Ftorafur

SPC162232

sp.zn. sukls202113/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ftorafur 400 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 400 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: barvivo Ponceau 4R (E 124).

Úplný seznam pomocných látek v iz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé želatinové tobolky s e žlutým tělem a oranžovým víčkem obsah ující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba karcinomu rekta, tlustého střeva a prsu, dále i karcinom u žaludku a některé druhy mozkových nádorů u vybraných pacientů, u nichž je onemocnění považováno za chirurgicky nebo jinými prostředky neléčitelné.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podání přípravku Ftorafur je vyhrazeno pouze na specifické jednotky, nemocnice či ambulantní zařízení pr o použití lékařem se zkušenostmi v protinádorové chemoterapii.

Dávkování

Dospělí pacienti

Tegafur pro perorální podání je obvykle podáván v dávce 1600 - 2400 mg denně, rozděleně do dvou dílčích dávek každých 12 hodin nebo do 3- 4 dílčích dávek po dobu 5 dnů, poté většinou následuje třítýdenní přestávka v léčbě. Celková léčebná dávka se pohybuje v rozmezí 30 - 40 g. V případě potřeby je možno opakovat léčbu po 1,5 - 2 měsících.

Tegafur se může rovněž podávat jako monoterapie v menších dávkách po delší období. Jako součást kombinované léčby nebo jako adjuvantní léčba k radioterapii je používán v dávkách stejných nebo nižších než při monoterapii.

Starší pacienti

U starších pacientů se tegafur podává jen v přísně indikovaných případech, i když je perorální léčba obvykle dobře snášena a snížení dávky je potřebné jen zřídka. Vzhledem k větší pravděpodobnosti výskytu poruchy funkce ledvin související s věkem může být v některých případech u starších pacientů léčených tegafurem nutné snížení dá vky.

Pediatrická popul ace

Bezpečnost a účinnost tegafuru u dětí nebyla stanovena. Proto nemá být dětem podáván.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky je třeba podávat před jídlem, v případě potřeby ve vzpřímené poloze, a to s dostatečným množstvím vody, kysel á ovocn á šťáv a ne ní vhodn á. Tobolky se nesmí kousat.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku n ebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

− Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

− T erminální fáze nemoci.

− A kutní krvácení .

− Leukopenie ( počet leukocytů nižší než 2 ,5x109/l).

− Trombocytopenie ( počet trombocytů nižší než 100x109/l).

− P okročilá kachexie .

− P o velkých dávkách záření .

− Porucha funkce jater a ledvin.

− T ěhotenství.

− Nedávná nebo souběžná léčba briv udinem (viz body 4.4 a 4 .5 pro lékové interakce).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tegafur je vysoce toxický lék s úzkým terapeutickým rozpětím. Pacienti musí být velmi pečlivě sledováni, protože terapeutická odpověď bez současných projevů toxicity je nepravděpodobná.

I přes úzkostlivý výběr pacientů a pečlivou úpravu dávkování může dojít k závažné hematologické toxicitě, gastrointestinálnímu krvácení a dokonce i k úmrtí. I když je závažná toxicita p ravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem , občas dochází k úmrtím , dokonce i u pacientů v relativně dobré kondici.

Terapii je nutno neprodleně přerušit, pokud se objeví některá z dále uvedených známek toxicity.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

Aktivita DPD je limitující pro rychlos t katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem

DPD jsou proto vysta vení zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.

stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravid la dochází během prvního léčebného cyklu nebo po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD

Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 - 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni vysokému riziku život ohr o žující nebo fatální toxicity a nesmí být příprav k em Ftorafur léčeni (viz bod

4.3).

Částečný deficit DPD

Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 -9 % b ělošské populace. Pacienti s částečným deficitem

DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicit y. K omezení této toxici ty je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je potřeba považovat za parametr, který je nutné brát v úvahu spo lu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Ned ojde-li k výskytu závaž n é toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD

Před zahájením léčby přípravkem Ftorafur se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu , ačkoli optimální metodika vyšetření př e d léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD

Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplnou absen ci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD2A ), c.1679T>G (DPYD13), c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i da lší vzácné varianty.

