FULLHALE

SPC217831

Sp. zn. sukls318165/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

FULLHALE 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávk a s uspenze k inhalaci v tlakovém obalu

FULLHALE 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávk a s uspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka přípravku FULLHALE obsahuje:

Salmeterolum 25 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 125 nebo

250 mikrogramů (aplikovan é ventilem). To odpovídá salmeterolu m 21 mikrogramů a fluticasoni propionas 110 nebo 220 mikrogramů podan ým pomocí aplikátoru (podaná dávka).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu.

Nádob k a obsahuje bílou homogenní suspenzi.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indi kace

Přípravek FULLHALE je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu tam, kde je vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působící ho agonisty β - adrenoreceptorů a inhalační ho kortikosteroidu):

• u pacientů s nedostatečnou kontrolou astmatu při léčbě inhalačními kortikosteroidy a krátkodobě působícím agonistou β - adrenoreceptorů používaným dle potřeby

2 nebo

• u pacientů s již dostatečnou kontrolou při léčbě inhalačními kortikosteroidy a dlouhodobě působící m agonistou β - adrenoreceptorů .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek FULLHALE je určen pouze k inhalačnímu podání .

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního přínosu se musí přípravek FULLHALE používat denně, i když je pacient bez příznaků.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku

FULLHALE udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře. Dávka musí být titrována na nejnižší dávku, při které je dosažena účinná kontrola příznaků.

Tam, kde je kontrola příznaků dosažena nejnižší silou přípravku FULLHALE

(25/125 mikrogramů), by se měl o v další m kroku přistoupit k výměně za jiný inhalační přípravek se salmeterolem a flutik asonem, který je dostupný v nižší síle (25/50 mikrogramů).

Alternativně, doporučuje - li to ošetřující lékař, pacientům potřebujícím dlouhodobě působící agonisty β - adrenoreceptorů může být salmeterol/flutikason- propionát titrován na dávku

2 podávanou jednou denně, která by odpovídajícím způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních příznaků má být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se během dne má být dávka podána ráno.

Pacientům má být podána taková síla přípravku se salmeterolem/flutikason- propionátem , která obsahuje dávku fluti kason- propionátu odpovídající závažnosti jejich onemocnění.

Předepisující lékař si má být vědom toho, že u pacientů s astmatem je flutikason- propionát stejně účinný jako jiné inhalační steroidy přibližně v poloviční mikrogramové denní dávce.

Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim, mají být předepsány odpovídající dávky β -agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Poznámka: Pokud je doporučená dáv ka flutikason- propionátu vyšší než 250 mikrogramů, musí být použ i t alternativní přípravek.

Doporučené dávk y:

Dospělí a dospívající starší 12 let:

• Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 125 mikrogramů fluti kason- propionátu dvakrát denně nebo

• Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů fluti kason- propionátu dvakrát denně.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s po užíváním samotného inhalačního flu tikason- propionátu v úvodní léčbě pozorován jednoznačný přínos .

Obecně lze říci, že inhalační kortikosteroidy nadále představují léky první volby pro většin u pacientů. Přípravek FULLHALE není určen k počáteční léčbě mírné formy astmatu.

Použití spaceru při inhalaci přípravku FULLHALLE se doporučuje u pacientů, kteří mají nebo pravděpodobně mohou mít potíže s koordinací podání přípravku s nádechem.

Mohou být použity (v závislosti na národních doporučeních) spacery jako je například

Volumatic nebo AeroChamber Plus nebo jiné. Farmakokinetické údaje jednotlivé dávky prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a fluti kason- propionátu se může při používání různých spacerů měnit (viz bod 4.4).

Pacienti mají být poučeni o správném použití a péči o jejich inhalátor a spacer a jejich technika má být kontrolována, aby bylo zajištěno dodání optimální inhalační dávky do plic.

Pacienti mají nadále používat stejnou značku spaceru, protože přecházení mezi různými typy spacerů může vést ke změnám dávky dodané do plic (viz bod 4.4).

Po zavedení nebo změně spaceru musí následovat opakovaná titrace na nejnižší účinnou dávku .

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Údaje o aplikaci salmeterolu/flutikason- propionátu pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Návod k použití:

Pacienti mají být poučeni o správném používání jejich inhalátoru (viz příbalová informace).

Během inhalace musí pacient sedět nebo stát. Inhalátor je určen pro použití ve svislé poloze.

