Granisetron

SPC167273

Sp. zn. sukls249895/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Granisetron Kabi 1 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivou látkou je granisetron um.

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje granisetronum 1 mg (ve formě hydrochloridu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 .

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok .

Injekční roztok je čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Granisetron Kabi je indikován u dospělých k prevenci a léčbě

• akutní nauze y a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapi í .

• pooperační nauze y a zvracení.

Přípravek Granisetron Kabi je indikován k prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií.

Přípravek Granisetron Kabi je indikován u dětí ve věku 2 let a starších k prevenci a léčbě akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvracení indukované chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Prevence (akutní a opožděn á nauzea)

P řed zahájení m chemoter apie se dávka 1-3 mg (10-40 µ g/kg) p ří pra vk u Granisetron Kabi podává buď pomalou i ntravenózní injek cí nebo na ředě ný v intra venózní i nf uzi po dobu 5 minut.

Roztok má být na ředě n na 5 ml/mg.

Léčba (akutní nauzea)

D ávka 1-3 mg (10-40 µg/ kg) pří pra vk u Granisetron Kabi se podává buď pomalou i ntravenóz n í injek cí nebo n aředě ný v i ntravenózní i nfuzi podávané po dobu 5 minut. Roztok má být naředě n na 5 ml/mg.

Dal ší udržovací dávky p ří pra vk u Granisetron Kabi lze podat alespo ň v 10minuto vých interv ale ch.

Maxim á ln í dávka, kterou lze podat v pr ůběhu 24 hod i n, nesmí p ř ekro č it 9 mg.

Kombinace s adrenokortikoidními steroidy

Úč innost par enterá ln ě podaného granisetronu lze z výš it p ř id áním i ntravenó z ní dávky adrenokortikoidn ího steroidu, nap ř. 8-20 mg dexam ethasonu podaného p řed z ahájením cytostat i cké lé čby nebo 250 mg methyl -prednisolonu podaného p řed zaháje n í m chemoterap ie a krátce po jejím ukon čení.

Pediatrická populace

U dětí ve vě ku 2 let a starš ích by la bezpe čnost a ú č innost p ří pra vk u Granisetron Kabi dob ře stanovena pro prevenci a lé čbu (kontrol u) akutní nau zey a zvracení v sou v islosti s chemoterap i í a prevenci opoždě né nauzey a zvracení v souv islosti s chemoter api í. D ávka 10-40 µg/kg t ě l esné hmotnosti (až do 3 mg) se podává ve for m ě i .v. i nfuze, naředěná do 10-30 ml inf uzn í tekutiny a podávaná po dobu 5 minut p řed zahájení m chemoterap ie. Je-li to nutné, lze b ěhem 24 hod in podat jednu dal ší d ávku. Tato dal ší dávka se nesmí podat d říve než 10 minut po ú vodní i nfu zi.

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

D ávka 1 mg (10 µ g/kg) p ří pra vk u Granisetron Kabi se podává pomalou i ntravenó z ní injek cí. Maximální dávka p říprav ku Granisetron Kabi, kte rou lze podat v pr ůběhu 24 hod i n, nesmí p řekroč it 3 mg.

P ři prevenci PONV je nutné podávání dokon č it před zahájení m anestezie.

Pediatrická populace

V současné dob ě dost upné údaje jsou popsány v bod ě 5 .1. Na jejich zák lad ě v šak není mo ž né podat doporu čení pro dávkování . Nejsou dostate čné klini c ké d ůkazy pro doporu čení podávání inj ekč n ího roztoku u dětí v prevenci a lé č b ě postoperační nauzey a zvracení (P ONV).

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin

U starš ích pac ient ů ani u pac ient ů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou nutná žádná zvlášt n í opatření pro použití .

