Gleperil

SPC211702

Sp. zn. sukls104977/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gleperil Combi 4 mg/1,25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg , odpovídající perindoprilum 3,338 mg a indapamidum

1,25 mg .

Pomocn á látk a se známým účinkem : Jedna tableta obsahuje 58,47 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

B ílé, podlouhlé tablety s vyraženým symbolem „PI“ na jedné straně a hladké na druhé straně o délce přibližně 8,1 mm a šířce přibližně 4,1 mm .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gleperil Combi je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Gleperil Combi denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem. Pokud není krevní tlak po jednom měsíci léčby pod kontrolou , lze dávku zdvojnásobit.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Léčba má být zahájena normální dávkou jedn ou tablet ou přípravku Gleperil Combi denně.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

Při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) má být maximální dávka jedna tableta přípravku Gleperil Combi denně.

U pacientů s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 60 ml/min není nutná úprava dávky. Obvyklý následný lékařský dohled bude zahrnovat časté sledování hladin kreatininu a draslíku .

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U závažné poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně závažn ou poruchou funkce jater není potřeba úprav a dávkování.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost perindopril -erbuminu/indapamidu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Stránka 1 z 22

Gleperil Combi nemá být používán u dětí a dospívajících .

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem:

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jak ý koli jin ý inhibitor ACE

• Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s dřívějším podáním inhibitoru ACE (viz bod 4.4)

• Hereditární/idiopatický angioedém

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod y 4.4 a 4.6).

• Současné užívání přípravku Gleperil Combi s přípravky obsahujícími aliskiren u pa cientů s diabete m mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

• Souběžné užívání s e sakubitrilem/valsartanem. Gleperil Combi nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sa kubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

• Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)

• Významná bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza arterie u jedné funkční ledviny (viz bod 4.4).

Související s indapamidem:

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakékoli jiné sulfonamidy

• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)

• Hepatální encefalopatie

• Závažná porucha funkce jater

• Hypokalemie

Související s přípravkem Gleperil Combi:

• Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností přípravek Gleperil Combi nemá být používán u :

• Dialyzovaných pacientů

• Pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Společná pro perindopril a indapamid:

U nízkodávkového kombinovaného přípravku Gleperil Combi nebylo prokázáno žádné významné snížení nežádoucích účinků ve srovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek s výjimkou hypokal emie (viz bod 4.8).

Zvýšenou frekvenci idiosynkratických reakcí nelze vyloučit, pokud pacient současně užívá dvě antihypertenziva, která dříve neužíval . Aby se toto riziko minimalizovalo, pacient má být pečlivě sledován.

Lithium:

Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem:

Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkale mie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovan ého užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokád a považována z a naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého p ečlivého sledování funkce ledvin, elektrolyt ů a krevní ho tlaku.

Inhibitory ACE a blok átory receptorů pro angiotenzin II nemají být po užívány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Stránka 2 z 22

Kalium šetřící léky, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky sol i obsahující kalium

Kombinace perindoprilu a kalium šetřících léků, doplňků stravy obsahujících kalium nebo náhražek solí obsahujících kalium se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza /trombocytopenie/anemie:

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a an emie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE.

U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s onemocněním pojiva a cév, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčených alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při preexistující poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např.

bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Renovaskulární hypertenze:

E xistuje zvýšené riziko hypotenze a renální insuficience, pokud je pacient s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie jediné funkční ledvin y léčen inhibitory ACE (viz bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívajícím faktorem. Ztráta renálních funkcí může nastat pouze s malými změnami hladin sérového kreatininu, a to i u pacientů s jednostrannou stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/a ngioedém :

U pacientů léčených inhibitory angiotenz in konvertujícího enzymu, včetně perindoprilu, byly vzácně hláš e ny případy angioedému obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby . V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. V případech, kdy byly o toky omezené jen na oblast obličej e a rt ů, tento stav obvykle vymizí bez léčby, ačkoliv k úlevě od symptomů lze podávat antihi staminika.

Angioedém spojený s otokem hrtanu může být fatální . Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů černošské populace léčených inhibitory ACE byl hlášen vyšší výskyt angioedému ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C - 1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Sou běžné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšené ho rizika angioedému.

Léčb u sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčb u perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sa kubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5). Sou běžné užívání ACE inhibitorů s inhibitory NEP (např. race kadotril), mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání ) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti p ři počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitor ů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptin ů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) .