Testování inhalátoru:

Před prvním použití m má pacient odstranit kryt náustku jemným stlačením po jeho stranách, in halátor dobře protřepat, držet ho mezi prsty a palcem , přičemž palec je na spodní straně pod náustkem , a vystříknout čtyři dávky do vzduchu, aby se ujistil, že inhalátor funguje. Inhalátor je třeba protřepat bezprostředně před každým vdechem. Jestliže nebyl inhalátor používán týden nebo déle , sejme se kryt náustku , pacient má inhalátor dobře protřepat a vystříknout dvě dávky do vzduchu.

Použití inhalátoru:

1. Pacienti mají odstranit kryt náustku jemným stlačením po jeho stranách.

2. Pacienti mají zkontrolovat přítomnost uvoln ěných částí uvnitř a vně inhalátoru a to včetně náustku.

3. Pacienti mají inhalátor dobře protřepat a znovu se ujistit , že nedošlo k uvolnění žádných částí, a že je obsah inhalátoru rovnoměrně promíchán.

4. Pacienti mají držet inhalátor ve svislé poloze mezi prsty a palcem, s palcem na spodní straně, pod náustkem.

5. Pacienti mají pohodlně vydechnout a poté vložit náustek do úst mezi zuby a sevřít ho okolo svými rty . Pacienty je třeba pouči t, že náustek nesmí skousnout.

6. Pacienti se začnou pomalu a plynule nadechovat ústy a těsně poté, co začnou s nádechem, stlačí horní část inhalátoru směrem dolů, aby se uvolnila odměřená dávka přípravku FULLHALE a přitom ji plynule vdechují co nejhlouběji do plic .

7. Zatímco pacienti zadržují dech, vyjmou inhalátor z úst a sejmou prst z horní části inhalátoru. Pacienti mají zadržet dech na tak dlouho, jak je to možné.

8. Pokud chtějí pacienti provést aplikaci druh é dávky , mají držet inhalátor ve svislé poloze a vyčkat asi půl minuty, než začnou opakovat postup podle bodů 3 až 7 .

9. Pacienti mají ihned po podání dávky nasadit kryt náustku zpět do správné polohy, a to silným zatlačením , dokud ve správné pozici kryt nezacvakne. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly a kryt náustku ve správné pozici zaklapne.

DŮLEŽITÉ

Pacienti nema jí mezi body 5, 6 a 7 spěchat. Je důležité, aby pacienti těsně před použitím jejich inhalátoru začali dýchat co nejpomaleji. Při několika prvních aplikacích mají pacienti provést nácvik před zrcadlem. Pozorují -li pacienti „mlhu“ vycházející z horní části jejich inhalátoru nebo kolem jejich úst, je třeba začít znovu od bodu 3.

Pacienti si m ají po každé dávce léku vypláchnout ústa vodou a vyplivnout, a/nebo si vyčistit zuby, aby se minimalizovalo riziko orofaryngeální kandidózy a chrapotu.

Pokud indikátor ukazuje číslo „40“ a barva na indikátoru dávky se změní ze zelené na červenou, má pacient dostat náhradní inhalátor . Pacient má p řest at používat inhalátor, pokud indikátor ukazuje „0“, protože zbylá dávka vycházející z přístroje nemusí být dostatečná pro ap likaci plné dávky. Pacienti se nikdy ne mají pokoušet změnit čísla na indikátoru nebo odpojovat indikátor od otočného aplikátoru. Indikátor není možné resetovat a je trvale připojen k otočnému aplikátoru.

Čištění:

I nhalátor se má čistit alespoň jednou týdně.

1. Odstra ní se kryt náustku.

2. Nádobka se nevyjímá z plastového pouzdra.

3. V nitřní i vnější část náustku a plastové pouzdro se otře suchým hadříkem nebo kapesníkem.

4. Kryt náustku se nasadí zpět do původní pozice. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly , kryt ve správné pozici zaklapne.

KOVOVOU TLAKOVOU NÁDOBU NEDÁVEJTE DO VODY

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba astmatu má probíhat podle postupného programu a odezva pacienta má být sledována klinick ým a funkčním vyšetřením plic.

Salmeterol/flutikason- propionát není určen k léčbě akutních astmatických příznaků, pro které je požadován inhalační bronchodilatátor s rychlým a krátkodobým účinkem . Pacient y je třeba pouč it, aby u sebe vždy měli přípravek určený k úlevě při akutním astmatickém záchvatu.