N ě k teré homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktiv ity DPD.

Pacienti s n ě k terými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c .1679T>G, c.2846A>T a c.1236>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v gen u DPYD u pacientů běloš s ké rasy je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % a u c.1679T>G 0,07-0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo asijského pů vodu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD

K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin e n dogenního substrátu DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.

Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyri midiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Brivudin

Brivudin nesmí být podáván současně s tegafurem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby bri vudinem a zahájením léč b y tegafurem musí být alespoň

4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce tegafuru (viz body

4.3 a 4.5).

V pří p adě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni tegafurem, mají být p rovedena účinná opatření ke s nížení toxicity tegafuru. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Kombinovaná léčba

Toxicitu tegafuru zvýší jakákoli léčba, která dále zatíží pacienta, naruší výživu n e bo tlumí funkci kostní dřeně (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek Ftorafur obsahuje b arvivo Ponceau 4R (E 124) , které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Brivudin

Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny (např. kapecitabin, fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové to x icity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být briv udi n podáván současně s tegafurem (viz body 4.3 a 4.4). M ezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby tegafurem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena

24 hodin po poslední dávce tegafuru.

Myelosupresiva, radioterapie

Při současném podávání tegafuru s léky s depresivním účinkem na kostní dřeň nebo při radioterapii může dojít k sumaci depresivního účinku na kostní dřeň. V případě souběžného nebo následného užití d vou nebo více přípravků tlumících kostní dřeň, včetně radiace, může být potřebné snížení dávkování.

Fenytoin

Při současném podávání tegafuru s fenytoinem může docházet k e zvýšení účinku fenytoinu.

Diagnostické interference

Může dojít ke zvýšení alkalické fosfatázy, sérových transamináz, sérového bilirubinu a l aktátdeh y drogenázy.

M ůže být zvýšeno vylučování 5 - hydroxyindoloctové kyseliny .

Plazmatický albumin může být snížen v důsledku lékem navozené malabsorpce bílkovin.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

U žen ve fertilním věku se léčba tegafurem za hajuje až po vyloučení těhotenství. Je třeba pacientce poskytnout úplné informace o závažné m riziku pro plod, pokud by v průběh u léčby otěhotněl a.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné adekvátní kontrolované studie u těhotných žen. Te gafur je během těhotens t ví kontraindikován (viz bod 4.3). N icméně, během těhotenství může být pod áván v život ohrožujících situacích nebo při v yso ké závažnosti nemoci, pokud k léčbě nem ohou být po užit y bezpečnější lék y, nebo pokud nejsou účinné.

Kojení

Není známo, zda se fluoruracil vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že fluoruracil ovlivňuje syntézu DNA, RNA a bílkovin, nedoporučuje se matkám, aby během užívání tohoto léku kojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a frekvence výskytu podle MedDRA: velmi časté ( > 1/10), časté ( >1/100 až <1/10), méně časté ( >1/1 000 až

<1/100), vzácné ( >1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Časté: moniliáza

Méně čas t é: infekce, sepse

Vzácné: příznaky leukoencefalitidy

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: myelosuprese, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie

Velmi vzácné: pancytopenie, agranulocytóza

Poruchy imunitního systému

Není známo: anafylaxe a generalizované alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: dehydratace, kachexie

Psychiatrické poruchy

Není známo: dezorientace, zmatenost, euforie

Poruchy nervového systému

Časté: změny chuti, ztráta chuti, somnolence, závratě , nespavos t, deprese, parestézie

Není známo: akutní cerebelární syndrom (který může přetrvávat i po přerušení léčby), letargie, slabost

Poruchy oka

Časté: slzení, konjunktivitida , světloplachost, zhoršení vidění, nystagmus, diplopie, stenóza slzného kanálku, oční z měny

Srdeční poruchy

Časté: periferní edém

Méně časté: arytmie, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, srdeční zástava

