS byl 19,7 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,4 měsíců ve skupině s placebem.

V době primární analýzy bylo randomizováno 1 633 pacientů.

Obrázek 11: Kaplanovy- Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese ve studii PREVAIL

(analýza intent-to-treat)

Kromě společných primárních cílových parametrů účinnosti byla rovněž prokázána statisticky významná zlepšení v následujících prospektivně definovaných cílových parametrech.

Medián doby do zahájení cytotoxické chemoterapie byl 28,0 měsíců u pacientů užívajících enzalutamid a 10,8 měsíců u pacientů dostávající placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Podíl pacientů léčených enzalutamidem s měřitelným onemocněním při vstupu do studie, kteří měli objektivní léčebnou odpověď v měkkých tkáních, byl 58,8 % (95% CI: 53,8; 63,7) v porovnání s 5,0 % (95% CI: 3,0; 7,7) pacientů užívajících placebo. Absolutní rozdíl v objektivní odpovědi v měkkých tkáních mezi rameny s enzalutamidem a placebem byl [53,9 % (95% CI: 48,5 %, 59,1 %), p < 0,0001]. Kompletní léčebné odpovědi byly hlášeny u 19,7 % pacientů léčených enzalutamidem

v porovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem a částečné odpovědi na léčbu byly hlášeny u 39,1 % pacientů léčených enzalutamidem versus 3,9 % pacientů léčených placebem.

Enzalutamid významně snížil riziko první skeletální příhody o 28 % [HR = 0,718 (95% CI: 0,61;

0,84), p < 0,0001]. Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo chirurgický výkon na kostech kvůli karcinomu prostaty, patologická fraktura, komprese míchy nebo změna antineoplastické terapie kvůli léčbě kostní bolesti. Analýza zahrnovala 587 skeletálních p říhod, z nichž 389 příhod

(66,3 %) představovalo radiační léčbu, 79 příhod (13,5 %) kompresi míchy, 70 příhod (11,9 %) patologickou frakturu, 4 5 příhod (7,6 %) změnu antineoplastické terapi e kvůli léčbě kostní bolesti a 22 příhod (3,7 %) chirurgický zákrok na kostech.

U pacientů léčených enzalutamidem byl prokázán významně vyšší celkový výskyt odpovědi PSA

(definované jako ≥ 50% snížení od výchozí hodnoty) v porovnání s pacienty užívajícími placebo, a to

78,0 % versus 3,5 % (rozdíl = 74,5 %, p <0,0001). Medián do progrese PSA podle PCWG2 kritérií byl

11,2 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem a 2,8 měsíců pro pacienty, kteří užívali placebo

[HR = 0,17 (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

Při léčbě enzalutamidem došlo ke snížení rizika zhoršení ce lkového skóre FACT-P o 37,5 % v porovnání s placebem (p < 0,0001). Medián doby do zhoršení FACT - P skóre byl 11,3 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,6 měsíců ve skupině s placebem.

Studie CRPC2 (AFFIRM) (pacienti s metastazujícím CRPC, kteří již dříve podstoupili chemoterapii)

Účinnost a bezpečnost enzalutamidu u pacientů s metasta zujícím CRPC, kteří dostávali docetaxel, užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii, byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze 3. Celkem 1 19 9 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k perorálnímu užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 800), nebo placeba jednou denně (n = 399). Pacientům bylo povoleno, ale nebylo vyžadováno, aby užívali prednison (povolená maximální denní dávka činila 10 mg prednisonu nebo ekvivalent u). Pacienti randomizovaní do jakékoli z těchto skupin pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění

(definované jako potvrzená radiografická progrese nebo výskyt skeletální příhody) a zahájení nové systémové antineoplastické léčby, nepřijatelné toxicity, n ebo odstoupení ze studie.

Následující demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly mezi léčenými skupinami vyrovnané. Medián věku byl 69 let (rozmezí 41 – 92) a rasové rozdělení bylo 93 % bělochů, 4 % černochů, 1 % Asijců a 2 % ostatních. Hodnocení účinnosti podle ECOG skóre činilo

0 - 1 u 91,5 % pacientů a 2 u 8,5 % pacientů; 28 % mělo průměrné skóre bolesti pomocí stručných dotazníků bolesti (Brief Pain Inventory) ≥4 (pacientem hlášená průměrná nejhorší bolest v průběhu předchozích 24 hodin počítaná po dobu sedm dní před randomizací). Většina (91 %) pacientů měla metastázy v kostech a 23 % mělo viscerální metastázy v plicích a/nebo játrech . Při vstupu do studie mělo 41 % randomizovaných pacientů pouze progresi PSA , zatímco 59 % pacientů mělo radiografickou progresi. Padesát jedno procento (51 %) pacientů bylo na počátku léčby léčeno bisfosfonáty.

Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se zdravotními potížemi, které je mohly predisponovat k epileptickým záchvatům (viz bod 4.8), a pacienti užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují práh pro vznik epileptických záchvatů, stejně jako pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako je nekontrolovaná hypertenze, nedávno prodělaný infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, selhání srdce funkční třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (pokud ejekční frakce nebyla ≥ 45 %), klinicky významné komorové arytmie nebo AV blokáda (bez permanentního kardiostimulátoru).

Protokolem předem specifikovaná předběžná analýza po 520 úmrtích ukázala statisticky významnou převahu v celkovém přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve s rovnání s placebem (tabulka 6 a obr. 12 a 13).

Tabulka 6: Celkové přežití pacientů léčených buď enzalutamidem, nebo placebem ve studii

AFFIRM (analýza intent-to-treat)

NR = nedosaženo.

1. P-hodnota je odvozena od log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre výkonnosti (0 – 1 vs.

2. a průměrného skóre bolesti (<4 vs. ≥4).

2. Poměr rizik je odvozen od stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 favorizuje enzalutamid.

Obrázek 12: Kaplanovy- Meierovy křivky celkového přežití ve studii AFFIRM (analýza – intent****to-treat)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventroy-Short Form; PSA:

specifický prostatická antigen

Obrázek 13: Celkové přežití podle podskupin ve studii AFFIRM – poměr rizik a 95% interval spolehlivosti

Kromě pozorovaného zlepšení celkového přežití, upřednostnily klíčové sekundární cílové parametry

(progrese PSA, přežití bez rentgenologické progrese a doba do první skeletální příhody) enzalutamid a byly statisticky významné po úpravě pro vícenásobné testování. Přežití bez progrese podle rentgenologického hodnocení ze strany zkoušejícího pomocí RECIST v1.1 pro měkké tkáně a výskytu

2 nebo více kostních lézí na skenu kostí činilo 8,3 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 2,9 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p <0,0001]. Analýza zahrnovala 216 úmrtí bez zdokumentované progrese a 645 zdokumentovaných p řípadů progrese, z nichž 303 (47 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně, 268 (42 %) bylo v důsledku progrese kostních lézí a 74 (11 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně i kostních lézí.

Potvrzený pokles PSA o 50 % nebo o 90 % byl 54,0 % resp. 24,8 % u pacientů léčených enzalutamidem a 1,5 % resp. 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo (p < 0,0001). Medián doby do progrese PSA činil 8,3 měsíce u pacientů léčených enzalutamidem a 3,0 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

Medián do první skeletální příhody činil 16,7 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 13,3 měsíce u pacientů, kteří dostávali p lacebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p <0,0001)].

Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo operace kostí, patologická fraktura kostí, komprese míchy nebo změna protinádorové terapie k léčbě bolest i kostí. Analýza zahrnovala

448 skeletálních příhod, z nichž 277 příhod (62 %) bylo ozařování kostí, 95 příhod (21 %) byly komprese míchy, 47 příhod (10 %) byly p atologické zlomeniny kost í, 36 příhod (8 %) byly změny v protinádorové terapii k léčbě bolesti kostí a 7 příhod (2 %) byly operace kostí.

Studie 9785-CL- 0410 (enzalutamid po abirateronu u pacientů s metasta zujícím CRPC)

Jednoramenná studie zahrnovala 214 pacient ů s progredujícím metastazujícím CRPC, kteří po léčbě abirateron- acetátem plus prednisonem, která trvala nejméně 24 týdnů, dostávali enzalutamid (160 mg jednou denně). Medián rPFS (přežití bez radiografické progrese – primární cílový parametr studie) byl

8,1 měsíce (95% CI: 6,1; 8,3). Medián OS nebyl dosažen. PSA odpověď (definovaná jako ≥ 50%

pokles vůči výchozí hodnotě) byla 22,4 % (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacientů, kteří dříve dostávali chemoterapii, byl medián rPFS 7,9 měsíců (95% CI: 5,5; 10,8). Odpověď PSA byla 23,2 % (95% CI:

13,9; 34,9). U 145 pacientů, kteří dříve nedostávali chemoter apii, byl medián rPFS 8,1 měsíce

(95% CI: 5,7; 8,3). Odpověď PSA byla 22,1 % (95% CI: 15,6; 29,7).

