Gordius

SPC219462

Sp. zn. sukls325424/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKŮ

Gordius 300 mg tvrd é tobolky

Gordius 400 mg tvrd é tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka přípravku Gordius 300 mg tvrd é tobolky obsahuje gabapentinum 300 mg.

Jedna tvrdá tobolk a přípravku Gordius 400 mg tvrd é tobolky obsahuje gabapentinum 400 mg.

Pomocné látky se známým účinkem :

Jedna tvrdá tobolka přípravku Gordius 300 mg tvrd é tobolky obsahuje 66,42 mg laktosy (jako monohydrát).

Jedna tvrdá tobolka přípravku Gordius 400 mg tvrd é tobolky obsahuje 88,56 mg laktosy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrd á tobolka.

Gordius 300 mg tvrd é tobolky: tvrd á želatinová tobolka velikosti 1; vrchní část cihlově červená, spodní část žlutá , obsah ující asi 399 mg bílého až téměř bílého zrněného prášku.

Gordius 400 mg tvrd é tobolky: tvrd á želatinová tobolka velikosti 0; vrchní část cihlově červená, spodní část oranžová, obsahující asi 532 mg bílého až téměř bílého zrněného prášku.

4. KLINICKÉ ÚD AJE

4.1 Terapeutické i ndikace

Epilepsie

Gabapentin je indikován jako přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací i bez ní u dospělých a dětí ve věku 6 let a starších (viz bod 5.1).

Gabapentin je určen k monoterapii při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací i bez ní u dospělých a mladistvých ve věku 12 let a starších .

Léčba periferní n europatick é bolesti

Gabapentin je indikován k léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie a postherpetická neuralgie, u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro všechny indikace je v Tabulce 1 uvedeno počáteční titrační schéma, které se doporučuje pro dospělé a

mladistvé ve věku 12 let a starších.

Pokyny pro určení dávky dětem mladším 12 let jsou uvedené níže ve zvláštním odstavci této části .

Tvrdé tobolky přípravku Gordius nelze dělit. Pro dávky, kterých nelze dosáhnout pomocí tohoto přípravku, je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Tabulka 1

Vysazení gabapentinu

Podle současné klinické praxe, pokud je nutné gabapentin vysadit, se doporučuje postupné vysazování během alespoň jednoho týdne, nezávis le na indikaci.

Epilepsie

Epilepsie většinou vyžaduje dlouhodobou léčbu. Optimální dávku určí lékař podle individuální snášenlivosti a účinnosti.

Dospělí a dospívající

V klinických studiích se účinná dávka pohybovala v rozmezí od 900 do 3600 mg/den. Léčbu lze zahájit titrováním dávky, jak ukazuje T abulka 1, nebo podáním dávky 300 mg třikrát denně 1. den . Dále, na podkladě individuální odpovědi pacienta a snášenlivosti, lze dávku zvyšovat po 300 mg/d en každé 2-3 d ny až k maximální dávce 3600 mg/d enně . Pro některé pacienty může být vhodná pomalejší titrace. Minimální doba titrace k dosažení dávky 1800 mg/d enně je týden, k dosažení 2400 mg/d enně dva týdny a k dosažení

3600 mg/d enně tři týdny.

V dlouhodobých otevřených klinických studiích byly dávky až do 4800 mg/den dobře snášeny. Celková denní dávka se má rozdělit do tří jednotlivých dávek, m aximální interval mezi dávkami nesmí překročit 12 hodin, aby se zabránilo záchvatům.

Pediatrická populace

Děti ve věku 6 let a starší

Počáteční dávka se pohybuje m ezi 10 až 15 mg/kg/d en a účinné dávky se dosáhne vzestupnou titra cí po dobu přibližně tří dnů. Účinná dávka gabapentinu u dětí ve věku 6 let a starších je 25 až 35 mg/kg/den .

V dlouhodobé klinické studii byly dávky do 50 mg/kg/den dobře snášeny. Celková denní dávka se má rozdělit do tří jednotlivých dávek, maximální interval mezi dávkami nesmí překročit 12 hodin.

