SPC216842
Sp. zn. sukls230446/2022, sukls230498/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Everolimus Vipharm 5 mg tablety
Everolimus Vipharm 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Everolimus Vipharm 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.
Everolimus Vipharm 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Everolimus Vipharm 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 131,16 mg laktosy.
Everolimus Vipharm 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 262,3 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Everolimus Vipharm 5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, ploché tablety s vyraženým „EVR“ na jedné straně a „5“ na druhé straně, o přibližné délce 12 mm a šíři 5 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Everolimus Vipharm je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.
Pankreatické neuroendokrinní tumory
Everolimus Vipharm je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.
Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Everolimus Vipharm je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).
| Everolimus Vipharm 10 mg tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, ploché tablety s vyraženým „EVR“ na |
|---|
| jedné straně a „NAT“ na druhé straně, o přibližné délce 15 mm a šíři 6 mm. |
Renální karcinom
Everolimus Vipharm je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Everolimus Vipharm má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.
Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je Everolimus Vipharm dostupný jako tablety o síle 5 mg a 10 mg.
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít následující předepsanou dávku v obvyklou dobu.
Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Vipharm. Při výskytu nežádoucích účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle nutná. Pokud je zapotřebí dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.
Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).
Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Everolimus Vipharm
| Nežádoucí účinek | Závažnost1 | Úprava dávky přípravku Everolimus Vipharm |
|---|---|---|
| Neinfekční pneumonitida | Stupeň 2 | Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů. |
| Stupeň 3 | Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Stomatitida | Stupeň 2 | Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 3 | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. |
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
| Jiné nehematologické toxicity (s výjimkou metabolických příhod) | Stupeň 2 | Pokud je toxicita tolerovatelná, úprava dávky není vyžadována. Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
|---|---|---|
| Stupeň 3 | Dočasně přerušte léčby až do zotavení na stupeň ≤1. Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Metabolické příhody (např. hyperglykemie, dyslipidemie) | Stupeň 2 | Není vyžadována úprava dávky. |
| Stupeň 3 | Dočasně přerušte podávání. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Trombocytopenie | Stupeň 2 (<75 a ≥50x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1 (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. |
| Stupně 3 & 4 (<50x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1 (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Neutropenie | Stupeň 2 (≥1x109/l) | Není vyžadována úprava dávky. |
| Stupeň 3 (<1, ≥0,5x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. | |
| Stupeň 4 (<0,5x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Febrilní neutropenie | Stupeň 3 | Dočasně přerušte dávky do zotavení na stupeň ≤2 (≥1,25x109/l) bez horečky. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| 1 Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 |
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Everolimus Vipharm je doporučen pouze v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz také body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost everolimu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Everolimus Vipharm se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Everolimus Vipharm tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek a příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnostice neinfekční pneumonidy (viz „Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.
Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Vipharm bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.
U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
PJP/PCP.
Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo PJP/PCP a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.
Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Vipharm.
Již existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem
Everolimus Vipharm. Během léčby přípravkem Everolimus Vipharm je nutná ostražitost k projevům a
příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Vipharm.
Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Everolimus Vipharm okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.
U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy PJP/PCP, některé s fatálními následky.
PJP/PCP mohou být spojeny se souběžným podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při souběžném podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.3).
Současné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).
Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léčivými přípravky na bázi steroidů.
Antimykotika nemají být použita, dokud mykotická infekce nebude diagnostikována (viz bod 4.5).
Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.
Laboratorní vyšetření a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm a pravidelně pak během léčby se doporučuje sledovat funkci ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN), proteinů v moči a sérového kreatininu.
Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm, a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování se doporučuje při souběžném podávání přípravku Everolimus Vipharm s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolávat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.
Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a
po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.
Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm a pravidelně pak v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.
Funkční karcinoidy
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití
(OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.
Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory, jako je např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu
A či nepřítomnost kostního postižení, je třeba před zahájením léčby everolimem individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).
Interakce
Přípravek se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifickými efluxními pumpami P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacient. Má být zvážena úprava dávky přípravku Everolimus Vipharm podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba přípravkem Everolimus Vipharm a silnými inhibitory nedoporučuje.
Při užívání přípravku Everolimus Vipharm v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnost z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je přípravek Everolimus Vipharm užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), pacient má být sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Everolimus Vipharm, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).
V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.
Očkování
Během léčby přípravkem Everolimus Vipharm nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).
