Flazonexar

SPC222912

Sp. zn. sukls71322/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Flazonexar 137 mikrogramů/50 mikrogramů nosní sprej, suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje 1000 mikrogramů azelastin-hydrochloridu a 365 mikrogramů flutikasonpropionátu .

Jeden vstřik (0,14 g) obsahuje 137 mikrogramů azelastin-hydrochloridu (což odpovídá 125 mikrogramů m azelastinu) a 50 mikrogramů flutikason- propionátu .

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden vstřik (0,14 g) obsahuje 0,014 mg benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Nosní sprej, suspenze.

B ílá, homogenní suspenze .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zmírnění symptomů středně závažné až závažné sezónní a celoroční alergické rýmy, při nedostatečném účinku s amotného intranaz álního antihistaminika nebo samotného intranazálního glukokortikoidu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

K dosažení maximálního terapeutického přínosu je třeba přípravek používat pravidelně.

Je třeba zabránit kontaktu přípravku s očima.

Dospělí a dospívající (od 12 let)

Jeden vstřik do každé nosní dír ky dvakrát denně (ráno a večer).

Děti mladší 12 let

Použití přípravku Flazonexar se nedoporučuje u dětí mladších 12 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost v této věkové skupině nebyla stanovena.

Starší pacienti

V této populaci není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin a jater

Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater.

Délka léčby

Flazonexar je vhodný k dlouhodobému po užívání.

Délka léčby má odpovídat období expozice alergenu.

Způsob podání

Flazonexar je určen pouze k nosnímu podání.

Návod k použití

Příprava spreje:

Před použitím je třeba lahvičku jemně protřepat po dobu asi 5 vteřin otáčením nahoru a dolů, poté se má odstranit ochranné víčko. Před prvním použitím je nutno Flazonexar připravit 6x opakovaným stlačením a uvolněním rozprašovače .

Pokud nebyl Flazonexar použit déle než 7 dnů, je nutné znovu jej uvést do chodu. Lahvičku je třeba jemně protřepat po dobu asi 5 vteřin otáčením nahoru a dolů, poté se má odstranit ochranné víčko a rozprašovač musí být jednou stlačen a uvolněn .

Použití spreje:

Po vysmrkání se vstříkne jedna dávka suspenze do každé nosní dírky s hlavou mírně předkloněnou (viz obrázek). Po použití se očistí trys k a a nasadí se ochranné víčko.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látk y nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Po uvedení na trh byly hlášeny klinicky významné lékové interakce u pacientů léčených flutikason - propionátem a ritonavirem vyvolávající systémové kortikosteroidní účinky, mezi které patří Cushingův syndrom a potlačení funkce nadledvin. Proto je nezbytné vyhnout se souběžnému podávání flutikason - propionátu s ritonavirem, pokud předpokládaný přínos pro pacienta nepřeváží nad potenciálním rizikem vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů (viz bod 4.5).

Mohou se vyskytnout systémové účinky na z álních kortikosteroidů, zvláště jsou - li dlouhodobě předepisovány vysoké dávky. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem nižší než u perorálních kortikosteroidů a mohou se lišit jak u jednotlivých pacientů, tak i v případě různých kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, retardace růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a vzácněji účinky ovlivňující psychiku nebo chování včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agres ivity ( zejména u dětí).

Flazonexar prochází rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry, proto je pravděpodobné, že dojde k zvýšení systémové expozice flutikason - propionátu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. To může zvýšit frekvenci systémových nežádoucích účinků.

Při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

Léčba vyššími dávkami nazálních kortikosteroidů , než je doporučené dávkování, může vést ke klinicky

významnému potlačení funkce nadled vin. Pokud existují důkazy o použití vyšších než doporučených dávek, je třeba v období stresové zátěže nebo plánovaného chirurgického výkonu zvážit doplňkové podávání systémových kortikosteroidů.