K optimalizaci terapie gabapentinem není nutné monitorování koncentrací gabapentinu v plas mě. Dále lze gabapentin podávat v kombinaci s jinými antiepileptiky bez obav o případné změny pla s matických koncentrací gabapentinu nebo sérových koncentrací jiných podávaných antiepileptik.

Periferní neuropatická bolest

Dospělí

Terapii je možno zahájit titrováním dávky, jak uvedeno v T abulce 1. Jinak je počáteční dávka 900 mg/den podávaná ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách , zvyšovaná v případě potřeby, podle odpovědi, až na maximální dávku 3600 mg/den. Dále, na podkladě individuální odpovědi pacienta a snášenlivosti, lze dávku zvyšovat po 300 mg/den každé 2-3 dny k maximální dávce 3600 mg/ denně . Pro některé pacienty může být

vhodná pomalejší titrace. Minimální doba titrace k dosažení dávky 1800 mg/denně je týden, k dosažení

2400 mg/denně dva týdny a k dosažení 3600 mg/denně tři týdny.

Účinnost a bezpečnost při léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie a postherpetická neuralgie, nebyla v léčebném období delším než 5 měsíců v klinických studiích zjišťována.

Vyžaduje - li pacient léčbu periferní neuropatické bolesti déle než 5 měsíců, je na ošetřujícím lékaři, aby vyhodnotil klinický stav pacienta a rozhodl o nutnosti další léčby.

Doporučení pro všechny indikace

Zvyšování dávky u pacientů s celkově špatným zdravotním stavem, tj. s nízkou tělesnou hmotností, po transplantacích apod., má probíhat pomaleji, buď za použití nižších dávek nebo delších intervalů mezi zvyšováním dávek.

S tarší pacient i (ve věku nad 65 let)

Starší pacienti mohou vyžadovat úpravu dávky vzhledem ke snižující se funkci ledvin s věkem (viz

Tabulka 2). U starších pacientů mohou být častější somnolence, periferní otoky a astenie.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u dialyzovaných pacientů má být dávka upravena, jak je popsáno v Tabulce 2.

Tabulka 2: D ávkování gabapentinu u dospělých podle funkce ledvin

• Celkovou denní dávku je nutno rozdělit od 3 dávek. Snížené dávkování je určeno pro pacienty s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <79 ml/min).

** Denní dávka 150 mg se podává jako 300 mg obden.

*** U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min se denní dávka snižuje v poměru ke clearance kreatininu (např. pacient i s clearance kreatininu 7,5 ml/min mají užívat polovinu denní dávky pacientů s clearance kreatininu 15 ml/min).

Poznámka: Přípravek Gordius není dostupný v silách nižších než 300 mg.

Pro dávky, které nelze dosáhnout přípravkem Gordius 300 mg a 400 mg tvrdé tobolky, jsou na trhu dostupné alternativní léčivé přípravky s nižším množstvím léčivé látky, které je třeba v těchto případech použít.

Užití u pacientů na hemodialýze

U anurických hemodialyzovaných pacientů, kteří zatím nedostávali gabapentin, se doporučuje úvodní dávka

300 až 400 mg, a dále 200 až 300 mg gabapentinu po každých 4 hodinách hemodialýzy. Ve dnech, kdy neprobíhá hemodialýza, nemá být gabapentin podáván.

Pro pacienty s poruchou funkce ledvin, kteří podstupují hemodialýzu, se udržovací dávka gabapentinu stanovuje podle doporučení uvedených v Tabulce 2. K udržovací dávce se navíc doporučuje přidat po

každých 4 hodinách dialýzy dávku 200 -300 mg gabapentinu (pro dávky nižší než 300 mg viz Poznámka v části “Porucha funkce ledvin“).

Způsob podání

Perorální podání.

Gabapentin se podává s jídlem nebo bez jídla, polyká se vcelku a zapíjí dostatečným množstvím tekutiny

(např . sklenice vody).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)

V souvislosti s léčbou gabapentinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně

Stevensova- Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pacienti mají být při předepisování léku upozorněni na známky a příznaky těchto kožních nežádoucích účinků a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto nežádoucí účinky, je třeba gabapentin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby).