Anafylaktoidní reakce během des enzibilizace:

U pacientů léčených inhibitory ACE a podstupujících desenzibilizační léčbu jedem řádu Hymenoptera (vosy, včely) byly hlášeny jednotlivé případy život ohrožující přetrvávající anafylaktoidní reakce. Proto inhibitory ACE mají být používány u al erg ických pacientů podstupujících desenzibilizaci s opatrností a v průběhu imunoterapie jedem mají být

Stránka 3 z 22

zcela vyloučeny. Těmto reakcím lze u pacientů vyžadujících léčbu jak inhibitorem ACE, tak desenzibilizaci, zabránit dočasným vysazením léčby inhibitorem ACE aspoň 24 hodin před desenzibil i zací.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL:

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran- sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a současně léčených inhibitorem ACE byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární aldosteronismus:

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nebudou reagovat na antihypertenzní léky působící prostřednictvím inhibice renin- angiotenzinového systému. Proto se použití tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství:

Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba

ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem

Jaterní encefalopatie

U pacientů s poruchou funkce jater mohou thiazid ová a thiazid ům podobná diuretika, zejména v případě elektrolyt ové nerovnováhy, vyvolat jaterní encefalopatii, která může progredovat do jaterního kómatu . Pokud k tomu dojde, je třeba přípravek obsahující diuretikum okamžitě vys adit.

Fotosenzitivita:

Případy fotosenzitivní ch reakc í byly hlášeny u thiazidů a diuretik podobných thiazidům (viz bod 4.8). Pokud se fotosenzitivní reakce během léčby objeví, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je znovu podávání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit kůži před sluncem nebo umělým UVA zářením .

O patření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid:

Porucha funkce ledvin:

V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem kontraindikována.

U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.

U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo hlášeno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů

Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie).

Proto je nutné systematické sledování klinických známek deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení.

U těchto pacientů má být prováděno pravidelné sledování hladin elektrolytů v plazmě.

Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.

Stránka 4 z 22

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

Hladiny draslíku

Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokal e mie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jakéhokoli antihypertenziva v kombinaci s diuretikem , je třeba pravideln ě sledovat plazmatick é hladiny draslíku.

Pomocné látky:

Gleperil Combi se nesmí podávat pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

Související s perindoprilem:

Kašel:

Při užívání inhibitorů angioten zin- konvertujícího enzymu byl hlášen suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angioten zin- konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

P ediatrická populace:

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd.):

V ýznamná stimulace renin-angiotenzin- aldosteronového systému byla pozorována zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní dieta s omezeným příjmem sodík u nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

Blokáda tohoto systému inhibitorem angioten zin- konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu . V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Starší pacienti:

Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce a kal e mie. Počáteční dávka je následně přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

A teroskleróz a:

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost i je třeba zejména u pacientů s ischemickou chorobu srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze:

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angioten zin- konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.

Pokud je přípravek Gleperil Combi předepsán pacientům s potvrzenou stenózou renální artérie nebo s podezřením na stenózu renální artérie, má být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a mají být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Srdeční selhání/těžká srdeční nedostatečn ost:

U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE má být přidán k betablokátoru.

Stránka 5 z 22

Diabetici:

U pacientů s inzulín dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence ke zvýšeným hladin ám draslíku) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou.

U diabetiků léčených dříve perorálními antidiabetiky nebo in zul ínem musí být pečlivě monitorována glykemie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitor em ACE (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly:

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie

Inhibitory angiotenzin- konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anest e zie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.

Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angioten zin- konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je - li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopa tie:

Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u pacient a s obstrukcí výtokové části levé komory.

Jaterní selhání:

Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru ,

ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkale mii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný . Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid …), doplňků draslíku nebo náhraž ek soli obsahující ch draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. heparin y, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol , jiné ACE inhibitory, antagonisty receptor ů pro angiotenzin II, kyselinu acetylsalicylovou ≥ 3 g /den, inhibitory COX - 2 a neselektivní NSAID, imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim) a zejména antagonist y aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotenzinu.

Užívání doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahující ch draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie.

U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angioten zinu užívány opatrně a má být kontrolována hladinu draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud je souběžné užívání výše uvedených látek považováno za vhodné , mají být užívány s opatrnost í a za pravidelné ho monitorování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Související s indapamidem:

Rovnováha vody a elektrolytů:

Hladiny sodík u:

Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9). Jakákoli diuretická léčba může způsobit hyponatr e mii, někdy s velmi vážnými následky.

Stránka 6 z 22

Hyponatre mie s hypovolemií může být odpovědná za dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundární kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň tohoto účinku jsou nepatrné.