Pacienti s poruchou funkce jater

Dosud nejsou k dispozi ci žádné d ůkazy pro zvýšení in c i dence nežádoucích ú činků u pac ient ů s poruchou funkce jater . Na zák lad ě ki netiky má být granisetron podáván u této skupin y pac i entů s určitou opatrností, i když n e ní nut ná úprava dávky ( v iz bod 5.2).

Způsob podání

Podávat jej lze buď pomalou i ntravenózní injek cí ( během 30 sek und) nebo ve for m ě intra venózní infuze naře d ě ný do 20 až 50 ml infu zn í tekuti ny a podané b ěhe m 5 minut.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V zh ledem k tomu, že gran isetron m ůže tlumit motilitu tl ustého st řeva, je nutné pac i enty s p říznaky subakutní st řevní obstruk ce po aplika c i přípravku Granisetron Kabi pečl i vě sl edovat.

Stejně jako u ostatn ích 5-HT3 antagonistů, by l y u granisetronu hlášeny zm ěny EKG včetně prodl oužení QT i nterva lu. U p ac i entů s preexistuj ícími arytm iemi nebo poruch ami srde čníh o vedení mohou tyto zm ěny vést ke klin ick ým d ůs l edkům. Proto je t řeba opatrnosti u pac ient ů s kardi á ln í komorbiditou , p ři podávání kardiotoxi cké chemoter apie a/nebo p ř i současných elektrol ytových abnormali tách (viz bod 4.5).

Mezi 5-HT3 antagoni sty (nap ř. dol asetron, ondansetron) by la h l ášena zk říž en á senziti v ita.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné ampulce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Serotoninový syndrom

Při použití 5 -HT3 antagonistů buď samotných nebo většinou v kombinaci s dalšími serotoninergními léky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.

Doporučuje se příslušné sledování pacientů zaměřené na přítomnost příznaků podobných serotoninovému syndromu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Stejně jako u ostatn ích 5-HT3 antagonistů, by l y u granisetronu hlášeny p ří pad y EKG zm ě n včetně prodl oužení QT i nterva lu. U p ac i entů s oučasně l éčených l éčivý mi p říprav k y, o kterých je z námo, že prodlu ž uj í QT i nterv al a/nebo lék y s pro arytmo genn í m ú č inkem , mohou tyto změny vést ke klin ickým d ůs l edkům (v iz bod 4. 4).

Ve stud iích se zdra vým i dob rovo l ní k y neb y l y mezi granisetronem a benzodiazepi ny (lorazep am), neuroleptik y (ha loperidol ) ani antiul ceró zn í mi lé čiv ými přípravky (cimetidin) prokázány žádné interak ce. Ke zje vným léko vý m interak cí m ned ochází ani mezi granisetronem a emetogen ní proti nádorovou chemoterap i í.

U pacientů podstupuj ících anestezii se neprovádě l y žá dné zvláš t ní studie interak cí.

Serotoninergní léčivé přípravky (např. SSRI a SNRI)

Po souběžném užívání 5 -HT3 antagonistů s jinými serotoninergními léčivými přípravky (včetně SSRI a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozi c i jsou pouze omezené údaje týkaj ící se po už it í granisetronu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenazna čují žádné přím é ani nep římé škodli vé ú č ink y s oh ledem na reprod ukční toxi c i tu (v iz bod 5. 3). Z prevent i vních d ůvo d ů je ale vhodné vyvarovat se podávání granisetronu v pr ůběhu t ěhotenství .

Kojení

Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolit y vy lu čují do mate řského mléka. Jako prevent i vní opatření se kojení b ěhem lé čby p ří p ravkem Granisetron Kabi nedoporu čuje.

Fertilita

U potkanů nem ě l granisetron žá dné škod liv é ú č ink y na reproduk c i nebo fertil itu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Granisetron Kabi má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nej častěji h l á šenými nežádoucí mi ú či n ky u granisetronu jsou bolest h l avy a zácpa, které mohou být p řechod né. U granisetronu b y l y h l ášeny zm ěny EKG včetně prodl oužení QT i ntervalu (v iz body 4.4. a

4. 5).