Pokud se u pacienta užívajícího gabapentin rozvinuly závažné nežádoucí účinky jako SJS, TEN nebo

DRESS, nesmí být u tohoto pacienta léčba gabapentinem nikdy znovu zahájena.

Anafylaxe

Gabapentin může způsobovat anafylaxi. Známky a příznaky u hlášených případů zahrnovaly dušnost, otok rtů, krku a jazyka a hypotenzi vyžadující akutní léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby v případě výskytu známek nebo příznaků anafylaxe, přestali gabapentin užívat a ihned vyhledali lékařskou péči (viz bod

4.8).

Sebevražedné představy a chování

U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné představy a chování. Rovněž meta - analýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.

Mechanismus tohoto rizika není znám. Po uvedení na trh byly u pacientů léčených gabapentinem pozorovány případy sebevražedných představ a chování (viz bod 4.8) .

Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky sebevražedných představ nebo chování. Pacienty je nutné monitorovat pro příznaky sebevražedných představ a chování a zvážit vhodnou léčbu. V případě sebevražedných představ a chování je třeba zvážit přerušení léčby gabapentinem.

Akutní pankreatitida

Onemocní - li pacient léčený gabapentinem akutní pankreatitidou, je třeba zvážit ukončení léčby (viz bod

4.8).

Záchvaty

Přestože nebyl u gabapentinu pozorován rebound fenomén, náhlé vysazení antikonvulziv u epileptických pacientů může přivodit status epilepticus (viz bod 4.2).

Tak jako u jiných antiepileptických přípravků se po použití gabapentinu může u některých pacientů objevit zvýšení frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů.

Tak jako u jiných antiepileptických přípravků bývá pokus o vysazení přídatné antiepileptické léčby u refrakterních pacientů, kteří dosud užívali více než jeden antiepileptický přípravek, a zavedení monoterapie gabapentinem, málo úspěšný.

Gabapentin není účinný při léčbě primárně generalizovaných záchvatů, jako jsou absence a může u některých pacientů tyto záchvaty zhoršit. Proto je třeba u pacientů se smíšenými záchvaty včetně absencí gabapentin používat s opatrností.

Závratě, somnolence, ztráta vědomí a mentální poruchy

Léčba gabapentinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, což by mohlo zvýšit výskyt náhodného zranění (pádu). Po uvedení na trh byly rovněž hlášeny případy zmatenosti, ztráty vědomí a mentální poruchy. Proto je třeba pacienty upozornit, aby postupovali opatrně, dokud se dobře neobeznámí s potenciálními účinky tohoto přípravku .

Souběžné užívání s opioidy a jinými přípravky způsobujícími útlum CNS

U pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu s přípravky způsobujícími útlum centrálního nervového systému (CNS), včetně opioidů, je třeba pečlivě sledovat příznaky útlumu CNS , jako jsou somnolence, sedace a respirační deprese. U pacientů, kteří užívají gabapentin a morfium souběžně, může dojít ke zvýšení koncentrace gabapentinu. Dávka gabapentinu nebo souběžně užívaných přípravků způsobujících útlum CNS, včetně opioidů , má být přiměřeně snížena (viz bod 4.5).

Při předepisování gabapentinu souběžně s opioidy se doporučuje opatrnost kvůli riziku útlumu CNS.

V populační, observační, vnořené případové kontrolní studii uživatelů opioidů bylo společné předepisování opioidů a gabapentinu spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí souvisejících s opioidy ve srovnání se samotným užíváním opioidů na předpis (upravený poměr šancí [aOR], 1,49 [95% CI, 1,18 až

1,88, p <0,001]).

Respirační deprese

Gabapentin je spojován se závažnou respirační depresí. Vyšší riziko výskytu tohoto závažného nežádoucího účinku může hrozit pacientům se zhoršenou respirační funkcí, respiračním nebo neurologickým onemocněním, poruchou funkce ledvin, souběžným užíváním látek tlumících CNS a starším osobám. U těchto pacientů může být nutné upravit dávku.