Pacienti nemají zahajovat po užívání salmeterolu/flutikason- propionátu během exacerbace nebo při významné m nebo rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby salmeterolem/flutikason- propionátem může docházet k závažným nežádoucím účinkům nebo exa cerbací m související m s astmatem. Pacienti mají být požádáni , aby pokračov ali v léčbě, ale vyhleda li lékařskou pomoc, pokud příznaky astmatu zůstávají nekontrolovány nebo se po zahájení léčby salmeterolem/flutikason- propionátem zhoršují.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími agonisty β - adrenoreceptorů) nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o

2 zhoršení kontroly astmatu a pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu potenciálně ohrožuje život a pacient se má podrobit neodkladnému lékařskému vyšetření. Je třeba zvážit zintenzi vnění léčby kortikosteroidy. Lékařské vyšetření je zapotřebí také tehdy, pokud se při současné dávce salmeterolu/flutikason- propionátu nepodaří zajistit dostatečnou kontrolu astmatu. Je třeba zvážit přídatnou léčbu kortikosteroidy .

Jakmile jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je možné uvažovat o postupném snižování dávky salmeterolu/flutikason- propionátu . Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Má být použita nejnižší účinná dávka salmeterolu/flutikason- propionát u (viz bod 4.2).

Léčba salmeterolem/flutikason- propionátem nesmí být náhle přerušena kvůli riziku exacerbace. Snižování terapeutických dávek má provádět a kontrolovat lékař.

Stejně jako všechny ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy má být přípravek se salmeterolem/flutikason- propionátem podáván se zvýšenou opatrností pacientů m s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulóz y, plísně mi, viry nebo jinými infekcemi dýchacích cest. Je- li indikováno, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu .

Vzácně může přípravek se salmeterolem/flutikason- propionátem ve vysokých terapeutických dávkách způsobit srdeční arytmie, např. supraventrikulární tachykardi i, extrasystoly a fibrilaci síní a mírné přechodné snížení draslíku v séru. Salmeterol/flutikason- propionát má b ýt podáván s opatrností pacientů m se závažnými kardiovaskulárními poruchami, poruchami srdečního rytmu, s diabetem mellitem, s tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokal e mií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru.

Velmi vzácně byly hlášeny případy zvýšení hladiny gluk osy v krvi (viz bod 4.8) a tuto skutečnost má zohlednit lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může dojít k paradoxní mu bronchospasmu s okamžitým zhoršením sípotu a dušnosti krátce po inhalaci . Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku a má být léčen okamžitě. L éčba salmeterolem/flutikason- propionátem má být okamžitě přerušena, pacient má být znovu vyšetřen a podle potřeby má být zaháj ena jin á léčb a.

Je třeba také dbát opatrnosti při přechodu pacienta na léčbu salmeterolem/flutikason- propionátem, zejména pokud existuje důvod předpokládat, že předchozí systémová léčb a steroidy narušila funkci nadledvin.

Při léčbě β - agonisty byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes, palpitace

2 a b olesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Při podávání jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout s ystémové účinky, zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Tyto účinky jsou mnohem méně pravděpodobné než u podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, c ushingoidní rysy , suprese funkce nadledvin, pokles minerální kostní hustoty, šedý zákal , zelený zákal a velmi vzácně řada psychologických a behaviorálních poruch zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese a agresivitu (zvláště u dětí) (viz bod „Pediatrická populace“ níže, informace o systémových účincích inhalačních kortikosteroidů u dětí a dospívajících). Proto je důležité, aby byli pacienti pravidelně sledováni a dávka inhalačního kortikosteroidu byla snížena na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astm atu.

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie

(CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést k supresi nadledvin a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byly popsány případy suprese nadledvin a akutní adrenální krize při podávání flutikason- propionátu v dávkách mezi 500 a méně než 1 000 mikrogramy. K situacím, které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize, patří trauma, chirurgický zákrok, infekce nebo jakákoli náhlá redukce dávky. Uváděné stavy se obvykle projeví nespecifickými příznaky a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, n auzeu, zvrac ení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglyke mii a křeče. V období stresové zátěže nebo při elektivních chirurgických zákrocích j e třeba zvážit doplňkové krytí systémovými kortikosteroidy .