Dávky intrana z álních přípravků s flutikasonem mají být obecně sníženy na co nejnižší dávku, při níž je zachována efektivní kontrola symptomů rinitidy. Dávky vyšší, než je doporučené dávkování (viz bod 4.2) , nebyly u přípravku Flazonexar hodnoceny. Stejně jako u všech intranaz álních kortikosteroidů je třeba vzít v úvahu celkovou systémovou zátěž způsobenou kortikosteroidy, kdykoli jsou souběžně předepsány jiné formy kortikosteroidní léčby.

U naz álních kortikosteroidů bylo hlášeno, že i podávání doporučených dávek vyvolalo růstovou retardaci u dětí. Protože růst probíhá i u dospívajících, doporučuje se pravidelně kontrolovat výšku dospívajících dlouhodobě léčených naz álními kortikosteroidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, je třeba léčbu přehodnotit a pokud možno snížit dávku na z álních kortikosteroidů na nejnižší možnou dávku, která zajistí efektivní kontrolu příznaků.

U systémového i lokálníh o použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např.

centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Pečlivé sledování je zapotřebí u pacientů se změnou zraku nebo s anamnézou zvýšeného nitroočního tlaku, glaukomu a/nebo katarakty.

Pokud existuje důvod předpokládat, že je porušena funkce nadledvin, je zapotřebí opatrnosti při převodu pacientů ze systémové steroidní léčby na přípravek Flazonexar.

U pacientů s tuberkulózou, jakýmkoliv druhem neléčené infekce nebo u pacientů po nedávné operaci nebo zranění nosu či úst je třeba posoudit potenciální přínos léčby přípravkem Flazonexar vůči možnému riziku.

Infekce nosních dýchacích cest mají být léčeny antibakteriálními nebo antimykotickými přípravky, nicméně nepředstavují kontraindikaci pro léčbu přípravkem Flazonexar.

Přípravek Flazonexar obsahuje benzalkonium-chlorid. Dlouhodobé používání může způsobit edém nosní sliznice.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Flutikason-propio nát

Za normálních okolností se po intranaz álním podání dosahuje nízkých plazmatických koncentrací flutikason - propionátu vzhledem k rozsáhlému metabolismu prvního průchodu a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevech a játrech. Proto jsou klinicky významné lékové interakce vyvolané flutikason - propionátem nepravděpodobné.

Ve studii interakcí u zdravých jedinců bylo prokázáno, že ritonavir (velmi silný inhibitor cytochromu P450

3A4) může významně zvýšit plazmatické koncentrac e flutikason- propionátu, což vede ke značnému snížení sérové koncentrace kortizolu. Po uvedení na trh byly hlášeny případy klinicky významných lékových interakcí u pacientů léčených intranaz álním nebo inhalačním flutikason- propionátem a ritonavirem, což vedlo k systémovým účinkům kortikosteroidů. Očekává se, že souběžná léčba s jinými inhibitory

CYP3A4 , včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat, také zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků

kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Studie ukázaly, že další inhibitory cytochromu P450 3A4 způsobují zanedbatelný (erythromycin) nebo malý

(ketokonazol) vzestup systémové expozice flutikason - propionátu bez výrazného poklesu sérové koncentrace kortizolu. Nicméně doporučuje se opatrnost při souběžném podávání silných inhibitorů cytochromu P450

3A4 (např. ketokonazolu), neboť existuje možnost zvýšení systémové expozice flutikason - propionátu.