S tarší paci enti (ve věku nad 65 let)

U pacientů ve věku 65 let a více nebyly prováděny systematické studie s gabapentinem. V jedné dvojitě zaslepené studii neuropatické bolesti se u pacientů ve věku 65 let a více objevily častěji než u mladších pacientů: neuropatická bolest, somnolence, periferní otoky a astenie . Klinické výzkumy u této věkové skupiny ovšem nenaznačují, že by byl profil nežádoucích účinků jiný než u mladších pacientů.

Pediatrická populace

Účinky dlouhodobé léčby (přesahující 36 týdnů) gabapentinem na učení, inteligenci a vývoj dětí a dospívajících nebyly adekvátně studovány. Přínosy dlouhodobé léčby je nutné zvážit vzhledem k případnému riziku léčby.

Nesprávné použití, možnost zneužití a závislost

Gabapentin může způsobit lékovou závislost, která se může objevit při terapeutických dávkách. Byly hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání gabapentinu. U pacientů se zneužíváním návykových

látek v anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti na gabapentinu.

U těchto pacientů má být gabapentin používán s opatrností. Před předepsáním gabapentinu má být u pacienta pečlivě zhodnoceno riziko nesprávného používání, zneužívání nebo závislosti.

Pacienti léčení gabapentinem mají být monitorováni z hlediska známek a příznaků nesprávného používání, zneužívání nebo závislosti na gabapentinu, jako jsou rozvoj tolerance, zvyšování dávek a chování za účelem vyhledávání léku.

Příznaky z vysazení

Po přerušení krátkodobé i dlouhodobé léčby gabapentinem byly pozorovány příznaky z vysazení.

Příznaky z vysazení se mohou objevit krátce po vysazení, obvykle do 48 hodin. Nejčastěji hlášené příznaky zahrnují úzkost, insomnii, nauzeu, bolesti, pocení, třes, bolest hlavy, depresi, neobvyklé pocity, závrať a malátnost. Výskyt příznaků z vysazení po vysazení gabapentinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Pacient o tom má být informován na začátku léčby. Pokud má být gabapentin vysazen, doporučuje se, aby byl vysazován postupně po dobu minimálně 1 týdne nezávisle na indikaci

(viz bod 4.2).

Laboratorní testy

Falešně pozitivní výsledky mohou být získány při semikvantitativním stanovení celkové bílkoviny v moči testovacími proužky. Z těchto důvodů se doporučuje ověřit takovýto pozitivní výsledek proužkového testu metodami založenými na různých analytických principech , jako je Biuretova metoda, turbidimetrická nebo barvivo vážící metoda , nebo použít tyto alternativní metody hned na počátku.

Pomocná látka

P řípravek Gordius tvrdé tobolky obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem lakt áz y nebo malabsorp cí glukosy a galaktosy nemají tento příprave k užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Existují spontánní hlášení a v literatuře publikované kazuistiky respirační deprese , sedace a úmrtí spojené s gabapentinem při souběžném podávání s přípravky způsobujícími útlum CNS, včetně opioidů.

V některých z těchto hlášení považovali autoři kombinaci gabapentinu s opioidy za zvláštní problém, zejména u křehkých pacientů, starších pacientů, u pacientů se závažným základním respiračním onemocněním, při polyfarmacii a u pacientů s poruchami zneužívání návykových látek.

Ve studii se zdravými dobrovolníky (N=12) byly 2 hodiny před podáním 600 mg gabapentinu podávány tobolky morfinu s řízeným uvolňováním (60 mg) se průměrná AUC gabapentinu se zvýšila o 44 % v porovnání s gabapentinem podávaným bez morfinu. Proto je nutné u pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu opioidy, sledovat příznaky deprese CNS, jako je somnolence, sedace a respirační deprese, a přiměřeně snížit dávku gabapentinu nebo opioidu.

Nebyly pozorovány interakce mezi gabapentinem a fenobarbitalem, fenytoinem, kyselinou valproovou a karbamazepinem.

Farmakokinetika gabapentinu v ustáleném stavu je obdobná u zdravých jedinců a u pacientů s epilepsií užívajících antiepileptické přípravky.

Současné podání gabapentinu a perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku v ustáleném stavu ani jedné z látek.