Shrnutí nežádoucích ú č ink ů do tabul ky

Nás leduj ící tabulka shrnu j ící ne žá d oucí ú činky vychází z klin ických studi í týkajících se granisetronu a dalš ích 5-HT3 antagonist ů a z ú dajů z í skan ých po uvedení t ěchto p ří pra vků na trh.

Četnosti výskytu nežádoucích účinků uvedené v tabulce níže jsou následující : velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné

(<1/10 000).

*U pacient ů dostávajících srovnávací lé čbu se obj evují s podobnou frekvencí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U grani setronu, stejn ě jako u ostatn ích 5-HT3 antagonist ů, byly hlášeny p ří pad y zm ě n EKG včetně prodl oužení QT i nterva lu (v iz bod y 4.4 a 4. 5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky : www.sukl.cz/nahlasit - nezadouci - ucinek

4.9 Předávkování

P ří p ravek Granisetron Kabi nemá žá dné sp ecifické antidotum. P ří padné předávkování inje kcí se lé čí symptomat i cky. Byly h l á š eny jednotl ivé i ntravenózní dávky až do 38 , 5 mg granisetronu dop rovázené jen mí rnou bol estí h la vy, ale bez dalš ích h l ášen ý ch klini c ký ch n á sled ků.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeuti cká skupina: antiemeti ka, antagonisté serotoni nových 5-HT3 recepto r ů.

ATC kód: A04AA02.

Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nauzea a zvracení

Serotonin je h l av n í m neurotransmi terem, který je zodpo vě dný za zvracení po chemoterap ii nebo radioterapii. 5-HT3 receptory jsou loka lizovány na třech m ístech: zakon čení n.vagus v gastrointestin á l ním traktu a chemorece p ční spoušt ěcí zóny (CTS , chemoreceptor trigger zones) centra zvracení v mozkov ém kmeni loka lizované v area postrema a nucleus tractus solitarius . Chemorecepční spouš těcí zóny jsou lokali zovány v k audá l ní čás ti čtvrté mozkové komory ( area postrema ). Tato struktura nemá dostate čně úč innou hematoencefal i ckou bariéru a m ůže tak detekovat e metogenní l átky ze systémové c irkul ace i z mozkom í šn ího moku. Centrum zvracení je loka lizované v medulár n ích strukturách mozkového kmene. Vě tšinu in formací p ř ij ímá z chemorec ep čních spouš těcích z ón, in formace z trávícího traktu pak prost ř edni ctví m n. v agus a sympat i ckého nervstva.

Po vystavení z áření nebo cytotox i ckým látkám se serotonin (5- HT) uvo l ňuje z enterochro m af inn ích bun ě k ve slizni c i tenkého st řeva, které jsou v bezprost řední bl ízk osti aferentních neuron ů n.vagus, na kterých jsou loka lizovány 5-HT3 receptory. Uvo ln ění seroton inu akti v uje ne urony n.vag us prostře d nictvím 5-HT3 re c eptor ů, což vede okamži t ě k t ěžké emetogenní odpo vědi zprostředkované prostř edni ctví m chemorece p ční spoušt ěcí zóny v area postrema .

Mechanismus účinku

Granisetron je ú činné antiemetikum. Je vysoce selektiv n í m antagonistou rece p torů 5hydroxytryptam inu (5-HT3 ). Studie s radioakt ivně z načen ými molekulami prok áza l y, že granisetron m á pouze zanedbatelnou af initu k ostatn í m ty p ům r ecepto r ů, včetně vazebných míst pro 5-HT a dopamin D2 .

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický účinek proti nauzee a zvracení vyvolaným protinádorovou chemoterapií u dospělých a dětí od 2 do 16 let.

Postoperační nauzea a zvracení

Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický i léčebný účinek u postoperační nauzey a zvracení u dospělých .