Velmi vzácné: ischemie myokardu, angina pectoris

Cévní poruchy

Časté: tromboflebitida

Respi rační, hrudní a medi astin ální poruchy

Časté: dušnost, zhoršený kaš el, glositida, faryngitida

Méně časté: plicní embolie

Vzácné: inters ticiální pneumonie

Velmi vzácné: pneumonie

Není známo: epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem, vodnaté stolice, nechutenství, stomatitida, bolest břicha

Časté: zácpa, plynatost, křeče, dyspepsie, zánět sliznic e , zánět jícnu, sucho v ústech, říhání, střevní obstrukce

Méně časté: enteritida, gastritida, duodenitida, ileitida , perforace střeva

Velmi vzácné: akutní pankreatitida, g astroduodenální vřed, gastrointestinální vředy a krvácení, enterokolitida, paralytický ileus, ascites, ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: jaterní dysfunkce

Vzácné: poškození jater (akutní hepati tida)

Velmi vzácné: alergické poškoze n í jater (hypersenzitivní reakce), chronické selhání jater

Není známo: možná intrahepatální a extrahepatální skleróza, akalkulózní cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: alopecie, vyrážka, exfoliativní dermatitida, vysušení a popraskání kůže, fotosenzitivita, pigmentace kůže, venózní pigmentace, pruritus, pocení, poškození nehtů

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: poruchy funkce ledvin, retence moči, hematurie

Velmi vzácné: akutní selhání ledvin, nefrotický syndrom, inkontinence

Poruch y reprodukčního systému a prsu

Méně časté: impotence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: astenie

Časté: horečka, bolest hlavy, malátnost, zimnice, bolest

Vzácné: únava

Vyšetření

Velmi časté: zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladi n ALT, zvýšení hladin AST

Časté: úbytek tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípra v ku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vzhledem ke způsobu podávání není předávkování tegafurem pravděpodobné. V případě předávkování je možné očekávat klinické ob tíže jako nauzeu , zvracení, průjem, gastrointestinální vředy a krvácení, útlum kostní dřeně (včetně tromboc y topenie, leukopenie a agranulocytózy).

Není známo žádné specifické antidotum. Pacienty, kterým byla podána nadměrná dávka tegafuru, je třeba alespoň 4 týdny hematologicky monitorovat. V případě patologických projevů je třeba zavést příslušnou léčbu.

5. FA RMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu

ATC skupina: L01BC03

Tegafur představuje transportní formu fluoruracil u, který se uvolní po vstřebání z mateřské látky .

Fluoruracil je pyrimidinový antimetabolit s výrazným cytostatickým účinkem. Po intracelulární konverzi na nukleotid (fluorouridinmonofosfát) může teprve vzniknout vlastní léčivá látka, kterou je buď 5 -fluorouridin tri fosfát (FUTP) nebo 5 -fluorodeoxyuridin monofosfát (5FdUMP). Zatímco FUTP se inkorporuje do nukleových kyselin, 5FdUMP je mohutným inhibitorem thymidylát syntetázy.

V obou případech je konečným výsledkem inhibice syntézy DNA, v menší míře i syntézy RNA, což se projeví omezením buněčného dělení z ejména v rychle proliferujících tkáních. Protinádorovou účinnost může posílit současné podání redukovaných folátů (leukovorin). Z hlediska buněčného cyklu působí fluoruracil převážně v S- fázi.

5.2 Farmakokinetické v lastnosti

Absorpce

Po perorálním po d ání se tegafur rychle a úplně ab sorbuje z trávicího ústrojí. Mimoto při v hodném rozdělení denní dávky se dosáhne relativně stabilní plazmatické koncentrace uvolňovaného 5 - fluoruracil u, která odpovídá kontinuální infuzi léku.

Distribuce

Fluoruracil se ry chle distribuuje do všech tkání, do buněk proniká pasivní difúzí. Částečně prostupuje hemat oencefalickou bariér o u, jeho koncentrace v mozkomíšním moku dosahuje maximálně 50 % hodnot plasmatické koncentrace.