Současné podání gabapentinu a antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost gabapentinu až o 24 %. Gabapentin má být podán nejdříve 2 hodiny po podání antacida.

Probenecid nemění vylučování gabapentinu ledvinami.

Při současném podávání cimetidinu je mírně sníženo vylučování gabapentinu ledvinami, což pravděpodobně nemá klinický význam.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko epilepsie a antiepileptik (AED) obecně

Ženám ve fertilním věku , a zvláště ženám plánujícím těhotenství a ženám, které jsou těhotné, mají být poskytnuty odborné informace týkající se potenciálního rizika pro plod způsobeného záchvaty i antiepileptiky. Potřeba antiepileptické léčby má být přezkoumána, pokud žena plánuje otěhotnět. U žen léčených na epilepsii nemá být prováděno žádné náhlé přerušení antiepileptické léčby, protože by to mohlo vést k náhlým záchvatům, které moh ou mít vážné následky pro matku i dítě. Kdykoli je to možné, m á být preferována monoterapie, protože léčba více AED by mohla být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, v závislosti na použitých antiepilepticích.

Riziko užívání gabapentinu

Gabapentin prochází lidskou placentou.

Údaje ze severské observační studie, která zahrnovala více než 1700 těhotenství vystavených gabapentinu v prvním trimestru neprokázaly vyšší riziko závažných vrozených malformací u populace vystavené gabapentinu ve srovnání s neexponovanou populací a ve srovnání s populací vystavenou pregabalinu, lamotriginu a pregabalinu nebo lamotriginu. Stejně tak nebylo pozorováno zvýšené riziko neurovývojových poruch u dětí vystavených gabapentinu během těhotenství.

Existují omezené důkazy o vyšším riziku nízké porodní hmotnosti a předčasného porodu, ale ne o narození mrtvého dítěte, porodní hmotností nízké vzhledem ke gestačnímu věku, nízkém Apgar skóre po 5 minutách a mikrocefalii u novorozenců žen vystavených gabapentinu.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Gabapentin lze použít během prvního trimestru těhotenství, pokud je to klinicky potřeba .

U novorozenců vystavených in utero gabapentinu byl hlášen syndrom z vysazení léku u novorozenců .

Riziko syndromu z vysazení léku u novorozenců může zvýšit současná expozice gabapentinu a opioidům během těhotenství. Novorozence je třeba pečlivě monitorovat.

Kojení

Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka. Protože nelze vyloučit nežádoucí účinky u kojenců, je nutné podávat gabapentin kojícím matkám s opatrností. Gabapentin lze podávat kojícím matkám pouze tehdy, pokud přínos jednoznačně převýší rizika.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu. (Viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gabapentin může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit auto nebo obsluhovat stroje.

Gabapentin působí na CNS a může vyvolat ospalost, závratě nebo jiné podobné příznaky .

I kdyby byly tyto příznaky mírného nebo středního stupně, tyto nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné pro pacienty, kteří řídí nebo obsluhují stroje. Toto se týká především začátku léčby a období, kdy jsou dávky zvyšovány.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studií ch s epilepsií (přídatná léčba i monoterapie) a neuropatickou bolestí jsou uvedeny společně, seřazené podle kategorie a četnosti (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné ( < 1/10 000). Byl- li nežádoucí účinek pozorován v klinických studiích s odlišnými četnostmi, je uveden s nejvyšší hlášenou četností.

Další nežádoucí účinky hlášené ze zkušeností po u vedení na trh jsou níže uvedeny kurzívou s četností

“Není známo“ ( četnost z dostupných údajů nelze určit ).

V rámci kategorie jsou nežádoucí účinky seřazeny podle snižující se závažnosti.

• Po přerušení krátkodobé i dlouhodobé léčby gabapentinem byly pozorovány příznaky z vysazení.

Příznaky z vysazení se mohou objevit krátce po vysazení, obvykle do 48 hodin. Nejčastěji hlášené příznaky zahrnují úzkost, insomnii, nauzeu, bolesti, pocení, třes, bolest hlavy, depresi, neobvyklé pocity, závrať a malátnost (viz bod 4.4). Výskyt příznaků z vysazení po vysazení gabapentinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Pacient o tom má být informován na začátku léčby. Pokud má být gabapentin vysazen, doporučuje se, aby byl vysazován postupně po dobu minimálně 1 týdne nezávisle na indikaci (viz bod 4.2).