Ačkoliv byla odpověď u některých pacientů léčených enzalutamidem po abirateronu limitovaná, důvod tohoto zjištění není v současné době znám. Design studie nemohl ani identifikovat pacienty, kteří mohou pravděpodobně profitovat, ani pořadí, v kterém by měly být enzalutamid a abirateron optimálně podávány.

Starší pacienti

Z 5 110 pacientů v kontrolovaných klinických studiích fáze 3, kteří dostávali enzalutamid, bylo

3 988 pacientů (78 %) ve věku 65 let a vyšším a 1 703 pacientů (33 %) bylo ve věku 75 let a vyšším.

U těchto starších pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti ve srovnání s mladšími pacienty.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím enzalutamid u všech p odskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty ( informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována emulgátorem/detergentem glyceromakrogol-oktanodekanoátem. V preklinických studiích byla absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním v glyceromakrogol -oktanodekanoátu.

Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých mužských subjektů. Průměrný terminální poločas (t ) enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce je 5,8 dne (v rozmezí od 2,8 do 10,2 dnů) a ustáleného stavu je dosaženo přibližně za jeden měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně v porovnání s jednou dávko u. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká (poměr minimálních a maximálních hodnot – peak-to-trough – je 1,25). Ke clearance enzalutamidu dochází hlavně prostřednictvím metabolismu v játrech, přičemž vzniká aktivní metabolit, který je srovnatelně aktivní jako enzalutamid a cirkuluje přibližně ve stejných plazmatických koncentracích jako enzalutamid.

Absorpce

Perorální absorpce potahovaných tablet enzalutamidu byla hodnocena u zdravých mužských dobrovolníků po jedné dávce 160 mg potahovaných tablet enzalutamidu a k predikci farmakokinetického profilu v ustáleném stavu byly použity farmakokinetické modelování a simulace.

Na základě těchto predikcí a dalších podpůrných dat bylo stanoveno, že medián do dosažení maximální plazmatické koncentrace (C ) enzalutamidu činí 2 hodiny (rozpětí od 0,5 do 6 hodin) a že max farmakokinetické profily enzalutamidu a jeho aktivních metabolitů v ustáleném sta vu jsou u potahovaných tablet a měkkých tobolek enzalutamidu podobné.

Po perorálním podání měkké tobolky (enzalutamid 160 mg denně) u pacientů s metasta zujícím CRPC jsou v ustáleném stavu průměrné hodnoty C v plazmě pro enzalutamid 16,6 μg/ml (23 % variační max koeficient [CV]) a pro jeho aktivní metabolit 12,7 μg/ml (30 % CV).

Na základě balanční studie celkového příjmu a výdeje u člověka se perorální absorpce enzalutamidu odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P -gp nebo BCRP.

Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl enzalutamid podáván bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem (V/F) enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce je 110 l

(29 % CV). Distribuční objem enzalutamidu je větší než objem celkové tělesné vody , což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci. Studie u hlodavců naznačují, že enzalutamid a jeho aktivní metabolit mohou pře stupovat hematoencefalickou bariéru.

Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní metabolit je z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Nedošlo k vytěsňování proteinové vazby mezi enzalutamidem a dalšími vysoce vázanými léčivými přípravky (warfarin, i buprofen a kyselina salicylová) in vitro .

Biotransformace

Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N - desmethylenzalutamid (aktivní) a derivát kyseliny karboxylové (neaktivní). Enzalutamid je metabolizován cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 (viz bod 4.5), k teré oba hrají roli v tvorbě aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethylenzalutamid metabolizuje na metabolit kyseliny karboxylové pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na metabolit karboxylové kyseliny. N-desmethylenzalutamid nebyl metabolizován CYP in vitro .

Za podmínek klinického použití je enzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19, a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8 (viz bod 4.5).

Eliminace

Průměrná zdánlivá clearance (C l/F) enzalutamidu se u pacientů pohybuje mezi 0,520 a 0,564 l/h.

Po perorálním podání 14C- enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 % je vyloučeno močí (převážně v podobě neaktivního metabolitu se stopovým množstvím enzalutamidu a aktivního metabolitu), a 13,6 % je vyloučeno stolicí (0,39 % dávky jako nezměněný e nzalutamid).