Jelikož systémová absorpce salmeterolu a flutikason - propionátu se velkou měrou uskutečňuje přes plíce, použití spaceru s odměřovacím dávkovacím inhalátorem může zvýšit dostupnost přípravku v plicích. Je třeba připomenout, že by to mohlo vést ke zvýšení rizika systémových nežádoucích účinků. Farmakokinetické údaje je dnotliv ých dáv ek prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a flutikason- propionátu se může měnit v závislosti na použitém spaceru.

Přínosy inhalační terapie flutikason - propionát em by měly minimalizovat potřebu perorálních steroidů, ovšem pacienti přecházející z perorálních steroidů mohou být z hlediska narušené adrenální rezervy rizikoví značně dlouhou dobu. Tito pacienti proto mají být léčeni se zvláštní opatrností a pravidelně má být monitorována jejich adrenokortikální funkce. Pacienti, kteří v minulosti potřebovali vyšší dávky akutní terapie kortikosteroidy, mohou být též rizikoví .

Možnost této reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech musí být zvážena náležitá léčba kortikosteroidy. Před elektivním výkonem je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci fluti kason- propionátu v plazmě. Proto je třeba vyhnout se jeho současnému podávání, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. Při kombinaci fluti kasonpropionátu s jinými silnými inhibitory CYP3A , včetně přípravků obsahujících kobicistat, existuje také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Ve 3leté studii u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí ( CHOPN) užívajících salmeterol a flutikason- propionát ve fixní kombinaci podávané cestou Diskusu/Accuhaleru, byl hlášen zvýšený výskyt infekcí dolní ch cest dýchací ch (zejména pneumonie a bronchitidy) v porovnání se skupinou pacientů dostávajících placebo (viz bod 4.8).

Ve 3leté studii CHOPN byli starší pacienti, pacienti s nižším body mass indexem (BMI

< 25 kg/m2) a pacienti s velmi závažnou formou CHOPN (FEV < 30 % náležité hodnoty )

1 více ohrožení rizikem vzniku pneumonie bez ohledu na způsob léčby .

U pacientů s CHOPN mají lékaři zůstat ostražití pro možnost vývoj e pneumonie a jiných infekcí dolní ch cest dýchací ch , neboť klinické rysy těchto infekcí a exacerbací se často překrývají .

Jestliže pacient se závažn ou formou CHOPN prodělal pneumonii, léčba salmeterolem/flutikason- propionátem má být přehodnocená .

Bezpečnost a účinnost léčby salmeterol em/flutikason- propionátem nebyla u pacientů s CHOPN hodnocena, proto přípravek se salmeterolem/flutikason- propionát em není indikován k léčbě CHOPN .

Současné po užívání systémově podávaného ketokonazolu výrazně zvyšuje systémovou expozici salmeterolu. To může vést ke zvýšení výskytu systémových účinků (např.

prodloužení intervalu QTc a palpitace). Je proto třeba se vyhnout současné léčbě ketokonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4, pokud přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Obzvláště u dospívajících < 16 let , kteří po užívají vysoké dávky fluti kason- propionátu

(obvykle ≥ 1 000 mikrogramů/den), může být zvýšené riziko systémových účinků. Systémové účinky se mohou vyskytnout zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě .

K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingo idní rysy , suprese funkce nadledvin, akutní adrenální krize a růstová retardace u dospívajících a vzácněji výskyt psychických a behaviorálních poruch zahrnujících psychomotor ickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depres i a agresivitu. Má být zváženo doporučení dospívající ch pacientů pediatrovi specializujícímu se na léčbu respiračních onemocnění.

Doporučuje se pravidelně sledovat tělesnou výšku dospívajících, kteří se dlouhodobě léčí inhalačními kortikosteroidy.

Dávka inhalačních kortikosteroidů má být snížena na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce β - adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Nemají se proto podávat neselektivní ani selektivní β - blokátory, nejsou - li pro jejich použití závažné důvody. Potenciálně závažná hypokal e mie může být důsledkem léčby β - agonisty. Zvláštní

2 opatrnosti je zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty xant h inů, kortikosteroidy a diuretiky.

Současné užívání jiných β - adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinek.