Během léčby gabapentinem byly hlášeny případy akutní pankreatidy. Spojitost s gabapentinem není jasná

(viz bod 4.4).

U pacientů podstupujících hemodialýzu v důsledku terminální ho stadia ledvinného selhání byla hlášena myopatie se zvýšenými hladinami kreatinkinázy.

Pouze ve studiích s dětskými pacienty byly hlášeny infekce dýchacích cest, otitis media, křeče a bronchitida. U dětí bylo také častěji hlášeno agresivní chování a hyperkin eze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při dávce gabapentinu do 49 g za den nebyla pozorována akutní, život ohrožující toxicita . Mezi symptomy předávkování patří závratě, dvojité vidění, rozmazaná řeč, osp alost, ztráta vědomí, letargie a mírný průjem. U všech pacientů došlo po provedení podpůrných opatření k plnému zotavení. Zpomalené vstřebávání gabapentinu při vyšších dávkách může omezit absorpci léku při předávkování a tím minimalizovat toxicitu p o předávkování.

Předávkování gabapentinu, zejména v kombinaci s jinými přípravky tlumícími CNS, může vést ke komatu.

I když lze gabapentin odstranit hemodialýzou, na základě zkušeností to obvykle není zapotřebí. U pacientů s těžkou poruchou renální funkce však může být hemodialýza indikována.

Po podání dávek až 8000 mg/kg myším a potkanům nebyla stanovena perorální letální dávka gabapentinu.

Příznaky akutní toxicity u zvířat zahrnovaly ataxii, obtížné dýchání, ptózu, sníženou aktivitu nebo podrážděnost.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : analgetika; gabapentinoidy

ATC kód: N0 2BF01

Mechanismus účinku

Gabapentin snadno prostupuje do mozku a zabraňuje záchvatům v řadě zvířecích modelů epilepsie.

Gabapentin nemá afinitu k receptoru GABA A ani k receptoru GABA B ani nemění metabolismus

GABA. Neváže se na jiné neurotransmiterové receptory v mozku a nepůsobí na sodíkové kanály.

Gabapentin se s vysokou afinitou váže na podjednotku α2δ (alfa -2- delta) napěťově řízených kalciových kanálů a má se za to, že se vazba na podjednotku α2δ může podílet na protizáchvatových účincích gabapentinu u zvířat. Rozsáhlý panelový screening nenaznačuje žádný jiný cíl tohoto léku než podjednotku α2δ.

Důkazy z několika předklinických modelů ukazují, že farmakologická aktivita gabapentinu může být zprostředkována vazbou na podjednotku α2δ prostřednictvím snížení uvolňování excitačních neurotransmiterů v oblastech centrálního nervového systému. Taková aktivita může tvořit základ protizáchvatového působení gabapentinu. Význam tohoto působení gabapentinu pro antikonvulzivní účinky u člověka je ještě třeba určit.

Gabapentin rovněž vykazuje účinnost na několika předklinických zvířecích modelech bolesti. Má se za to, že specifická vazba gabapentinu na podjednotku α2δ vede k několika různým akcím, které mohou být zodpovědné za analgetické působení na zvířecích modelech. K analgetickému působení gabapentinu může dojít v páteřní míše a rovněž ve vyšších mozkových centrech prostřednictvím interakcí se sestupnými inhibičními drahami bolesti. Význam těchto předklinických vlastností pro klinické působení u člověka není znám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická studie přídatné léčby parciálních záchvatů u pediatrických pacientů ve věku 3 - 12 let ukázala numerický, ovšem nikoli statisticky významný rozdíl ve prospěch gabapentinu v porovnání s placebem ve skupině pacientů s 50% účinkem. Doplňující post - hoc analýza odpovědí na léčbu podle věku neprokázala statisticky významný vliv věku, ani jako kontinuální ani jako binární veličina (věkové skupiny 3 -5 a 6-12 let).

