Fampridine

SPC196673

Sp. zn. sukls20506/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fampridine Teva 10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 10 mg fampridinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Bílé až téměř bílé, bikonvexní oválné tablety s prodlouženým uvolňováním s vyraženým „R10“ na jedné straně. Druhá strana je bez vyražení. Rozměry: přibližně 8 x 13 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Fampridine Teva je indikován ke zlepšení chůze u dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou s poruchou chůze (EDSS 4-7).

4.2 Dávkování a způsob podání

Výdej přípravku Fampridine Teva je vázán na lékařský předpis a léčba musí probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s péčí o pacienty s roztroušenou sklerózou (RS).

Dávkování

Doporučená dávka: jedna 10mg tableta dvakrát denně s odstupem 12 hodin (jedna tableta ráno a jedna tableta večer). Přípravek Fampridine Teva se nemá podávat častěji nebo ve vyšších dávkách, než je doporučeno (viz bod 4.4). Tablety se užívají bez jídla (viz bod 5.2).

Zahájení a hodnocení léčby přípravkem Fampridine Teva

• První preskripce má být omezena na dva až čtyři týdny léčby, neboť klinické účinky přípravku Fampridine Teva mají být obecně zaznamenány do dvou až čtyř týdnů od zahájení jeho užívání.
• Ke zhodnocení zlepšení po dvou až čtyřech týdnech léčby je doporučeno vyhodnocení schopnosti chůze, např. pomocí testů chůze T25FW (Timed 25 Foot Walk) nebo MSWS-12 (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale). Pokud nedojde ke zlepšení, má být léčba přípravkem Fampridine Teva ukončena.
• Léčba přípravkem Fampridine Teva má být ukončena, pokud pacient necítí zlepšení.

Přehodnocení léčby přípravkem Fampridine Teva Pokud je pozorováno snížení schopnosti chůze, lékaři mají zvážit přerušení léčby za účelem přehodnocení přínosů fampridinu (viz výše). Přehodnocení má obsahovat vysazení přípravku Fampridine Teva a provedení hodnocení schopnosti chůze. Pokud přehodnocení prokáže, že přípravek Fampridine Teva nepřináší pacientům žádné další zlepšení, léčba má být ukončena.

Vynechání dávky Obvyklé dávkovací schéma má být vždy dodržováno. Pokud dojde k vynechání dávky, nemá být následující dávka zdvojnásobena.

Starší osoby U starších osob má být před zahájením léčby fampridinem vyšetřena funkce ledvin. U starších osob se za účelem zjištění případné poruchy funkce ledvin doporučuje monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu < 50 ml/min) (viz body 4.3 a 4.4) je fampridin kontraindikován.

Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fampridinu u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Fampridine Teva se podává perorálně. Tableta se musí spolknout celá. Nesmí se dělit, drtit, rozpouštět, cucat ani žvýkat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současná léčba jinými léčivými přípravky obsahujícími fampridin (4-aminopyridin).

Pacienti s předchozí anamnézou nebo současným výskytem epileptických záchvatů.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).

Současné užívání fampridinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů organických kationtů 2 (OCT2), například s cimetidinem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko epileptických záchvatů Léčba fampridinem zvyšuje riziko epileptických záchvatů (viz bod 4.8).

Fampridin musí být podáván s opatrností v přítomnosti jakýchkoli rizikových faktorů, které mohou snižovat záchvatový práh.

Léčba fampridinem musí být ukončena u pacientů, u kterých se během léčby vyskytne epileptický záchvat.

Porucha funkce ledvin Fampridin je primárně vylučován ledvinami v nezměněné formě. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají vyšší plazmatické koncentrace, které jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků, zvláště pak neurologických. Vyšetření funkce ledvin před léčbou a její pravidelné monitorování během léčby se doporučuje u všech pacientů (zvláště starších osob, u nichž může být zhoršena funkce ledvin). Clearance kreatininu může být odhadnuta pomocí Cockroft-Gaultova vzorce.

Opatrnosti je třeba, pokud je fampridin předepsán pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin nebo pacientům, kteří užívají léčivé přípravky, které jsou substráty OCT2, jako je například karvedilol, propranolol a metformin.

Hypersensitivní reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersensitivní reakce (včetně anafylaktické reakce), přičemž většina těchto případů nastala během prvního týdne léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s alergickými reakcemi v anamnéze. Pokud dojde k anafylaktické či jiné závažné alergické reakci, je nutno léčbu přípravkem Fampridine Teva ukončit a již ji znovu nezahajovat.