Azelastin-hychrochlorid

Specifické studie interakcí nebyly s azelastin - hydrochloridem ve formě nosního spreje provedeny. Byly provedeny studie interakcí s vysokými perorálními dávkami. Ty však nejsou pro azelastin nosní sprej relevantní, neboť doporučené nosní dávky vedou k mnohem nižší systémové expozici. I tak je však zapotřebí opatrnost při podávání azelastin - hydrochloridu u pacientů, kteří souběžně užívají sedativa či látky ovlivňující centrální nervový systém, neboť může dojít k zesílení sedativního účinku. Alkohol též může tento účinek zvýšit (viz bod 4.7).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Existují pouze omezené údaje týkající se fertility (viz bod 5.3).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje o použití azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu u těhotných žen. Proto má být přípravek Flazonexar během těhotenství používán pouze v případě, že očekávaný přínos vyváží možné rizi ko pro plod (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, jestli se intrana z álně podávaný azelastin - hydrochlorid či jeho metabolity nebo flutikason - propionát či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka u člověka. Proto má být přípravek Flazonexar během kojení používán pouze v případě, že očekávaný přínos vyváží možné riziko pro novorozence/kojence.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Flazonexar má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Při používání přípravku Flazonexar se v ojedinělých případech může vyskytnout únava, utahanost, vyčerpání , závrať či slabost, které mohou být vyvolány i vlastním onemocněním. V těchto případech může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena. Alkohol může tyto účinky zesílit.

4.8 Nežádoucí účinky

Po podání se často může vyskytnout dysgeuzie a nepříjemná chuť v ústech typická pro danou látku (často kvůli nesprávné aplikační technice, hlavně nadměrnému zaklánění hlavy při podání).

Následující nežádoucí účinky jsou řazeny dle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence výskytu jsou definované následovně:

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

***** Byl zaznamenán velmi malý počet spontánních hlášení po dlouhodobé léčbě intranaz álním flutikasonpropionátem.

** Perforace nosní přepážky byla hlášena po používání intranaz álních kortikosteroidů.

Mohou se vyskytnout některé systémové účinky naz álních kortikosteroidů, zejména jsou-li podávány vysoké dávky po dlouhou dobu (viz bod 4.4).

U dětí byla při užívání naz álních kortikosteroidů hlášena retardace růstu. Retardace růstu je možná i u dospívajících (viz bod 4.4).

Ve vzácných případech byla pozorována osteoporóza po dlouhodobém podávání naz álních kortikosteroidů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při intranaz ální aplikaci se nepředpokládají reakce z předávkování.

Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů týkající se účinků akutního či chronického předávkování intranaz álním flutikason- propionátem.

Intranaz ální podání 2 miligramů flutikason - propionátu (10násobek doporučené denní dávky) zdravým dobrovolníkům dvakrát denně po dobu sedmi dní neměla vliv na funkci osy hypotalamus- hypofýza -nadledviny

(HPA).

Dlouhodobé podávání vyšších dávek, než je doporučené dávkování, může vést k dočasnému potlačení funkce nadledvin.

U těchto pacientů má léčba přípravkem Flazonexar pokračovat v dávce dostatečné ke kontrole symptomů;

funkce nadledvin se obnoví po několika dnech a lze ji ověřit stanovením plazmatické hladiny korti zolu.

V případě předávkování po náhodném perorálním užití lze na základě studií na zvířatech očekávat centrální nervové příznaky (včetně ospalosti, zmatenosti, kómatu, tachykardie a hypotenze) vyvolané azelastin - hydrochloridem.

Léčba těchto příznaků musí být symptomatická. V závislosti na požitém množství se doporučuje výplach žaludku. Žádné antidotum není známé.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Dekongesční a jiná nosní léčiva k lokální aplikaci, kortikosteroidy/flutikason, kombinace, ATC kód: R01AD58.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Flazonexar obsahuje azelastin-hydrochlorid a flutikason- propionát, které mají odlišný způsob účinku a vykazují synergické účinky z hlediska zlepšení alergické rýmy a symptomů rhino -konjunktivitidy.

Flutikason- propionát

Flutikason- propionát je syntetický trifluorovaný kortikosteroid, který vykazuje velice vysokou afinitu vůči glukokortikoidnímu receptoru a má silný protizánětlivý účinek, např. 3-5 násobně silnější než dexametas zn v testech vazby na klonovaný lidský glukokortikoidní receptor a testech genové exprese.