Farmakologické vlastnosti granisetronu

Byly h l ášeny interak ce s neurotropik y a dalš í mi lé č i v ými l átka mi prost ře d nictvím jejich úč inku na cytochrom P450 (v iz bod 4. 5).

Studie in vitro prokáza l y, že cytochrom P450 podskupi ny 3A4 (zahrnutý do metabolismu některých h l av n ích narkoti ckých l át e k) není granisetronem nijak ovliv n ě n. Ačkoli u ketokonazolu bylo prokázáno, že in h ibuje oxidaci aromati ckého cyk lu granisetronu in vitro , nejsou tyto ú č in ky považovány za klin ic k y v ýznamné.

A čkoli u antagoni stů 5-HT3 recepto r ů byl o pozoro vá no prodl oužení QT i ntervalu (viz bod 4.4), tento úč inek je tak ového výsky tu a rozsahu, že u normá ln ích subjekt ů nemá klin ic k ý význa m. N icmé n ě se p ři lé č b ě pac ient ů u žív aj ících souča s ně léky, o kt erých je zn ámo, že prodlužu j í QT interval, doporučuje monitoro v at EKG i klini c ké abnormalit y (viz bod 4. 5).

Pediatrická populace

Použití granisetronu v klinické praxi zaznamenal Candiotti a spol. Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila 157 dětí ve věku od 2 do 16 let, které podstoupily elektivní chirurgický zákrok. U většiny pacientů byla pozorována úplná kontrola postoperační nauzey a zvracení v průběhu prvních 2 hodin po chirurgickém výkonu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje jednoznačně ani s podanými dávkami, ani s plazmatickými koncentracemi granisetronu.

Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů reagujících na léčbu ani v délce trvání příznaků.

Distribuce

Granisetron je ši roce di stribuován, se st řední m di stribučním objemem asi 3 l/kg. Na plazm atické b ílk o viny se váž e asi 65 % granisetronu.

Biotransformace

Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací.

Hlavními složkami jsou 7 -OH- granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u 7 -OHgranisetronu i indazolin-N- desmethyl - granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, není pravděpodobné, že by se významně podílely na farmakologické aktivitě granisetronu u člověka.

In vitro studie na jaterních mikrosomech prokázaly, že hlavní cesta metabolismu granisetronu je inhibována ketokonazolem, což naznačuje na metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450 podskupiny 3A (viz bod 4.5).

Eliminace

Cl earance prob íhá p řevážně prost ředn i ctví m metabolismu v ját r ech. Mo čí se vyl u č uje p růměrně 12 % granisetronu v nez měně né formě a asi 47 % ve for m ě metabo litů. Zbytek se vyl u č uje stoli cí ve formě metabolitů. S třední plazmati cký pol očas u pac ient ů po p erorá ln í i intra venózní aplika ci je p ř ibl ižně 9 hod i n, i ndiv i duá l ně však m ůže docházet k velké vari abilit ě .

Farmakokinetický(é) vztah(y)

Renální selhání

U pacientů s t ěžký m renální m sel há n í m jsou f armakokineti c ké údaje po podá n í jedné intra venózní dávky obvykle srovnatelné s údaji zí skanými od zdravých subjekt ů.

Porucha funkce jater

Cel ková plazmati cká c l earance i ntravenózní dávky by la u pac ient ů s poruchou funkce jater způsobenou nádorovým posti žení m jater asi pol oviční ve srovná n í s hodnota mi z í skanými o d pac i entů bez jatern ího poškozen í . P řesto není t řeba dávku nijak up ravovat (viz bod 4.2).

Starší osoby

U starš ích subjekt ů se farmakok ineti cké parametry po podání jednotli vé i ntravenózní dávky pohybova l y v e stejném rozmezí jako u ostatn ích (mladš ích) subjekt ů.