Další upozornění a opatření

Fampridin musí být podáván s opatrností pacientům s kardiovaskulárními příznaky poruch srdečního rytmu, poruch sinoatriálního a atrioventrikulárního převodu (tyto poruchy se vyskytují při předávkování). Informace o bezpečnosti podávání fampridinu u těchto pacientů jsou omezené.

Zvýšená incidence závratí a poruch rovnováhy u pacientů léčených fampridinem může mít za následek zvýšené riziko pádů. Pacienti mají v případě potřeby používat pomůcky usnadňující chůzi.

V klinických studiích byl zaznamenán nízký počet leukocytů u 2,1 % pacientů užívajících fampridin v porovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích byly pozorovány infekce (viz bod 4.8) a nelze vyloučit zvýšený výskyt infekcí a zhoršenou imunitní odpověď.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současná léčba s jinými léčivými přípravky obsahujícími fampridin (4-aminopyridin) je kontraindikována (viz bod 4.3).

Fampridin je vylučován především ledvinami, z čehož aktivní renální sekrece pokrývá asi 60% (viz bod 5.2). OCT2 je transportér odpovědný za aktivní sekreci fampridinu. Proto je současné podávání fampridinu s inhibitory OCT2, například cimetidinem, kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné podávání fampridinu s léčivými přípravky, které jsou substráty OCT2, například karvedilolem, propranololem nebo metforminem, má být prováděno s opatrností (viz bod 4.4).

Interferon: Fampridin byl podáván současně s interferonem-beta a žádné farmakokinetické interakce těchto léčivých přípravků nebyly pozorovány.

Baklofen: Fampridin byl podáván současně s baklofenem a žádné farmakokinetické interakce těchto léčivých přípravků nebyly pozorovány.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání fampridinu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z bezpečnostních důvodů je vhodné se podávání fampridinu v těhotenství vyhnout.

Kojení Není známo, zda se fampridin vylučuje do lidského mateřského mléka nebo mateřského mléka u zvířat. Podávání fampridinu během kojení se nedoporučuje.

Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fampridin má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobovat závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fampridinu byla hodnocena v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích, v otevřených dlouhodobých studiích a po uvedení přípravku na trh.

Identifikované nežádoucí účinky jsou většinou neurologické a zahrnují epileptické záchvaty, insomnii, úzkost, poruchy rovnováhy, závratě, parestezie, tremor, bolest hlavy a astenii. To je v souladu s farmakologickou aktivitou fampridinu. Infekce močových cest (vyskytly se přibližně u 12 % pacientů) jsou popisovány jako nejčastější nežádoucí účinky, které byly identifikovány v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou užívajících fampridin v doporučené dávce.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

(1)Viz bod 4.4

(2)Tyto příznaky byly zaznamenány v kontextu hypersensitivity.

(3) Viz body 4.3 a 4.4

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersensitivita Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersensitivní reakce (včetně anafylaktické reakce), které se vyskytly s jedním nebo více následujícími příznaky: dyspnoí, hrudním diskomfortem, hypotenzí, angioedémem, vyrážkou nebo kopřivkou. Další informace o hypersensitivní reakci viz bod 4.3 a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky Akutní příznaky předávkování fampridinem odpovídaly excitaci centrálního nervového systému a zahrnovaly zmatenost, chvění, pocení, epileptický záchvat a amnézii.

Nežádoucí účinky vysokých dávek 4-aminopyridinu na centrální nervový systém zahrnují závratě, zmatenost, epileptické záchvaty, status epilepticus, mimovolní a choreoatetoidní pohyby. Další nežádoucí účinky vysokých dávek zahrnují případy srdečních arytmií (například supraventrikulární

tachykardie a bradykardie) a ventrikulární tachykardii jako následek potenciálního prodloužení QT. Byly rovněž hlášeny případy hypertenze.

Postup při předávkování Pacientům s předávkováním má být poskytnuta podpůrná léčba. Opakované epileptické záchvaty mají být léčeny benzodiazepiny, fenytoinem nebo jinou vhodnou akutní antikonvulzivní léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX07

Farmakodynamické účinky

Fampridin je blokátorem draslíkových kanálů. Blokádou draslíkových kanálů snižuje fampridin tok iontů těmito kanály, čímž prodlužuje repolarizaci a zvyšuje tak tvorbu akčních potenciálů v demyelinizovaných axonech i neurologickou funkci. Je pravděpodobné, že v důsledku zvýšené tvorby akčních potenciálů, může být v centrálním nervovém systému vedeno více impulsů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované konfirmační studie fáze III (MS-F203, MS-F204 a 218MS305). Podíl pacientů reagujících na léčbu byl nezávislý na souběžně podávané imunomodulační terapii (zahrnující interferony, glatiramer-acetát, fingolimod a natalizumab). Dávka fampridinu byla 10 mg 2x denně.