Azelastin-hydrochlorid

Azelastin, derivát ftalazinonu, je klasifikován jako silné, dlouho působící antialergikum se selektivními H

1 antagonistickými účinky, stabilizující žírné buňky a s protizánětlivými vlastnostmi. Údaje z in vivo

(preklinických) a in vitro studií ukazují, že azelastin inhibuje syntézu nebo uvolnění chemických mediátorů účinných v časné a pozdní fázi alergických reakcí jako např. leukotrieny, histamin, PAF (faktor aktivující

destičky) a serotonin.

Zmírnění nosních alergických symptomů je dosahováno do 15 minut po podání.

Kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji

Ve 4 klinických studiích u dospělých a dospívajících s alergickou rýmou podávání kombinace azelastinhydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji do každé nosní dírky dvakrát denně významně zlepšilo nosní symptomy (zahrnující rinoreu, nosní kongesc i , kýchání a svědění v nose) v porovnání s placebem, samotným azelastin - hydrochloridem a samotným flutikason - propionátem. Významně zlepšilo oční symptomy (zahrnující svědění, slzení/vlhnutí a zarudnutí očí) a kvalitu života pacientů související s nemocí

(Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ) ve všech 4 studiích.

V porovnání s prodávaným přípravkem obsahujícím flutikason - propionát jako nosní sprej bylo významně dříve (o 3 a více dnů) dosaženo zlepšení symptomů (50 % snížení závažnosti nosních symptomů) při používání kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji . Statisticky významný účinek kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji oproti flutikason- propionátu v nosním spreji se udržel během jednoleté studie u pacientů s chronickou perzistentní alergickou rýmou a nealergickou/vazomotorickou rýmou.

Ve studii při expozici pylovému alergenu ambrózie bylo pozorováno první statisticky významné zmírnění nosních příznaků 5 minut po podání kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji (ve srovnání s placebem). Během 15 minut po podání kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikasonpropionátu v nosním spreji uvedlo 60 % pacientů klinicky relevantní snížení příznaků nejméně o 30 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intranaz álním podání dvou vstřiků do každé nosní dírky (548 μ g azelastin-hydrochloridu a 200 μ g flutikason- propionátu) kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji byla průměrná (± standardní odchylka) maximální plazmatická koncentrace (Cmax) 194,5 ± 74,4 pg/ml u azelastinu a 10,3 ± 3,9 pg/ml u flutikason - propionátu a průměrná celková expozice (AUC) byla 4217 ± 2618 pg/mlhod u azelastinu a 97,7 ± 43,1 pg/mlhod u flutikason - propionátu. Střední doba do dosažení maximální hladiny (t ) po jedné dávce byla 0,5 hodiny u azelastinu a 1,0 hodina u flutikason- propionátu.

max

Při porovnání kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji s obchodovaným nosním sprejem obsahujícím flutikason - propionát byla systémová expozice flutikason - propionátu o ~50 % zvýšena. Z hlediska systémové expozice azelastinu odpovídal a kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji obchodovanému nosnímu spreji obsahujícímu azelastin. Nebyly zjištěny důkazy farmakokinetických interakcí mezi azelastin -hydrochloridem a flutikason- propionátem.

Distribuce

Flutikason- propionát má velký distribuční objem v ustáleném stavu (přibližně 318 litrů). Vazba na proteiny krevní plazmy činí 91 %.

Distribuční objem azelastinu je vysoký, což svědčí o distribuci zejména do periferní tkáně. Vazba na proteiny krevní plazmy je 80-90 %. Oba léky zároveň mají široké terapeutické okno. Proto jsou nepravděpodobné reakce v důsledku kompetice na vazebných místech.

Biotransformace

Flutikason- propionát je rychle odstraňován ze systémového oběhu, hlavně jaterním metabolizmem na neaktivní metabolit s kyselinou karboxylovou prostřednictvím enzymu cytochromu P450 CYP3A4. Perorálně užitý flutikason- propionát také podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu játry. Azelastin se metabolizuje na N-desmethylazelastin prostřednictvím různých izoenzymů CYP, zejména CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19.