Pediatrická populace

U dětí je farmakok inetika po podání jednotli v ý ch i ntravenózních dávek podob ná jako u dos pě lý ch, pokud jsou vhodné param etry (distribu ční objem, c el ková plazmati cká c l earance) normal izovány na t ě lesnou hmotnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje z í skané na zák lad ě konvenčních farmako logi ckých studi í bezp e čnost i , toxi c i ty po opakovaném podávání, reproduk ční toxi c i ty a genotoxi c i ty neodhal i ly žádné z v l áštní riziko pro č l ově ka. Studie kancerogenního potenc i álu p ři pou ž it í dop oručených dávek pro č l ově ka ne odha lil y žádné zvláš t ní riziko pro č l ově ka. Kd yby se však podával ve vyšších dávkách a po del ší d obu, nelze riziko kancerogenního potenc i á lu vy lou č it.

Studie p rove dené s kl onovan ými lidskými srde ční mi i ontový mi k aná l y proká zal y, že gran isetron má p otenc i ál o vlivňovat srde ční repolari zaci prostřednictvím bl okády kaliových HE RG kanálů. B y lo prokázáno, že gran isetron blokuje natr iové a kali ové kaná l y, což m ůže ovlivň o vat depolariz aci i repolariza c i prost ře dni ctvím prodl oužení PR , Q RS a QT i nterva l ů. Tyto údaje pomáhají objasnit moleku lár n í mechanismy, p omocí kter ých se p rojevují ně které změny na EK G (zv l áš t ě prodl oužení QT a QRS int ervalů) související s touto tří dou pří pra vků. Nedochází však ke z měnám srde ční frekvence, kr evního tlaku ani EKG k řivky. Pokud se zm ěny objeví, nemají ob vy kle klin ický v ýznam.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citrónov é

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mís en s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti konečného léčivého příp r avku:

3 roky

Po prvním otevření:

Po prvním otevření musí být přípravek okamžitě spotřebován.

Po na ředění :

Chemická a fyzikální stabilita byla stanovena na 24 hodin při teplotě 25 °C, chránit před přímým slunečním zářením.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek spotřebován okamžitě. Jestliže není spotřeb ován okamžitě, doba uchovávání a podmínky před upotřebením jsou na zodpovědnosti uživatele a neměl y by být delší než 24 hodin při teplotě 2 -8 °C , p okud zředění ne bylo prováděno za kontrolo vaných a valid ovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

3 ml, typ I čiré skleněné ampulky

1 ml, typ I čiré skleněné ampulky

Velikost balení :

5 x 1 ml, 10 x 1 ml

5 x 3 ml, 10 x 3 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Jakékoliv nespotřebované množství musí být odborně znehodnoceno .

Na ředěné injekce a infuze se musí zkontrolovat vizuálně před podáním, zda neobsahují částice. Mohou se použít pouze čiré roztoky bez viditelných částic.

Příprava infuze

Dospělí: Obsah 1ml ampulky se může zředit na objem 5 ml; obsah 3ml ampulky se může zředit na objem

15 ml.

Granisetron Kabi může být také ředěn na 20 – 50 ml kompatibilním infuzním roztokem a může být podáván 5 minutovou intravenózní infuzí v některé m z následujících roztoků:

0,9% roztoku chloridu sodného

5% roztok glukózy

Roztok Ringer- laktátu

K ředění se nesmí používat jiné roztoky .

Použití u pediatrické populace

Děti ve věku 2 let a starší : K přípravě dávky 10-40 µg/kg se vhodný objem přípravku odebere a naředí infuzní m roztokem (jako pro dospělé) do celkového objemu 10 až 30 ml.

Granisetron Kabi se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.

Granisetron je kompatibilní s dinatrium- dexamethason - fosfátem při koncentraci granisetronu 10- 60 µg/ml a koncentraci dexamethasonfosfát u 80-480 µg/ml zředěných v 0,9% roztok u chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukózy a to po dobu 24 hodin.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na S trži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

20/098/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 2. 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 30. 1. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 1. 2021