Studie MS-F203 a MS-F204

Primárním cílovým parametrem ve studiích MS-F203 a MS-F204 byla rychlost chůze respondéra měřená testem T25FW. Respondér byl definován jako pacient, který dosahoval soustavně vyšší rychlosti chůze alespoň při třech ze čtyř možných kontrol během dvojitě zaslepeného období sledování, ve srovnání s maximální hodnotou dosaženou při pěti kontrolách v období bez léčby.

Ve srovnání s placebem byl mezi pacienty léčenými fampridinem významně vyšší podíl respondérů (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p<0,001; MS-F204: 42,9 % vs. 9.3 %, p<0,001).

Pacienti s odpovědí na léčbu fampridinem zvýšili rychlost své chůze v průměru o 26,3 % oproti 5,3 % na placebu (p<0,001) (MS-F203) a 25,3 % vs. 7,8 % (p<0,001) (MS-F204). Ke zlepšení došlo rychle (v průběhu týdnů) po zahájení užívání fampridinu.

Bylo pozorováno statisticky a klinicky významné zlepšení chůze měřené pomocí 12položkové škály hodnocení poruch chůze při onemocnění roztroušenou sklerózou.

Tabulka 1: Studie MS-F203 a MS-F204

Studie 218MS305 Studie 218MS305 byla provedena na 636 subjektech s roztroušenou sklerózou a poruchou chůze. Dvojitě zaslepená léčba trvala 24 týdnů s následným sledováním po ukončení léčby v délce 2 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení schopnosti chůze měřené jako podíl pacientů, kteří dosáhli v průběhu 24 týdnů průměrného zlepšení o ≥ 8 bodů oproti výchozí hodnotě skóre MSWS-12. V této studii byl z důvodu léčby zaznamenán statisticky významný rozdíl s větším podílem pacientů léčených fampridinem, kteří vykazovali zlepšení schopnosti chůze oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo (relativní riziko 1,38 (95% CI: [1,06; 1,70]). Zlepšení se obecně objevilo po dvou až čtyřech týdnech od zahájení léčby a vymizelo během dvou týdnů po jejím ukončení.

Pacienti léčení fampridinem také vykazovali statisticky významné zlepšení v testu TUG (Timed Up and Go), kterým se měří statická a dynamická rovnováha a fyzická mobilita. V tomto sekundárním cílovém parametru dosáhl větší podíl pacientů léčených fampridinem průměrného zlepšení o ≥ 15 % oproti výchozí hodnotě rychlosti v TUG testu během období 24 týdnů ve srovnání s pacienty, kterým

bylo podáváno placebo. Rozdíl ve skóre balanční škály dle Bergerové (BBS, Berg Balance Scale; měření statické rovnováhy) nebyl statisticky významný.

Pacienti léčení fampridinem navíc vykazovali statisticky významné průměrné zlepšení fyzického skóre podle škály MSIS-29 (Multiple Sclerosis Impact Scale) oproti výchozí hodnotě v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (LSM rozdíl -3,31, p < 0,001).

Tabulka 2: Studie 218MS305

*Populace se záměrem léčby = 633; LSM = střední hodnota při výpočtu metodou nejmenších čtverců (least square mean)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fampridinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy s poruchou chůze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podaný fampridin je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího traktu. Fampridin má úzký terapeutický index. Absolutní biologická dostupnost tablety fampridinu s prodlouženým uvolňováním dosud nebyla hodnocena, ale relativní biologická dostupnost (ve srovnání s vodním perorálním roztokem) je 95 %. Tableta s prodlouženým uvolňováním fampridinu se vstřebává

pomaleji, což se projevuje pomalejším zvyšováním plazmatické koncentrace a nižší hodnotou maximální koncentrace, bez účinku na rozsah absorpce.

Pokud jsou tablety fampridinu podávány s jídlem, zmenší se plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC0-∞) fampridinu asi o 2-7 % (dávka 10 mg). Nepředpokládá se, že by toto malé snížení AUC způsobilo snížení terapeutické účinnosti. Cmax se však zvyšuje o 15 - 23 %. Vzhledem k tomu, že existuje zřetelný vztah mezi Cmax a nežádoucími účinky závislými na dávce, doporučuje se užívat fampridin na lačno (viz bod 4.2).