Biotransformace a eliminace

Plasmatický poloč a s je krátký (10 -20 minut). Asi 15 % podané dávky se vyloučí v nezměněné formě ledvinami, zbytek se metabolizuje a 60-80 % se vyloučí plícemi ve formě oxidu uhličitého. Eliminační poločas je 20 hodin. Při poruše renálních funkcí je eliminace fluoruracilu pr odloužena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita

M ikronukleární testy prokázaly pozitivní efekt na kostní dřeň myší . Fluoruracil ve velmi vysokých koncentracích vyvolával in vitro c hromozomální zlomy ve fibroblastech křečků. Fluoruracil se prokazatelně mutagenně projevoval u určitého počtu kmenů Salmonella typhimurium včetně TA 1535,

TA 1537 a TA 1538 a u Saccharomyces cerevisiae , ale nikoli u kmenů Salmonella typhimurium

TA 92, TA 98 a TA 100.

Kancerogenita

Nebyly provedeny žá d né dlouhodobé studie u zvířat, jejichž cílem by bylo určit kancerogenní potenciál fluoruracil u. Nicméně několik studií na zvířatech, sledovaných až 1 rok po perorálním nebo intravenózním podání léku, nezjistilo žádný doklad o kancerogenitě. Kancerogenní r i ziko u lidí není známo.

Teratogenita

Podání tegafuru těhotné ženě může způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že fluoruracil působí teratogenně u laboratorních zvířat. Dávkování teratogenní pro zvířata byl o až trojnásobkem maximální doporučované lids k é terapeutické dávky. Fetální malformace zahrnovaly rozštěp patra, defekty kostry a deformace tlapek a ocásků.

Účinek na perinatální a postnatální vývoj

Nebyly studovány účinky fluoruracil u na perinatální a postnatální vývoj u zvířat. Bylo však p rokázán o , že fluoruracil prochází placentou a dostává se do fetálního oběhu potkana. Podání tegafuru, respektive fluoruracilu, vedlo ke zvýšené resorpci a embryoletalitě u potkanů. U samic opic vedly dávky vyšší než 40 mg/kg k potratu všech embryí vystavených fluoruracilu. U sloučenin, inhibujících syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na perinatální a postnatální vývoj.

Účinek na fertilitu a reprodukci

Účin ek tegafuru, resp. fluoruracilu, na fertilitu a obecnou schopnost reprodukce nebyl u z vířat adekvátně studován.

Intraperitoneální podání 125 - 250 mg/kg navodilo chromozomální aberace a změny organizace chromozomů spermatogonií: diferenciace spermatogonií s následnou přechodnou infertilitou byla také inh ibována .

Intraperitoneální podávání t ýdenních dávek 25 - 50 mg/kg po 3 týdny během preovulační fáz e oogeneze u potkaních samiček podstatně snížilo frekvenci zabřeznutí. V limitované studii u králíků neměly ani jednorázová dávka 25 mg/kg, ani denní dávky 5 m g/kg po dobu 5 dnů žádný vliv na ovulaci.

U sloučenin jako fluoruracil , které inhibují syntézu DNA, RNA a bílkovin, lze očekávat nežádoucí účinky na gametogenezi.

Během léčby cytotoxickým lékem se doporučuje po užívat nehormonální kontraceptiva.

6. FARMACEU TICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných lá tek kyselina stearová 95%

Tvrdá tobolka

Tělo tobolky:

c hinolinová žluť (E 104) červený oxid železitý (E 172) o xid titaničitý (E 171) ž elatina

Víčko tobolky:

Ponceau 4R (E 124) c hinolinová žluť (E 104) o xid titaničitý (E 171) ž elatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C .

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s LDPE pojistným uzávěrem (Snap- off víčko), krabička.

100 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné speciální požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JSC GRINDEKS

Krustpils St. 53

LV-1057 Riga

Lotyšsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /REGISTRA ČNÍ ČÍSLA

44/136/80-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 5. 1980

Datum posledního prodloužení registrace: 9. 4. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 9. 2020