Flutikason- propionát

Za n ormálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatick ých koncentrac í flutikason - propionátu v důsledku extenzivního metabolismu při prvním průchodu játry a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem CYP3A4 v e střevě a v játrech. Z tohoto důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými lé ky zprostředkované flutikason- propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců po užívajících intranazální flutikason- propionát s ritonavirem (velmi silný inhibitor cytochro mu CYP3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení plazmatické koncentrace fluti kason- propionátu několiksetkrát, což vedlo ke značné redukci sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci pro inhalační flutikason- propionát chybí, ale očekává se výrazný nárůst plazmatických hladin fluti kasonpropionátu. Byly hlášeny případy vývoje Cushingova syndromu a suprese nadledvin.

Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud možný přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby glukokortikoidy.

V malé studii u zdravých dobrovolníků došlo při podání o něco méně účinnější ho inhibitoru

CYP3A – ketokonazolu – ke zvýšení expozice flutikason- propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %. To vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným podáním flutikason- propionát u . Při současném podávání s jinými silnými inhibitory CYP3A, jako j sou přípravky obsahující itrakonazol a kobicistat a středně silnými inhibitory CYP3A, jako např . erythromycinem, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice fluti kasonpropionátu a rizika systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Salmeterol

Silné inhibitory CYP3A4

Současné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně jednou denně) a salmeterolu

(50 mikrogramů inhalačně dvakrát denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 7 dnů vedlo k výraznému zvýšení plazmatické expozice salmeterolu (1,4násobně u C a 15násobně max u AUC). To může vést ke zvýšení výskytu jiných systémových účinků léčby salmeterolem

(např. prodloužení intervalu QTc a palpitac ím) ve srovnání se samotnou léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladiny glukóz y a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nezvýšilo eliminační poločas salmeterolu a nezvýšilo akumulaci salmeterolu při opakovaném podání.

Je třeba se vyvarovat současné ho podávání ketokonazolu, pokud možný přínos ne převáží potenciálně zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem. Je pravděpodobné, že bude existovat podobné riziko interakce s jinými silnými inhibitory

CYP3A4 (např. itrakonazol, telithromycin, ritonavir).

Středně silné inhibitory CYP3A4

Současné podávání eryt h romycinu (500 mg perorálně třikrát denně) a salmeterolu

(50 mikrogramů inhal ačně dvakrát denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 6 dnů vedlo k malému, ale statisticky ne významnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4násobně u C a max

1,2násobně u AUC). Současné podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka. Studie na zvířatech však neprokázaly žádné účinky salmeterolu nebo flutikason- propionátu na fertilitu.

Těhotenství

Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen ( více než 1 000 ukonč en ých těhotenství ) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu salmeterolu a flutikason- propionát u . Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po podání agonistů β - adrenoreceptorů a glukokortiko stero idů (viz bod 5.3).

P odávání salmeterolu/flutikason- propionátu těhotným ženám je třeba zvážit pouze v případě, že očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

Při léčbě těhotných žen má být použita nejnižší účinná dávka fluti kason- propionátu potřebná k udržení odpovídající kontroly astmatu.

Kojení

Není známo, zda se salmeterol a fluti kason- propionát nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Studie ukázaly, že se salmeterol a fluti kason- propionát a jejich metabolity vylučují do mléka kojících samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání salmeterolu/flutikason- propionátu .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Salmeterol/flutikason- propionát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k tomu, že přípravek FULLHALE obsahuje salmeterol a fluti kason- propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích účinků související s každou z těchto dvou léčivých látek . Při jejich současném podání nedochází k výskytu dalších nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky, které souvisejí se salmeterolem nebo fluti kason- propionátem jsou uvedeny níže a jsou tříděny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/ 10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až

< 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a ne ní znám o (z dostupných údajů nelze určit ).

Frekvence byly odvozeny z dat z klinick ých studi í . Incidence u placeba nebyla zohledněna.

1. Často hlášené u placeba

2. Velmi často hlášené u placeba

3. Hlášené po dobu více než 3 let ve studii s CHOPN

4. Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při léčbě agonisty β - receptorů byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky jako je třes,

2 palpitace a bolesti hlavy, ale tyto účinky měly tendenci při pravidelné léčbě odeznívat a slábnout.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků se může bezprostředně po inhalaci dávky vyskytnout paradoxní bronchospasmu s s okamžitým zhoršením hvízdavého dýchání

( pískot y) a dušností. Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních bronchodilatanci í a měl by být léčen okamžitě. Léčba salmeterolem/flutikason- propionátem má být okamžitě ukončena , stav pacienta má být znovu zhodnocen a v případě potřeby má být zahájena alternativní terapie .