Distribuce

Fampridin je v tucích rozpustný léčivý přípravek, který snadno prochází hematoencefalickou bariérou. Fampridin se z větší části neváže na plazmatické proteiny (vázaná frakce se v lidské plazmě pohybuje mezi 3-7%). Distribuční objem fampridinu je asi 2,6 l/kg. Fampridin není substrátem glykoproteinu P.

Biotransformace

Fampridin je u člověka metabolizován oxidací na 3-hydroxy-4-aminopyridin a dále konjugován na 3- hydroxy-4-aminopyridin-sulfát. In vitro nebyla nalezena žádná farmakologická aktivita metabolitů fampridinu proti vybraným draslíkovým kanálům.

Zdá se, že 3-hydroxylace fampridinu na 3-hydroxy-4-aminopyridin lidskými jaterními mikrozomy je katalyzována cytochromem P450 2E1 (CYP2E1).

Byla prokázána přímá inhibice CYP2E1 30 µmol fampridinu (přibližně 12 % inhibice), což je asi 100násobek průměrné plazmatické koncentrace fampridinu, naměřené po podání 10mg tablety. Působení fampridinu na kultivované lidské hepatocyty mělo malý nebo žádný vliv na indukci enzymové aktivity CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 nebo CYP3A4/5.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace fampridinu je renální exkrece, přičemž přibližně 90 % dávky je během 24 hodin po podání vyloučeno močí ve formě původního léčivého přípravku. Díky kombinované glomerulární filtraci a aktivní exkreci prostřednictvím renálního trasportéru OCT2 je renální clearance (CLR 370 ml/min) podstatně vyšší než rychlost glomerulární filtrace. Vylučování stolicí tvoří méně než 1 % podané dávky.

Fampridin se vyznačuje lineární (na dávce závislou) farmakokinetikou s terminálním poločasem vylučování asi 6 hodin. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a v menší míře plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC) se proporcionálně zvyšují s dávkou. U pacientů s normální funkcí ledvin nebyla prokázána klinicky relevantní kumulace fampridinu užívaného v doporučených dávkách. U pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke kumulaci úměrně ke stupni poruchy funkce ledvin.

Zvláštní populace

Starší osoby Fampridin je primárně vylučován v nezměněné formě ledvinami, a vzhledem k tomu, že je známo, že clearance kreatininu se s věkem snižuje, doporučuje se u starších osob monitorovat renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin Fampridin je primárně vylučován ledvinami v nezměněné podobě, proto u pacientů, u kterých by funkce ledvin mohla být snížena, má být funkce ledvin vyšetřena. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin lze očekávat asi 1,7 až 1,9krát vyšší koncentrace fampridinu než u pacientů s normální funkcí ledvin. Fampridin nesmí být podáván pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po podání opakovaných perorálních dávek fampridinu byla studována u několika druhů zvířat.

Nežádoucí účinky po perorálním podání fampridinu měly rychlý nástup, nejčastěji se objevovaly již do dvou hodin po podání dávky. Klinické příznaky po vysokých jednorázových dávkách nebo nižších opakovaných dávkách byly podobné u všech studovaných druhů a zahrnovaly tremor, konvulze, ataxii, dušnost, dilataci zornic, vyčerpání, vydávání abnormálních zvuků, zrychlené dýchání a nadměrné slinění. Byly rovněž pozorovány změny chůze a zvýšená podrážděnost. Tyto klinické příznaky nejsou neočekávané a jedná se o projevy nadměrné farmakologické aktivity fampridinu. Kromě toho byly u potkanů pozorovány jednotlivé případy fatální obstrukce močových cest. Klinická relevance těchto nálezů nebyla dosud objasněna, ale příčinná souvislost s léčbou fampridinem nemůže být vyloučena.

Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů a králíků bylo při dávkách toxických pro matku pozorováno snížení tělesné hmotnosti a životaschopnosti plodů a mláďat. Nebylo však pozorováno žádné zvýšené riziko malformací nebo nežádoucích účinků na fertilitu.

Série studií in vitro a in vivo neprokázaly žádný mutagenní, klastogenní nebo kancerogenní potenciál fampridinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Hypromelóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety: Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PVDC/Al blistry a jednodávkové blistry. OPA/Al/PE-Al blistry a jednodávkové blistry s vysoušedlem na bázi oxidu vápenatého.

Velikost balení: Blistry 28, 56 tablet a jednodávkové blistry 28x 1 tableta, 56x 1 tableta. Vícečetná balení obsahující 196 (2 balení po 98) tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/110/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 9. 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 3. 2023