Komplikace při hojení ran
Zhoršené hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu včetně everolimu. Proto je zapotřebí opatrnosti při podávání přípravku Everolimus Vipharm v období okolo operace.
Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.
Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Everolimus je substrátem pro CYP3A4, a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto absorpce a následné vylučování everolimu může být ovlivněno látkami působícími na CYP3A4 a/nebo
PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.
Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.
Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.
Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.
Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus
| Léčivá látka dle interakce | Interakce – Změna AUC/C max everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí) | Doporučení k současnému podávání |
|---|---|---|
| Silné inhibitory CYP3A4/PgP | ||
| Ketokonazol | AUC ↑15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5) C ↑4,1násobná max (rozmezí 2,6-7,0) | |
| Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol |
| Telithromycin, klarithromycin | ||
|---|---|---|
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir | ||
| Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP | ||
| Erythromycin | AUC ↑4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6) C ↑2,0násobná max (rozmezí 0,9-3,5) | Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, má být zváženo snížení dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje spojené s touto úpravou dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability pacientů. Proto je doporučeno bedlivé sledování nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4, 5.2). Při ukončení podávání středně silného inhibitoru zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Everolimus Vipharm na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. |
| Imatinib | AUC ↑ 3,7násobná C ↑ 2,2násobná max | |
| Verapamil | AUC ↑3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3) C ↑2,3násobná max (rozmezí 1,3-3,8) | |
| Cyklosporin perorální podání | AUC ↑2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7) C ↑1,8násobná max (rozmezí 1,3-2,6) | |
| Kanabidiol (inhibitor P- gp) | AUC ↑ 2,5krát C ↑ 2,5krát max | |
| Flukonazol | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedaron | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. | |
| Amprenavir, fosamprenavir | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozice. | |
| Grapefruitová šťáva nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit). | Kombinace má být vyloučena. |
| Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP |
Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobovaly inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke
25% zvýšení C midazolamu a 30% zvýšení AUC midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně max (0-inf) způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Přípravek Everolimus Vipharm může tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo C oktreotidu s geometrickým min poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.
Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo C exemestanu o 45 % a C exemestanu o 64 %.
min 2h
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.
| Rifampicin | AUC ↓63 % (rozmezí 0-80 %) C ↓58 % max (rozmezí 10-70 %) | Vyvarujte se souběžné léčby silnými induktory CYP3A4. Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, má být zváženo zvýšení dávky přípravku Everolimus Vipharm z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka přípravku Everolimus Vipharm je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů. Nicméně klinické údaje spojené s touto úpravou dávkování nejsou k dispozici. Pokud je léčba induktorem přerušena, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou deindukci) před návratem dávky přípravku Everolimus Vipharm na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. |
|---|---|---|
| Dexamethason | Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. | |
| Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin | Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. | |
| Efavirenz, nevirapin | Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. | |
| Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici. | Během léčby everolimem se nemají užívat přípravky obsahující třezalku tečkovanou. |
Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).
Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Everolimus Vipharm méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Vipharm se nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranasální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.
Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat snahy o početí.
Těhotenství
Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Everolimus Vipharm se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.
Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek ženského pohlaví byla pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z neklinických studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou přípravkem Everolimus Vipharm snížena (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Everolimus Vipharm má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Everolimus Vipharm objeví únava.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na sdružených údajích od 2879 pacientů léčených everolimem v jedenácti klinických studiích, sestávajících z pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III a šesti otevřených studií fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.
Nejčastějšími nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) ze sdružených údajů o bezpečnosti byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.
Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie, hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus.
Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených ve sdružené analýze posuzované při hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Preferovaný termín |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Velmi časté | Infekce a* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Anémie |
| Časté | Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie | |
| Méně časté | Pancytopenie | |
| Vzácné | Čistá aplazie erytrocytů | |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Hypersenzitivita |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie |
| Časté | Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie | |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Insomnie |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Dysgeuzie, bolest hlavy |
| Méně časté | Ageuzie | |
| Poruchy oka | Časté | Edém očních víček |
| Méně časté | Konjunktivitida | |
| Srdeční poruchy | Méně časté | Městnavé srdeční selhání |
| Cévní poruchy | Časté | Hemoragie b, hypertenze, lymfedémg |
| Méně časté | Návaly, hluboká žilní trombóza | |
| Velmi časté | Pneumonitida c, epistaxe, kašel | |
| Časté | Dušnost |
| Méně časté | Hemoptýza, plicní embolie | |
|---|---|---|
| Vzácné | Syndrom akutní dechové tísně | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Stomatitidad, průjem, nauzea |
| Časté | Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie, dysfagie | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážka, svědění |
| Časté | Suchá kůže, onemocnění nehtů, lehká alopecie, akné, erytém, onychoklaze, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, kožní exfoliace, kožní léze | |
| Vzácné | Angioedém | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | Artralgie |
| Poruchy ledvin a močových cest | Časté | Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin* |
| Méně časté | Zvýšené denní močení, akutní selhání ledvin* | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté | Nepravidelný menstruační cyklus e |
| Méně časté | Amenorea e | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Únava, astenie, periferní otok |
| Časté | Pyrexie | |
| Méně časté | Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran | |
| Vyšetření | Velmi časté | Snížení tělesné hmotnosti |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Není známof | Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce |
| * Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků” a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů “infekce a infestace” včetně (častých) pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitidy, herpes zoster, sepse, abscesu a ojedinělých případů oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, PJP/PCP a hepatitidy B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virové myokarditidy b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění, infiltrace plic a(vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositidy e Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let ve sdružených údajích f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence byla stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích. |
Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během období imunosuprese.
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl everolimus spojován s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledování funkce ledvin
(viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl everolimus spojován s případy amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl everolimus spojován s případy
PJP/PCP, některé měly fatální následky (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl hlášen angioedém při souběžném podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez souběžného podávání ACE inhibitorů (viz bod 4.4).
Starší pacienti
Ve sdružené analýze k hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění), stomatitida, slabost a dušnost.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerancí. U všech případů předávkování mají být zahájena všeobecná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG02
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1).
Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního
faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
(VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo .
Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative
Oncology Group performance status).
Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.
Tabulka 4 BOLERO-2 – výsledky účinnosti
| Hodnocené parametry | Everolimusa n=485 | Placeboa n=239 | Poměr rizik | p-hodnota |
|---|---|---|---|---|
| Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) | ||||
| R adiologické hodnocení vyšetřujícím | 7,8 (6,9 až 8,5) | 3,2 (2,8 až 4,1) | 0,45 (0,38 až 0,54) | <0,0001 |
| Nezávislé radiologické hodnocení | 11,0 (9,7 až 15,0) | 4,1 (2,9 až 5,6) | 0,38 (0,31 až 0,48) | <0,0001 |
| Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) |
Obrázek 1 BOLERO - 2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení zkoušejícím)
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními
| Medián celkového přežití | 31,0 (28,0 – 34,6) | 26,6 (22,6 – 33,1) | 0,89 (0,73 – 1,10) | 0,1426 |
|---|---|---|---|---|
| Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI) | ||||
| M íra objektivní odpovědib | 12,6% (9,8 až 15,9) | 1,7% (0,5 až 4,2) | n/ad | <0,0001e |
| Míra klinického prospěchuc | 51,3% (46,8 až 55,9) | 26,4% (20,9 až 32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plus exemestan b Míra objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí c Míra klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění ≥24 týdny d Není relevantní e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze permutačního testu dle Cochran-Armitage. |
demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.
Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.
BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.
Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.
Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo kapecitabin (1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus)
(n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7) v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 - 177,1) v rameni s kapecitabinem.
Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián
PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.
Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení zkoušejícím)
U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na základě celkového množství 148 PFS událostí.
Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33
(90% CI: 0,99; 1,79).
Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001)
(viz tabulka 5 a obrázek 3).
Studie RADIANT-3 zařadila pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli poté užívat everolimus v otevřené fázi studie.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.
Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů,
78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.
Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebo skupiny převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu, a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.
Tabulka 5 RADIANT - 3 – výsledky účinnosti
| Populace | Everolimus n=207 | Placebo n=203 | Poměr rizik (95% CI) | p- hodnota |
|---|---|---|---|---|
| Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) | ||||
| Radiologické hodnocení zkoušejícím | 11,04 (8,41; 13,86) | 4,60 (3,06; 5,39) | 0,35 (0,27; 0,45) | <0,0001 |
| Nezávislé radiologické hodnocení | 13,67 (11,17; 18,79) | 5,68 (5,39; 8,31) | 0,38 (0,28; 0,51) | <0,0001 |
|---|---|---|---|---|
| Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI) | ||||
| Medián celkové doby přežití | 44,02 (35,61; 51,75) | 37,68 (29,14; 45,77) | 0,94 (0,73; 1,20) | 0,300 |
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé radiologické hodnocení)
Everolimus
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití
(OS), výskyt celkové odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost, změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).
Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku
63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).
Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé radiologické hodnocení)
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum: HR=0,34
[95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).
Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)
| Populace | Everolimus n=205 | Placebo n=97 | Poměr rizik (95% CI) | a p-hodnota |
|---|---|---|---|---|
| Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI) | ||||
| Nezávislé radiologické hodnocení | 11,01 (9,2, 13,3) | 3,91 (3,6, 7,4) | 0,48 (0,35, 0,67) | <0,001 |
| Radiologické hodnocení zkoušejícím | 14,39 (11,24, 17,97) | 5,45 (3,71, 7,39) | 0,40 (0,29, 0,55) | <0,001 |
| a Jednostranná p-hodnota získaná ze stratifikovaného log-rank testu |
*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu
Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až 1,22]).
Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95% CI:
0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD1
(studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (tyrosinkinázový inhibitor receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor) (sunitinibem, sorafenibem nebo sunitinibem a sorafenibem).
Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti zkoušejícím odslepeni: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá
komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru.
Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat everolimus (n=277) nebo placebo (n=139).
Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní
(rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.
Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 6).
Tabulka 7 RECORD - 1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Obrázek 6 RECORD - 1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá centrální kontrola)
| Populace | n | Everolimus n=277 | Placebo n=139 | Poměr rizik (95%CI) | p- hodnota |
|---|---|---|---|---|---|
| Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95 % CI) | |||||
| Primární analýza | |||||
| Všichni (zaslepená, nezávislá centrální hodnotící komise) | 416 | 4,9 (4,0-5,5) | 1,9 (1,8-1,9) | 0,33 (0,25-0,43) | <0,0001a |
| Podpůrná analýza/analýza senzitivity | |||||
| Všichni (lokální hodnocení zkoušejícím) | 416 | 5,5 (4,6-5,8) | 1,9 (1,8-2,2) | 0,32 (0,25-0,41) | <0,0001a |
| MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) | |||||
| Příznivé riziko | 120 | 5,8 (4,0-7,4) | 1,9 (1,9-2,8) | 0,31 (0,19-0,50) | <0,0001 |
| Střední riziko | 235 | 4,5 (3,8-5,5) | 1,8 (1,8-1,9) | 0,32 (0,22-0,44) | <0,0001 |
| Vysoké riziko | 61 | 3,6 (1,9-4,6) | 1,8 (1,8-3,6) | 0,44 (0,22-0,85) | 0,007 |
| a Stratifikovaný log-rank test |
Cenzorovaná období
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Poměr rizik = 0,33
95 % C I [0,25; 0,43]
Kaplan - Meier mediány
Everolimus: 4,90 měsíce
Placebo: 1,87 měsíce
Pravděpodobnost (%)
Log - rank hodnota p = <0,0001
Čas (měsíce)
Počet pacientů dosud v riziku
Čas (měsíce)
Everolimus
Placebo
Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění (PFS) byla 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.
Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s everolimem).
Nebyl zaznamenán statisticky významný s léčbou související rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik
0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.
Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.4 a
4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu
(n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem
(10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu
0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (C ) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a max
10 mg everolimu. C je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a max středně silným inhibitorem PgP.
Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici everolimu v dávce
10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci C o 54 %.
max
Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a C o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek max na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.
Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je
17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem V 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l d pro zdánlivý periferní kompartment.
Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.
Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.
U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí.
Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.
Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC v rovnovážném stavu v rozmezí
0-τ dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů.
C je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. t je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky.
max max
V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.
0-τ
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s normální funkcí jater.
V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.
Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice
(tj. AUC ), u subjektů se středně těžkou poruchou (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice
0-inf a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.
Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.
Na základě výsledků dvou studií u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.
Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu.
Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
(degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší
(exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.
Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.
Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.
Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně, perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC u pacientů léčených denní
0-24h dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.
Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Butylhydroxytoluen
Hypromelosa 2910
Laktosa
Krospovidon typ A
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC/Al blistry
Přípravky Everolimus Vipharm 5 mg a Everolimus Vipharm 10 mg jsou dodávány v baleních obsahujících 10, 30 nebo 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
RČ: 44/1003/16-C
RČ: 44/1004/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 10. 2019
Datum prodloužení registrace: 1. 6. 2024
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2024