Data z této dodatečné post - hoc analýzy jsou shrnuta v následující tabulce:

***** Upravená „intent to treat“ populace (MITT) je definována jako všichni pacienti randomizovaní do studie, kteří zároveň měli vyhodnotitelné deníky se záznamy záchvatů během 28 dnů v období před léčbou ve studii i během dvojitě zaslepené fáze léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání gabapentinu j e maximálních koncentrací v plas mě dosaženo během 2 až 3 hodin.

Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) má tendenci klesat s rostoucí dávkou.

Absolutní biologická dostupnost 300 mg tobolky je přibližně 60 %. Potrava, včetně stravy s vysokým obsahem tuků, nemá na farmakokinetiku gabapentinu žádný klinicky významný vliv.

Farmakokinetika gabapentinu není ovlivněna opakovaným podáním . I když pla s matické koncentrace gabapentinu byly v klinických studiích obecně v rozmezí 2 mikrogramů /ml a 20 mikrogramů /ml, tyto koncentrace nejsou zárukou bezpečnost i ani účinnost i. Farmakokinetické p arametry jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Přehled průměrných (%CV) farmakokinetických parametrů gabapentinu v ustáleném stavu při podávání každých 8 hodin

Farmakokinetický parametr 300 mg 400 mg 800 mg

(N = 7) (N = 14) (N=14)

Průměr %CV Průměr %CV Průměr %CV

C (  g/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) max t (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) max

T (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)

AUC (0-8)  g x hod/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)

Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37)

C = maximální pla s matická koncentrace v ustáleném stavu max t = doba nutná k dosažení C max max

T = poločas eliminace

AUC(0-8) = plocha pod křivkou pla s matické koncentrace v období 0 - 8 hod po užití dávky

Ae% = procento dávky vyloučené do moči v období 0 - 8 hod po užití dávky

NA = údaj není k dispozici

Distribuce

Gabapentin se neváže na plasmatické bílkoviny a jeho distribuční objem je 57,7 litrů. U pacientů s epilepsií dosahují koncentrace gabapentinu v mozkomíšním moku přibližně 20 % pla s matických koncentrací v ustáleném stavu. Gabapentin je přítomen v mateřském mléce kojících žen.

Biotransformace

Gabapentin není v lidském těle metabolizován. Gabapentin neindukuje hepatální oxidázy se smíšenou funkcí, což jsou enzymy zajišťující metabolismus léků.

Eliminace

Gabapentin se vylučuje výhradně ledvinami v nezměněné podobě. Eliminační poločas gabapentinu nezávisí na dávce a v průměru činí 5 až 7 hodin.

U starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin je plas matická clearance gabapentinu snížená.

Konstanta vylučování gabapentinu, pla s matická clearance a renální clearance jsou přímo úměrné clearance kreatininu.

Gabapentin se z plasmy odstraňuje hemodialýzou. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo hemodialyzovaných pacientů se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Farmakokinetika gabapentinu u dětí byla určována u 50 zdravých jedinců ve věku od 1 měsíce do 12 let.

Obecně byly pla s matické koncentrace gabapentinu u dětí nad 5 let podobné jako pla s matické konc entrace gabapentinu u dospělých při dávkování v mg/kg.

Ve farmakokinetické studii s 24 zdravými pediatrickými pacienty ve věku 1 měsíc až 48 měsíců byla pozorována přibližně o 30 % nižší expozice (AUC), nižší C a vyšší clearance v poměru k tělesné max hmotnosti, ve srovnání s daty, dostupnými u dětí starších 5 let.

Linearita/nelinearita

Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) se snižuje se zvyšující se dávkou, což přenáší nelinearitu na farmakokinetické parametry, zahrnující parametry biologické dostupnosti (F), např.

Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminační farmakokinetiku (farmakokinetika parametrů, které nezahrnují F jako je

CLr a t1/2) lze nejlépe popsat lineární farmakokinetikou. Pla s matické koncentrace gabapentinu v ustáleném stavu jsou předvídatelné z údajů při použití jednorázové dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogeneze

Gabapentin byl podáván v potravě myším v dávkách 200, 600 a 2000 mg/kg/den a potkanům v dávkách 250,

1000 a 2000 mg/kg/den po dobu dvou let. Statisticky významné zvýšení incidence nádorů acinárních buněk pankreatu bylo zjištěno pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Maximální plasmatické koncentrace byly u potkanů při dávce 2000 mg/kg/den desetkrát vyšší než pla s matické koncentrace u lidí, kteří dostávali dávku

3600 mg/den. Nádory acinárních buněk pankreatu u samců potkanů jsou malignity nízkého stupně, neovlivnily přežívání, nemetastazovaly ani se nešířily do okolních tkání, a podobaly se nádorům, pozorovaným u současně hodnocených kontrolních zvířat. Význam těchto nádorů acinárních buněk pankreatu u samců potkanů z hlediska karcinogenního rizika u člověka není zřejmý.

Mutageneze

Gabapentin nevykazoval žádný genotoxický potenciál. In vitro nebyl ve standardních vyšetřeních s použitím bakteriálních nebo savčích buněk mutagenní. Gabapentin neindukoval v savčích buňkách in vitro ani in vivo strukturální chromozomální aberace a neindukoval tvorbu mikrojader v kostní dřeni křečků.

Poruchy fertility

Při dávkách až 2000 mg/kg (přibližně pětinásobek maximální denní dávky u člověka vypočítané podle mg/m2 ) nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani reprodukci u potkanů .

Teratogeneze

Při dávkách u myší 50krát vyšších, u potkanů 30krát vyšších a u králíků 25krát vyšších , než je denní dávka

3600 mg u člověka , nezvýšil gabapentin incidenci malformací ve srovnání s kontrol ními zvířaty (uvedené hodnoty jsou čtyř, pěti a osminásobkem denní dávky u člověka vypočítané podle mg/m 2).

Gabapentin indukoval u hlodavců zpomalenou osifikaci lebky, obratlů, předních a zadních končetin, ukazující na retardaci růstu plodu. Tyto účinky se vyskytly v případech, kdy březí myší dostávaly perorálně dávky 1000 nebo 3000 mg/kg/den během organogeneze a kdy potkani dostávali dávky 500, 1000, nebo 2000 mg/kg před pářením a během něj a po celou dobu gestace. Tyto dávky jsou přibližně 1- 5x vyšší než dávka pro člověka

3600 mg vypočítaná podle mg/m2.

U březích myší, které dostávaly dávky 500 mg/kg/den (přibližně polovina denní dávky u člověka vypočtená podle mg/m2 ) nebyly pozorovány žádné účinky.

Ve studii fertility a celkové reprodukce byly u potkanů, jimž byly podávány dávky 2000 mg/kg/den, v teratologické studii dávky 1500 mg/kg/den a v perinatální a postnatální studii dávky 500, 1000 a 2000 mg/kg/den byla pozorována zvýšená incidence hydroureteru a/nebo hydronefrózy. Význam těchto nálezů není znám, ale souvisely se zpomaleným vývojem. Tyto dávky byly opět 1 - 5x vyšší než dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2.

V teratologické studii u králíků se objevila zvýšená incidence postimplantačních ztrát plodu u březích králíků při dávkách 60, 300 a 1500 mg/kg/den podaných v období organogeneze. Tyto dávky jsou přibližně 0,3-8x

vyšší než dávk a pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2. Hranice bezpečnosti nejsou dostatečné k vyloučení rizika těchto účinků u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tvrdé tobolky:

monohydrát lakt osy předbobtnalý kukuřičný škrob mastek magnesium- stearát

Vrchní část tvrdé tobolky :

červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171) želatina

Spodní část tvrdé tobolky

300 a 400 mg:

červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171) želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuj e se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25  C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50, 100 tvrdých tobolek v b ezbarv ém průhledném PVC/PVDC/Al blistru, v papírové krabič ce

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19 -21.

1103 Budapešť ,

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL A

Gordius 300 mg tvrd é tobolky: 21/530/08-C

Gordius 400 mg tvrd é tobolky: 21/531/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9. 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 21. 1. 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 1. 2025