Vzhledem k obsahu flutikason- propionát u se u některých pacientů může objevit chrapot a kandidóza (moučnivka) dutiny ústní , hrdla a vzácně jícnu. Chrapot a výskyt kandidózy dutiny ústní a hrdla lze zmírnit výplachem dutiny ústní vodou a/ nebo vyčištěním zubů po použití přípravku. Symptomatická kandidóza dutiny ústní a hrdla může být léčena lokálně podávanými antimykotiky při pokračující léčbě salmeterolem/flutikason- propionátem .

Pediatrická populace

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, c ushingoidní rysy, supresi nadledvin a retardaci růstu dospívajících (viz bod 4.4) . Dospívající mohou mít rovněž zkušenost s výskytem úzkosti, poruchou spánku a změnou chování, včetně hyperaktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Z klinických studií nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování salmeterolem/flutikason- propionátem, avšak údaje o předávkování oběma léčivými látkami jsou uvedeny níže:

Známky a příznaky předávkování salmeterolem zahrnují závrať, zvýšení systolického krevního tlaku, třes, bolest hlavy a tachykardii. Preferovanými antidoty jsou kardioselektivní β - blokátory, které se mají u pacientů s anamnézou bronchospasmu používat s opatrností.

Pokud musí být léčba salmeterolem/flutikason- propionátem zastavena v důsledku předávkování jeho β -agonistickou složk ou , je třeba zvážit poskytnutí vhodné substit uční léčby steroidy. Kromě toho se může vyskytnout i hypokalemie, proto má být sledována hladina draslíku v séru. J e třeba zvážit doplnění draslíku.

Akutní:

Inhalace vyšších než doporučených dáv ek flutikason- propionátu může vést k dočasné supresi funkce nadledvin. To však nevyžaduje okamžitý zásah, protože funkce nadledvin je obnovena během několika dnů, což bylo ověřeno měřením plazmatické hladiny kortizolu.

Chronické předávkování inhalačním fluti kason- propionátem:

Pacientům mají být monitorovány adrenální rezervy a může být nezbytná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu má léčba pokračovat inhalačním kortikosteroidem v doporučené dávce, viz bod 4.4.

Monitorování adrenální rezervy může být nutné. V případech akutního i chronického předávkování fluti kason- propionát em má terapie salmeterolem/flutikason- propionátem pokračovat v dávkách vhodných k udržování příznaků astmatu pod kontrolou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jin ými lé ky, s výjimkou anticholinergik

ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek FULLHALE obsahuje salmeterol a flutikason - propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.

Me chanismy účinku obou léčivých látek jsou postupně uvedeny v následujícím textu.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista β - adrenoreceptorů

2 s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě působících β - agonistů.

Flutikason- propionát:

Flutikason- propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu s méně nežádoucí mi účinky než při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie salmeterolu/flutikason- propionátu u pacientů s astmatem

Dvanáctiměsíční studie GOAL (Gaining Optimal Ast hma Control) u 3 416 dospělých a dospívajících pacientů s přetrvávajícím astmatem srovnávala bezpečnost a účinnost salmeterolu/flutikason- propionátu proti samotným inhalačním kortikosteroidům (fluti kasonpropionát) , aby se zjistilo , zda byly dosaženy cíle při kontrole astmatu. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebylo dosaženo úplné kontroly** nebo nebylo dosaženo nejvyšší dávky hodnoceného lé ku. Studie GOAL ukázala, že kontroly astmatu bylo dosaženo u více pacientů léčených salmeterolem/flutikason- propionátem než u pacientů léčených samotnými inhalačními kortikosteroidy (IKS) a této kontroly bylo dosaženo při nižších dávkách kortikosteroidů.