Hladiny draslíku:

Deplece draslíku s hypokale mií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Byly hlášeny případy r h abdomyolýzy, zejména v souvislosti s těžkou hypokalemií.

Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových skupin pacientů , jako jsou starší pacienti a/nebo podvyživení jedinci, ať užívají či neužívají najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech hypokal e mie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytm u.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokal e mie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.

U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hypokale mie zjištěná v souvislosti s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu ne o dpovídající, pokud není korigován sérový hořčík.

Plazmatické hladiny hořčíku:

Bylo prokázáno, že thiazidy a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii (viz body 4.5 a 4.8).

Hladiny vápníku:

Thiazidová a thiazidům podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí , a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalc emie m ůže mít souvislost s nediagnostikovanou hyperparatyr eózou. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Glykemie:

Sledování glyk emie je důležité u pacientů s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová:

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renální funkce a diuretika:

Thiazidová a thiazidům podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220  mol/l u dospělých).

U starších pacientů má být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, tělesné hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearence kreatininu:

clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu kdy: věk je vyjádřen v letech, tělesná hmotnost v kg, plazmatická hladina kreatininu v  mol/l.

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85 .

Hypovole mie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci.

Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné nežádoucí důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.

Sportovci:

Stránka 7 z 22

Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingových testů.

Choroidální efuze, a kutní myopi e a sekundární glaukom s u zavřeným úhlem :

Sulfonamidy nebo sulfonamidov é derivát y mohou způsobovat idiosynkratickou reakci, která vede k choroidální efuzi s defektem zorného pole, k přechodné myopii a akutnímu glaukomu s u zavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolest oka a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby.

Ne léčený akutní glaukom s u zavřeným úhlem může způsobit trvalou ztrátu zraku. Primární léčbou je ukončit podávání lék u co nejrychleji. Může být zapotřebí zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud nitrooční tlak zůstane nekontrolovaný. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s u zavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamid nebo penicilin v anamnéz e.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid

Nedoporučované kombinace:

Lithium:

P ři současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je - li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen:

Zvýšení antihypertenzního účinku. Sledujte krevní tlak a pokud je to třeba, upravte dávkování antihypertenziva.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den):

Jsou- li ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními protizánětlivými lék y (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX - 2 inhibitory a neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.

Současné užívání inhibitorů ACE a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možné ho akutního selhání ledvin a zvýšení hladin draslíku v séru, zejména u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin.

Tato kombinace má být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti mají být náležitě hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních funkcí po zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost :

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika:

Z esílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Související s perindoprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin- aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému

Sou běžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému

(viz body 4.3 a 4.4). Léčb u sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dáv ce perindoprilu.

Léčb u perindoprilem nel ze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Sou běžné užívání ACE inhibitorů s race kadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod

4.4).

Léky vyvolávající hyperkal emii

Stránka 8 z 22

Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě přípravkem Gleperil

Combi objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkal emie: aliskiren, draselné soli, kalium šetřící diuretika ( např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), inhibitory ACE, antagonisté receptor ů pro angiotenzin II, NSAID, hepariny, imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid . Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkal emie. Proto není kombinace přípravku

Gleperil Combi s výše zmíněnými přípravky doporuč ena . Pokud je současné podávání indikováno , je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru .

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Aliskiren:

U diabetických pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvy š uje riziko hyperkale mie, zhoršení funkce ledvin a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Extrakorporální léčba:

Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je dialýza nebo hemofiltrace s určitými vysoce- propustnými membránami (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou hustotou s e síranem dextránu kvůli zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je taková léčba vyžadována, je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv.

Nedoporučované kombinace:

Aliskiren : U jiných pacientů, než jsou diabeti čtí pacienti nebo pacienti s poruchou funkce ledvin, se zvyš uje riziko hyperkale mie, zhoršení funkce ledvin a kardiovaskulární morbidity a mortality (viz bod 4.4 ).

Souběžná léčba s ACE inhibitorem a blokátorem receptorů angioten zinu: V literatuře bylo uvedeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s poškozením cílových orgánů je souběžná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptorů angiotenzinu spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a se zhoršením funkce ledvin (včetně akutního selhání ledv in) v porovnání s užíváním jedné látky ovlivňující systém renin-angiotenzin- aldosteron. Duální blokáda (např. k ombinací ACE inhibitoru a antagonistou receptoru angiotenzinu II) má být omezena na individuálně definované případy s pečlivým sledováním funkce ledvin, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).