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a N - desmethylenzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP.

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhi bují následující transportéry v klinicky relevantních koncentracích: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 nebo OAT1.

Linearita

Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mg nebyly pozorovány žádné závažné odchylky od proporcionality dávky. V ustáleném stavu C hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly min konstantní u jednotlivých pacientů po dobu více než jednoho roku chronické terapie, což prokazuje časově lineární farmakokinetiku, jakmile je jednou dosaženo ustáleného stavu.

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu při poruše funkce ledvin. Pacienti s hladinou sérového kreatininu > 177 μmol/l (2 mg/dl) byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populační farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacient ů s vypočítanými hodnot ami clearance kreatininu (Cl ) ≥ 30 ml/min (odhadnutými podle vzorce Cockcrofta a Gaulta). Enzalutamid nebyl

Cr hodnocen u pacientů s těžko u poruchou funkce ledvin (Cl < 30 ml/min) nebo v terminálním stadiu

Cr onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by enzalutamid byl významně eliminován při intermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater nemá výrazný vliv na celkovou expozici enzalutamidu nebo jeho aktivních metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání

se zdravými kontrolními subjekty zdvojnásoben (10,4 dnů v porovnání k 4,7 dnům), pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních.

Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou (n = 6), středně těžkou

(n = 8) nebo těžkou (n = 8) poruchou funkce jater (třída A, B, resp. C podle Childa a Pugha) a u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. V porovnání se zdravými kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mg enzalutamidu u subjektů s lehkou poruchou jater hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a C o 24 %, u subjektů se středně těžkou max poruchou jater se AUC enzalutam idu zvýš ila o 29 %, resp. C klesla o 11 %, a u subjektů s těžkou max poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a C klesla o 41 %. V součtu nevázaného max enzalutamidu a nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s lehkou poruchou funkce j ater zvýšila

AUC o 14 % a C o 19 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp.

max

C klesla o 17 %, a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enza l utamidu zvýšila o 34 % max a C klesla o 27 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty.

max

Rasa

Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích (> 75 %) byli běloši. Na základě farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi populacemi. K vyhodnocení potenciálních rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů.

Starší pacienti

Ve farmakokinetické analýze starší populace nebyl shledán žádný klinicky relevantní vliv věku na farmakokinetiku enzalutamidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Léčba enzalutamidem u březích myší vedla ke zvýšené incidenci úmrtí embryí a plodů a k externím a skeletálním změnám. Studie fertility s enzalutamidem nebyly provedeny, ale ve studiích u potkanů

(4 a 26 týdnů) a psů (4, 13 a 39 týdnů) byly zjištěny atrofie , aspermie/hypospermie a hypertrofie/hyperplazie reprodukční ho systému, v souladu s farmakologickou aktivitou enzalutamidu. Ve studiích u myší (4 týdny), potkanů (4 a 26 týdnů) a psů (4, 13 a 39 týdnů) byly ve spojení s enzalutamidem pozorovány změny u reprodukčních orgánů, a to pokles hmotnosti orgánů s atrofií prostaty a nadvarlete. Hypertrofie a/nebo hyperplazie Leydigových buněk byly pozorovány u myší (4 týdny) a psů (39 týdnů). Další změny reprodukčních tkání zahrnovaly hypertrofii/hyperplazii hypofýzy a atrofii semenných váčků u potkanů a testikulární hypospermii a degeneraci semenných tubulů u psů. Rozdíly mezi pohlavími byly zaznamenány u prsních žláz potkanů (atrofie u samců a lobulární hyperplazie u samic). Změny u reprodukčních orgánů u obou druhů byly konzistentní s farmakologickou aktivitou enzalutamidu a k jejich odeznění nebo částečné úpravě došlo po

8týdenním období zotavení. Ani u jednoho z těchto druhů zvířat nebyly žádné další významné změny v klinické patologii nebo histopatologii v jakémk oliv dalším orgánovém systému, včetně jater.

Studie u březích potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity přestupují do plodu. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14 C enzalutamidu potkanům ve 14. dni březosti v dávce

30 mg/kg (~1,9násobek maximální dávky indikované u člověka) byla maximální radioaktivita u plodu dosažena za 4 hodiny po podání a byla nižší než v plazmě matky s poměrem koncentrací tkáň/plazma

0,27. Radi oaktivita u plodu se snížila na 0,08násobek maximální koncentrace za 72 hodin po podání.