Dobré kontroly * astmatu bylo dosaženo rychleji u salmeterolu/flutikason- propionátu než u samotného inhalačního kortikosteroidu. Doba léčby u 50 % subjektů pro dosažení prvního individuálního týdne dobré kontroly byla 16 dnů pro skupinu se salmeterolem/flutikason- propionátem ve srovnání s 37 dny pro skupinu s inhalačními kortikosteroidy. V podskupině astmatiků bez předchozí expozice steroid ům byla doba do individuálního týdne dobré kontroly 16 dnů pro salmeterol/flutikason- propionát ve srovnání s 23 dny po léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Celkové výsledky studie ukázaly:

• Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako "příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne"), SABA (krátkodobě působící β - agonisté) použity u méně než nebo

2 rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80 %, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

** Úplná kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících β - agonistů

(SABA), více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami u 318 pacientů s přetrvávajícím astmatem ve věku ≥ 18 let hodnotila bezpečnost a toleranci podávání salmeterolu/flutikason- propionátu ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojitá dávka) po dobu

dvou týdnů. Studie ukázala, že zdvojnásobení inhalace každé síly salmeterolu/flutikason- propionátu po dobu až 14 dnů mělo za následek mírné zvýšení nežádoucích účinků spojených s β - agonisty (třes, 1 pacient [1 %] proti 0, palpitace, 6 [3 %] proti 1 [<1 %], svalové křeče, 6 [3 %] proti 1 [<1 %]) a podobnou incidenci nežádoucích účinků spojených s inhalačními kortikosteroidy (např. orální kandidóza, 6 [6 %] proti

16 [8 %], chrapot, 2 [2 %] proti 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. Je třeba vzít v úvahu malé zvýšení nežádoucích účinků spojených s β - agonisty, pokud je lékařem zvažováno zdvojnásobení dávky salmeterolu/flutikason- propionátu u dospělých pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou léčbu (až 14 dnů) inhalačními kortikosteroidy.

Astma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA po dobu 28 týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu (ve srovnání s placebem) přidané ho k obvyklé léčbě astmatu u dospělých a dospívajících jedinců . Ačkoli v této studii nebyly z jištěny žádné významné rozdíly v primárním ukazateli kombinovan ého počt u úmrtí s ouvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících stavů s ouvisejícíc h s respiračním onemocněním, studie ukázal a významné zvýšení počtu úmrtí souvisejících s astmatem u pacientů, kterým byl podáván salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti 3 úmrtí m z 13 179 pacientů léčených placebem ). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu souběžného užívá n í inhalačních kortikosteroidů (IKS) a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterolu/flutikason- propionát u v porovnání s e samotným flutikason- propionátem v léčbě astmatu

Za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti léčby salmeterol-FP

(salmeterol/flutikason- propionát) s p odáváním samotného FP ( flutikason- propionát ) byly prov á d ěny dvě multicentrické 26týdenní studie , jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI) a d ruhá u dětských pacientů ve věku 4 - 11 let (studie VESTRI). Do obou studií byl i zařazen i jedinci se středně těžkým až těžkým přetrvávajícím astmatem a s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem nebo exacerbace astmatu v předchozím roce.

Primárním cílem každé studie bylo zjistit , zda přidání LABA k léčbě inhalačními kortikosteroidy (salmeterol-FP) bylo non- inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde o riziko závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem, endotracheální intubace a úmrtí).

Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií ch zjistit, zda léčba IKS/LABA

(salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP) , pokud jde o závažné exacerbace astmatu (definované jako zhoršení příznaků astmatu vyžadující podávání systémových kortikosteroid ů po dobu alespoň 3 dnů nebo hospitalizac e nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy ).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního u kazatele bylo v obou studiích dosaženo non-inferiority (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

a) Jestliže výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,0, byla p rokázána non -inferiorita.

b) Jestliže výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,675, byla p rokázána non -inferiorita.

U sekundárního cíle účinnost i bylo pozorováno zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti samotné mu FP v obou studiích , avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významno u:

M edikace obsahující flutikason - propionát k léčbě astmatu podávaná během těhotenství

Za účelem z hodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP a salmeterolu -FP ve srovnání s IK S neobsahujícím FP byla provedena observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie za použití elektronických zdravotních záznamů z e Spojeného království. V této studi i nebylo zahrnuto placebo pro srovnání .

V e skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených v prvním trimestru působení IKS, bylo diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterolu-FP, z nichž byly u 42 diagnostikov ány MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku 1,1 (95% CI; 0,5-2,3) u žen vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly vystaveny IKS FP a 1,2 (95% CI; 0,7 – 2,0) u žen se středně závažn ou až závažnou formou astmatu.