Eliminace

Po intravenózním podání je flutikason- propionát při dávce 250 až 1000 mikrogramů eliminován lineárně a je

charakterizován vysokou plazmatickou clearance (Cl=1,1 l/min). Maximální plazmatická koncentrace je během 3 až 4 hodin redukována přibližně o 98 %; pouze nízké plazmatické koncentrace byly pozorovány po

7,8 hodinách terminálního poločasu. Renální clearance flutikason- propionátu je zanedbatelná (< 0,2 %) a méně než 5 % tvoří metabolit obsahující karboxylovou skupinu. Hlavní cestou eliminace je exkrece flutikason- propionátu a jeho metabolitů žlučí.

Poločas eliminace azelastinu z plazmy po jednorázové dávce činí přibližně 20 až 25 hodin u azelastinu a přibližně 45 hodin u terapeuticky aktivního metabolitu N - desmethylazelastinu. Vylučování probíhá hlavně stolicí. Trvalá exkrece malých množství dávky stolicí nasvědčuje tomu, že může v malé míře probíhat enterohepatální cirkulace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Flutikason- propionát

Nálezy ve všeobecných toxikologických studiích byly podobné jako u jiných glukokortikoidů a souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem. Není pravděpodobné, že by tyto nálezy byly relevantní pro člověka, neboť při doporučených naz álních dávkách je systémová expozice minimální. V konvenčních genotoxických studiích nebyly zjištěny žádné genotoxické účinky flutikason - propionátu. Zároveň nedošlo k žádnému zvýšení incidence nádorů souvisejících s léčbou ve dvouleté inhalační studii u potkanů a myší.

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že glukokortikoidy vyvolávají malformace včetně rozštěpu patra a retardace nitroděložního vývoje. Tyto nálezy také pravděpodobně nejsou relevantní pro člověka, neboť při doporučených na z álních dávkách je systémová expozice minimální (viz bod 5.2).

Azelastin-hydrochlorid

Azelastin-hydrochlorid nevyvolal žádný potenciál senzibilizace u morčete. Azelastin neprokázal genotoxický potenciál ve škále in vitro a in vivo testů, ani žádný karcinogenní potenciál u potkanů a myší.

U samců a samic potkanů způsobily perorální dávky azelastinu vyšší než 3,0 mg/kg/den snížení indexu fertility

(v závislosti na podané dávce); avšak ve studiích chronické toxicity nebyly u samců ani samic zjištěny žádné změny pohlavních orgánů vztahující se k léčivé látce. Embryotoxické a teratogenní účinky u potkanů, myší a králíků se vyskytly pouze při podávání toxických dávek pro samice (např. malformace skeletu byly pozorovány u potkanů a myší v dávkách 68,6 mg/kg/den).

Kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji

Studie intranaz ální toxicity kombinace azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu v nosním spreji po opakovaných dávkách u potkanů v trvání až 90 dnů a u psů v trvání až 14 dnů neodhalily žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s jednotlivými složkami přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dinatrium- edetát

Glycerol (E 422)

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karmelosy

Polysorbát 80

Benzalkonium-chlorid

Fenethylalkohol

Voda pro injekci

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

Doba použitelnosti (p o prvním otevření lahvičky ): 6 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Lahvička z jantarově zbarveného skla třídy I s mechanickým rozprašovačem, nosní polypropylenový aplikátor

(spouštěč) a ochranné víčko, obsahující 23 g (nejméně 120 vstřiků ) suspenze.

Velikosti balení:

1 lahvička obsahující 23 g suspenze ve 25 ml lahvičce (nejméně 120 vstřiků )

Vícečetné balení obsahující 69 g (3 lahvičky obsahující 23 g, odpovídající nejméně 120 vstřikům ) nosního spreje, suspenze

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

69/234/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 10. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 9. 2024