Studie u laktujících potkanů ukázaly, že enzalutamid a/ nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu laktujícím potkanům v dávce 30 mg/kg (~1,9násobek maximální dávky indikované u člověka) byla maximální radioaktivita v mateřském mléce dosažena za 4 hodiny po podání a byla 3,54krát vyšší než v plazmě.

Výsledky studie také ukázaly, že enzalu tamid a/nebo jeho metabolity jsou transferovány do tkání mláďat potkanů mateřským mlékem a následně eliminovány.

Enzalutamid nebyl genotoxický ve standardním souboru testů in vitro a in vivo . V 6měsíční studii u transgenních myší rasH2 neprokázal enzalutamid kancerogenní potenciál (absence neoplastických nálezů) při dávkách až 20 mg/kg denně (AUC ~317 μg.h/ml), které měly za následek plazmatickou

24h expozici podobnou klinické expozici (AUC ~322 μg.h/ml) u pacientů s mCRPC dostávajících

24h

160 mg denně.

Každodenní podávání enzalutamidu potkanům po dobu dvou let vedlo ke zvýšenému výskytu neoplastických nálezů. Mezi ně patřil benigní thymom, fibroadenom v mléčných žlázách, benigní nádory z Leydigových buněk ve varlatech a uroteliální papilom a karcinom močového měchýře u samců; benigní nádor z granulózových buněk ve vaječnících u samic a adenom v pars distalis hypofýzy u obou pohlaví. Nelze vyloučit možnost vzniku thymomu, adenomu hypofýzy, fibroadenomu mléčné žlázy, a ani uroteliálního papilomu a karcinomu močového měchýře pro člověka.

Enzalutamid nebyl fototoxický in vitro .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1) typ A (obsahuje natrium-lauryl-sulfát a polysorbát 80)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Sodná sůl kroskarmel ózy (E 468)

Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza 2910 (E 464)

Makrogol 3350 (E 1521)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Neodstraňujte z lahviček nádobku absorbující kyslík.

6.5 Druh obalu a obsah balení

40mg potahované tablety

K rabička přípravku Enzalutamid Sandoz s.r.o. obsahuje 112 potahovaných tablet v hliník-

OPA/Al/PVC blistrech nebo 112 x 1 potahovanou tabletu v hliník-OPA/Al/PVC perforovaných

jednodávkových blistrech.

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. se také dodává v papírových pouzdrech obsahujících hliník -

OPA/Al/PVC blistry s 28 potahovanými tabletami. K rabička obsahuje 112 potahovaných tablet (4 pouzdra).

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. se také dodává v lahvičkách z vysokohustotního polyethylenu

(HDPE) s bílou polypropylenovou (PP) nádobkou absorbující kyslík, uzavřených polypropylenovým

(PP) dětským bezpečnostním uzávěrem , obsahujících 112 potahovaných tablet.

80mg potahované tablety

K rabička přípravku Enzalutamid Sandoz s.r.o. obsahuje 56 potahovaných tablet v hliník-OPA/Al/PVC blistrech nebo 56 x 1 potahovanou tabletu v hliník-OPA/Al/PVC perforovaných jednodávkových blistrech.

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. se také dodává v papírových pouzdrech obsahujících hliník -

OPA/Al/PVC blistry se 14 potahovanými tabletami. K rabička obsahuje 56 potahovaných tablet (4 pouzdra).

Přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. se také dodává v lahvičkách z vysokohustotního polyethylenu

(HDPE) s bílou polypropylenovou (PP) nádobkou absorbující kyslík, uzavřených polypropylenovým

(PP) dětským bezpečnostním uzávěrem , obsahujících 56 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S přípravkem Enzalutamid Sandoz s.r.o. nesmí zacházet jiné osoby než pacient nebo jeho pečovatelé.

Na základě jeho mechanismu působení a embryofetální toxicity enzalutamidu pozorované u myší může přípravek Enzalutamid Sandoz s.r.o. poškodit vyvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, nesmí manipulovat s rozlomený mi nebo poškozenými tabletami přípravku

Enzalutamid Sandoz s.r.o. bez ochrany, např. rukavic. Viz bod 5.3 „Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“. Potahované tablety se nesmí žvýkat, dělit ani drtit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

40 mg: 44/211/23-C

80 mg: 44/212/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 2. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 1. 2026