N ebyl identifikován žádný rozdíl rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti salmeterolu- FP. Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohyboval a v rozmezí od 2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených FP,

což je srovnatelné s výsledky studie s 15 840 těhotenstvími, která nebyla vystavena léčbě astmatu v rámci “General Practice Research Database” (2,8 MCM příhod na 100 těhotenství ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačním podání salmeterolu v kombinaci s flutikason - propionátem byly farmakokinetické vlastnosti každé z těchto léčivých látek podobné farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným po jejich samostatném podání. Pro účely farmakokinetiky tedy lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol:

Salmeterol působí lokálně v plicích a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatick ých hladin. Kromě toho existují pouze omezené údaje o farmakokinetice salmeterolu z důvodu technické obtížnosti jeho stanovení v plazmě, protože plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké

(přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně) .

Flutikason- propionát:

Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního fluti kason- propionátu u zdravých jedinců je v rozmezí přibližně 5 až 11 % nominální dávky v závislosti na použitém inhalačním prostředku. U pacientů s astmatem byl pozorován nižší stupeň systémové expozice inhalační ho flutikason- propionátu.

K systémové absorpci dochází hlavně v plicích a je zpočátku rychlá a potom se prodlužuje.

Zbytek inhalované dávky může být spolknut, ale jen minimálně přispívá k systémové expozici z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a pre - systémové metabolisaci , což má za následek perorální biologickou dostupnost nižší než 1 %. Při zvyšující se inhalační dávce dochází k lineárnímu zvýšení systémové expozice.

Distribuce flutikason- propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clear ance

(1 150 ml/min) a velkým distribučním objemem v rovnovážném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin.

Vazba na plazmatické proteiny je 91 %.

Flutikason- propionát je velmi rychle odstraněn ze systémové cirkulace. Hlavní cestou je metabolismus na neaktivní metabolit karboxylové kyseliny působením enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Další neidentifikované metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici. Renální clearance flutikason- propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky se vylučuje močí, převážně ve formě metabolitů.

Hlavní část dávky se vylučuje stolicí ve formě metabolitů a nezměněného léčiva.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jediné obavy týkající se bezpečnosti pro použití u člověka odvozené ze studií salmeterolu a flutikason- propionátu na zvířatech podávaných odděleně byly účinky spojené s nadměrným farmakologickým působením.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Tyto výsledky studií na zvířatech se však nezdají být relevantní pro člověka s danými doporučenými dávkami. Studie na zvířatech se salmeterolem prokázaly embryofetální toxicitu pouze při vysokých úrovních expozice. Po současném podávání byl zjištěn zvýšený výskyt transpozice umbilikální artérie a neúplné osifikace okcipitální kosti u potkanů při dávkách souvisejících se známými abnormalitami vyvolanými glukokortikoidy. Ani salmeterol- xinafoát, ani flutikason - propionát nevykázaly

žádný potenciál pro genetickou toxicitu. U hnacího plynu neobsahujícího freony, norfluranu, bylo u mnoha druhů zvířat vystavených denně po dobu dvou let prokázáno, že nemá toxické účinky při velmi vysokých koncentracích výparů, které výrazně převyšují hodnoty, kterým pravděpodobně budou vystaveni pacienti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Norfluran (HFA 134a).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Po použití nasaďte zpět kryt náustku tak, aby zapadl do správné polohy.

Nádobka obsahuje stlačenou kapalinu . Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Nádobku nepropichujte.

Stejně jako u většiny inhalačních léčivých přípravků v tlakových nádob k ách se může léčebný účinek tohoto léčivého přípravku snížit, je - li nádob k a studená.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníková nádob ka s vhodným dávkovacím ventilem a polypropylenovým aplikátorem s víčkem proti prachu a indikátorem dávky .

Jedna nádob k a je naplněna pro aplikaci 120 dávek.

Velikosti balení:

1, 2 (spojen é balení 2x1) nebo 3 (spojené balení 3x1) nádobky obsahující 120 dávek.

10 (spojen é balení 10x1) nádobek obsahujících 120 dávek – pouze pro použití v nemocnici/lékárně

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV

De Keyserlei, 60C, Bus-1301,

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

FULLHALE 25 mikrogramů/125 mikrogramů/dávka: 14/219/14 -C

FULLHALE 25 mikrogramů/250 mikrogramů/dávka: 14/220/14 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 5. 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 28. 6. 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 12. 2024