Estramustin: riziko zvýšeného výskytu nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid…), draslík (soli): Hyperkale mie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní hyperkalemické účinky ). Kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky není doporučena (viz bod 4.4). Nicméně, pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru. Informace o použití spironolaktonu při srdečním selhání viz bod „Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost“.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika ):

Epidemiol ogické studie naznačují, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulínů, perorálních antidiabetik ) může vyvolat zvýšený hypoglykemický účinek antidiabetik s rizikem hypoglykemie. Tento jev se pravděpodobně ji vyskytne během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Kalium ne šetřící diuretika:

U pacientů užívajících diuretika , a zvláště u pacientů s deplecí objemu a/nebo solí , se může po zahájení léčby ACE inhibitorem projevit nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost hypotenzních účinků může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo příjm em soli před zahájením léčby nízkými a postupně se zvyšujícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze , kdy předchozí diuretická léčba mohla způsobit depleci sol í a/nebo objemu, se buď musí před zahájením podávání inhibitoru ACE vysadit diuretikum, v takovém případě se může znovu použít kalium ne šetřící diuretikum, nebo se musí zahájit léčba ACE inhibitorem s nízk ou dávkou a zvyšovat ji postupně.

Stránka 9 z 22

U městnavého srdečního selhání léčeného diuretik y se má zahájit léčba ACE inhibitorem velmi nízkým dáv ko váním , případně po snížení dávky přidruženého kalium nešetřícího diuretika.

Ve všech případech musí být během prvních několika týdnů léčby ACE inhibitor em sledov ána funkce ledvin (hladiny kreatininu).

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):

Eplerenon nebo spironolakton v dávkách od 12,5 mg do 50 mg denně a při nízkých dávkách ACE inhibitorů:

Při léčbě srdečního selhání třídy II - IV (NYHA) s ejekční frakcí <40% a dříve léčeného inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, je riziko hyperkale mie, potenciálně smrtelné, zejména v případě nedodržení preskripčních doporučení týkajících se t é to kombinace.

Před zahájením léčby touto kombinac í zkontrolujte absenci hyperkalemie a poruchy funkce ledvin.

P ečlivé sledování kalemie a kreatinin e mie se doporučuje jednou týdně na začátku léčby b ěhem prvního měsíce a poté jedenk rát měsíčně .

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Antihypertenziva a vazodilat átory :

Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky perindoprilu. Současné užívání s nitroglycerinem a jinými nitrát y nebo jinými vazodilatátory může dále snížit krevní tlak.

Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid:

Současné podávání s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).

Anestetika:

Inhibitory ACE mohou zvýšit hyp o tenzní účinek některých anestetik (viz bod 4.4).

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato:

Vzácně byly hlášeny nitritoidní reakce (se symptomy jako zrudnutí v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium- aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s indapamidem:

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost :

Léky vyvolávající torsade de pointes:

Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsade de pointes, jako jsou např., ale ne výhradně:

• antiarytmika třídy I a ( např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid);

• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol);

• některá antipsychotika fenothiaziny ( např. chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy ( např. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony ( např. droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika ( např. pimozid);

jiné látky ( např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon, astemizol, terfenadin. P revence nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby: sledování QT intervalu.

Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa:

Z výšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování hladin draslíku a korekce v případě potřeby;

zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě digitalisem. Mají se používat nestimulační laxativa.

Stránka 10 z 22

Přípravky s digitalisem :

Hypokalemie a/nebo hypomagnezemie zvyšuje toxické účinky digitalisu . Je třeba sledovat hladiny draslíku, hořčíku a

EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Alopurinol:

Sou běžná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Kalium šetřící diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren):

I když jsou u některých pacientů některé kombinace prospěšné, může se stále vyskytnout hypokal emie nebo hyperkale mie (zejména u pacientů se selháním ledvin nebo pacientů s diabetem). Hladina d raslík u v krevní plazmě a

EKG mají být monitorovány a v případě potřeby, má být přehodno cena léčb a.

Metformin:

L aktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Metforminu je třeba se vyhnout, překročí -li hladiny kreatininu v plaz mě u mužů

15 mg/l (135 µmol/l) a u žen 12 mg/l (110 µmol/l).

Jodované kontrastní látky:

P ři dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

Vápník (soli vápníku):

R iziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

Cyklosporin, takrolimus:

R iziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hlad in cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

Kortikosteroidy, tetrakosak tid (systémové podání):

Snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody způsobená kortikosteroidy).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

S ohledem na účinky jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství a kojení se používání přípravku Gleperil Combi během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje. Přípravek Gleperil Combi je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

P odávání přípravk u Gleperil Combi se během kojení nedoporučuje. Je tedy nutné rozhodnout o přerušení kojení nebo léčby přípravkem Gleperil Combi s přihlédnutím k významu této léčby pro matku.

Těhotenství:

Související s perindoprilem:

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je - li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou- li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkal emii).

(viz bod 5.3)

Stránka 11 z 22

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a

4.4).

Související s indapamidem:

Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Dlouhodobá expozice thiazidům během třetího trimestru těhotenství může snížit objem pla zmy matky a uteroplacentární krevní perfúzi, což může vyvolat fetoplacentární isch e mii a retardaci růstu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Gleperil Combi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje .

Kojení:

Podávání přípravku Gleperil Combi se během kojení nedoporučuje .

Související s perindoprilem:

P odávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání perindoprilu během kojení, Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené dět i.

Související s indapamidem:

I nformace o vylučování indapamidu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Může se objevit hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidů a hypokal emie.

Riziko pro kojené novorozence/ děti nelze vyloučit.

Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla během kojení spojována se snížením nebo dokonce s potlačením kojení .

Podávání i ndapamidu se během kojení ne doporuč uje.

Fertilita

Společné pro perindopril a indapamid

Studie reprodukční toxicity nevykazovaly žádný vliv na fertilitu samic a samců potkanů (viz bod 5.3). Neočekávají se žádné účinky na fertilitu u člověka .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ob ě léčivé látky, užívané samostatně nebo kombin ované v přípravku Gleperil Combi , nemají žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, ale u některých pacientů mohou vzniknout individuální reakce způsobené nízkým krevní m tlakem , zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.

Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu

Podávání perindoprilu inhibuje renin -angiotenzin- aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty draslíku vyvolané indapamidem. U dvou procent pacientů léčených přípravkem Gleperil Combi se objevila hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými pozorovanými nežádoucími účinky jsou:

• s perindoprilem: závratě, bolesti hlavy, parest ezie, dysgeuzie, porucha zraku, vertigo, tinitus, hypotenze, kašel, dušnost, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea , zvracení, pruritus, vyrážka, svalové křeče a astenie.

Stránka 12 z 22

• s indapamidem; hypokalemie, hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u subjektů s p r edispozicí na alergické a astmatické reakce a makulopapulární vyrážky.

b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh a jsou řazeny podle následující frekvence:

Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), ne ní znám o (z dostupných údajů nelze urč it).

Stránka 13 z 22

Stránka 14 z 22

Stránka 15 z 22

Stránka 16 z 22

** Frekvence vypočítaná z klinických studií , kde byly nežádoucí účinky zaznamenány ze spontánních hlášení.*

Popis vybraných nežádoucích účinků

Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny draslíku, že účinek indapamidu je závislý na dávce:

• Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku <3,4 mmol/l a u 4 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny draslíku 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku <3,4 mmol/l a u 10 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny draslíku 0,41 mmol/l.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy

V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem hypovol emie).

Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy elektrolytů (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody.

Léčba

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním aktivního uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.

Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Perindopril a diuretika

ATC kód: C09BA04.

Gleperil Combi je kombinovaný přípravek obsahující sůl perindopril -erbumin, inhibitor angiotenzin- konvertujícího enzymu, a diuretikum indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem.

Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou -li spolu v kombinaci.

M echanismus účinku

Související s přípravkem Gleperil Combi:

Gleperil Combi působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.

Související s perindoprilem:

Stránka 17 z 22

Perindopril je inhibitor angiotenzin- konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angioten zin I na vazokonstriktor angiotenz in II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá:

• snížení sekrece aldosteronu,

• zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

• pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se také vyskytuje u pacientů s nízkou nebo normální ko n centrací reninu.

Perindopril je účinný prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou ina k tivní.

Perindopril snižuje srdeční práci:

• vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů:

snížení preloadu,

• snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:

• pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

• snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

• zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

• zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též zlepšení výsledků zátěžových testů.

Související s indapamidem:

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Související s přípravkem Gleperil Combi:

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Gleperil Combi na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

Účinek nízkodávkového kombinovaného přípravku Gleperil Combi na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl studován.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslep ená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindopril/indapamid na hypertrofii levé komory ve srovnání s enalaprilem v monoterapii.

Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory

(LVMI) > 120 g/m2 u mužů a > 100 g/m 2 u žen) randomizováni buď na perindopril -erbumin 2 mg (odpovídající perindopril-arginin 2,5 mg)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby.

Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril -erbumin 8 mg (odpovídající perindopril -arginin

10 mg)/indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno kombinací perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající perindopril -arginin 2,5 mg)/indapamid 0,625 mg (oproti 20 % enalaprilem

10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril ( -1,1 g/m2) u všech randomizovaných skupin pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen při použití dávek perindoprilu a indapamidu vyšších, než jsou dávky schválené pro použití tohoto přípravku.

Stránka 18 z 22

Co se týká krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -5,8 mmHg

(95% CI (-7,9; - 3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem:

Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Je pozorováno snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.

A ntihypertenzní účinek po u žití jednorázové dávky je maximální mezi 4 a 6 hodinami a trvá nejméně po dobu

24 hodin.

Reziduální blokáda angioten z in konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká , pohybuje se kolem 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez známek tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén ohledně hypertenze .

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

V případě potřeby přidání m thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru angiotenzin- konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokal e mie vyvolané samotným diuretikem.

Související s indapamidem:

V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální. Antihypertenzní účinek indapamidu má vztah ke zlepšení art eriální compliance a sn ížení celkového a arteriolárního periferního cévního odporu.

Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.

U thiazidových a thiazidům podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje, dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je - li léčba neúčinná, dávka nemá být zvyšována.

U hypertoniků b ylo dále při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:

• neovlivňuje metabolismus lipidů: tri acylglyceroly, LDL- a HDL-cholesterol,

• neovlivňuje metabolismus sacharidů , a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí .

Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) – údaje z klinických studií :

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabete m mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON -D byla vedena u pacientů s diabete m mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.

Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabete m mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích

Stránka 19 z 22

komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrické použití

O užívání přípravku Gleperil Combi u dětí nejsou dostupné žádné údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s přípravkem Gleperil Combi:

Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem:

Absorbce a bio logická dostupnost

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost ; perindopril má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je

20%, zejména na angioten zin- konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace

Perindopril je prekurzor . Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě aktivního perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.

Eliminace

Perindopril át je vylučován močí a terminální poločas nevázané frakce je přibližně 17 hodin, rovnovážný stav se dosáhne během 4 dnů.

Linearita/nelinearita

Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a plazmatickou expozicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:

Eliminace perindoprilátu je snížena u starších pacientů a také u pacientů se selháním srdce nebo ledvin.

Porucha funkce ledvin:

Při poruše funkce ledvin je potřebná úprava dávky závislosti na stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu)

Při dialýze:

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Cirhóza:

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body

4.2 a 4.4).

Související s indapamidem:

Absorpce

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Stránka 20 z 22

Maximální plazmatické koncentrace je u člověka dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je 79%.

Biotransformace a eliminace

Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nevede ke kumulaci.

Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin se farmakokinetické parametry nemění

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace perindoprilu a indapamidu má mírně vyšší toxicitu než jednotlivé složky.

Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).

Nicméně tyto nežádoucí účinky se projevují v dávkách odpovídajících značně zvýšené hranici bezpečnosti v porovnání s používanými t e rapeutickými dávkami.

Preklinické studie provedené separátně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický ani kancer ogenní potenciál. Reprodukční toxikologické studie ne pro kázaly embryotoxicitu ani teratogenitu a fertilita nebyla narušena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

H ydrofobní k oloidní oxid křemičitý

Mikrokrystalická celulóza

Monohydrát laktóz y

Magnesium- stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřený hliníkový sáček: 2 roky

2 měsíce po prvním otevření hliníkového sáčku.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC / PVdC – hliníkové blistry : Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Neotevřené balení nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Po otevření hliníkového sáčku uchovávejte blistry při teplotě do 30 °C , v krabičce.

Hliník - hliníkové blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 30°C

Stránka 21 z 22

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou balené v:

PVC/PVDC/Al blistrech vložených v ochranném hliníkovém sáčku, obsahujícím vysouše dlo chránící tablety před vlhkostí. Vysouše dlo se nesmí polykat.

Hliník - hliníkové blistry:

Tablety jsou baleny v hliníkovo - hliníkových blistrech balených v krabičce.

Velikosti balení:

30, 90 a 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b , 140 78 Praha 4 , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL O

58/603/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 9. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 28. 1. 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 4. 2024

Stránka 22 z 22