Gynoflor

SPC183785

sp.zn.sukls35095/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gynoflor 50 mg/0,03 mg v aginální tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna vaginální tableta obsahuje Lactobacillus acidophilus 50 mg ( nejméně 100 milio nů živých bakterií ) a estriolum 0,03 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Vagin ální tableta

Slabě béžové, tečkované, oválné, bikonvexní vaginální tablety.

4. KLINICK É ÚDAJE

4.1. Terapeuti cké i ndikace

• vaginální výt ok neznámé etiologie ( fluor vaginalis), nebo mírné až středně závažné případy bakteriální vaginitidy, u kterých není plně indikováno použití ant iinfekční terapie .

• obnovení poševní bakteriální flóry tvořené laktobacilem p o lokální, nebo systémové te rapii antibiotiky, nebo chemoterapeutiky.

• at rofická vaginitida způsobená nedostatečnou sekrecí estrogenů v průběhu menopauzy a v období po menopauze, případně jako doplňková léčba v průběhu systémové substituční horm o nální léčby .

• profy laktická aplikace při recid ivujících k andidových infekcích .

4.2 . Dávkování a způsob podání

Fluor vaginalis, vaginální infekce, obnova normální vaginální bakteriální flóry:

1 vaginální tablet a denně po dobu 6 - 12 dnů.

Během menstruace má být léčba přerušena a znovu zahájena po jejím s končení.

Atrofická vagi nitida, fluor vaginalis v postmenopauze:

Jedna tableta denně alespoň 12 dní .

V následné udržovací fázi léčby se zavádí obvykle jedna tableta dvakrát až třikrát týdně .

Pro p očáteční a po k račující léčbu postmenopauzálních příznaků je třeba pou žív at nejnižší účin nou dávk u po co ne jkratší dobu (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety se zavádějí hlu boko do poch vy nejlépe večer před ulehnutím. Po z avedení je vhodné setrvat vleže s mírně překříženými dolními končetinami.

Zvláštní skupiny pacient ů :

Star ší pacient ky

Úprava dávky související s věkem není nutn á.

Děti a do s pívající

Po užití příp ravku Gynoflor j e kontraindikováno u dívek pře d menarch é. U dospívajících dívek , kte ré již měly první m enstruaci je doporučeno stejné dávkování jako u dos pělých žen .

Porucha funkce ledvin

Přípr avek Gynoflor nebyl studován u pacient ek s poruchou funkce ledvin, ale pr avděpodobně n ení nutné dávku uprav ovat.

Porucha funkce jater

Přípravek Gynoflor n ebyl studován u pacient ek s poruchou funkce jater . Stejně jako u vš ech pohlav ních h orm onů je i příp ravek Gynoflor kontr aindikován v případě těžké poruchy funkce jater.

4.3. Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivé látk y nebo na kteroukoli pomoc nou lá tku uvedenou v bodě 6.1

• z námá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu

• z námé ne bo suspektní estrogenně podmíněné maligní t umory (na př. karcinom endometria)

• z námá nebo suspektní endometri ó za

• n ediagnostikované vaginální krvácení

• n eléčená hyperplazie endometria

• d řívější nebo aktivní venózní tromboembolické onemocnění (trombóza hlub ok ých žil nebo plicní embolie)

• z námé t rombofiln í poruc hy (nap ř. nedosta tek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

• a ktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboem b olické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

• a kutní onemocnění ja ter nebo v anamné ze uváděné onemocnění jat er, pokud se testy jatern ích funk cí nevrátily k nor má lu

• porfyrie

• období před menarché

4.4. Zvláštní u poz ornění a opatření pro použití

Přípravek Gynoflor obsahuje pouze malé množství estr iolu a pouze mal é množství se absorbuje.

V případě, že se přípravek Gynoflor používá ke krátkodobé léčbě (6 - 12 dnů) k obnovení laktobacilární flóry nebo k léčbě vaginálního výtoku neznámého původu a vaginální infekce, není nutné pacien tku pečlivě s ledovat. Účinek krát kodo bé léčby přípravkem Gy noflor na stavy, jako je leiomyom nebo endometrióza, tromboembolické poruchy, hypertenze, diabetes mellitus, cholelitiáza, migréna nebo silné bolesti hlavy, systémový lupus erythematodes, epilepsi e, astma a otoskleróza , obvykle ne ní r elev antní a je zanedba telný.

V případě zhoršení některého z těchto stavů má však být léčba přípravkem Gynoflor přerušen a. To plat í také v případě, že během používání dojde k abnormálnímu vaginálnímu krvácení.

N ásledující u pozorn ění pl atí při dlou hodobé léčbě příp ravkem Gynoflor.

Léč ba postmenopa uzálních symptomů lokální estrogenovou terapi í má být zaháje na pouze, pokud

tyto symptomy ne příznivě o v livňují kvalitu života. V ždy je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a t o alespo ň jednou ročně, a pok ra čovat v HST pouze tehdy, pok ud přínosy převažují nad riziky.

Údaje týkající se rizi k souvisejících s HST v l éčbě předčasné me nopa uzy jsou omezené. Vzhlede m k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen v šak můž e b ýt poměr přínosů a rizik u těchto žen p říznivější než u starších ž en.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obno ven ím hormoná l ní ter apie je tř eba zjisti t kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyš e tření pánve a prsů ) bude v ycházet ze zjištěných údajů, kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky běhe m léčby, j e jichž četnost a char akter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy j e nutno s eznámit s tí m, jaké změny prsů musí oznámit svému l ékaři nebo z dravotní sestře (viz „Rakov ina prsu“ níže). Vyšetření, včetně příslušný ch zobrazovac ích vyšetření j ako napřík lad mamografie, m á bý t prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na zákl ad ě indiv idu álních k linických potřeb pa cientky.

St avy, které vyžadují sledová n í

Pacientky po menopauze s vaginální a trof ií, které dos távají udržovací te rapii p říprav kem Gynoflor, mají být pečlivě sledován y.

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících st avů, ne bo se vyskytl v minulosti a/ne bo se zhorši l v průběhu těhotenství či pře dch ozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sl edovat. Je nutno vz ít v ú v ahu, ž e tyto stavy s e mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravk em

Gynoflor zh oršit. Jed ná se především o následující:

• Leiomyom (děložní fibroid ) nebo endome trióza

• Rizikové faktory tromboembolický ch poruch (vi z níže)

• Riziko vé f aktory estrog enně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž karcinomu prsu u příbuzných v první linii

• Hypertenze

• Porucha funkce jat er (např. adenom jater )

• Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez n ěj

• Cholelitiáza

• Mig réna n e bo (těžké ) bolesti hlavy

• Systémový lupus eryth ematodes

• Hyperplazie endometria v an amnéze (viz níže)

• Epilepsie

• Astma

• Otoskleróza

Dů vody oka mžitého ukončení léčby:

Léčbu je třeba ukončit v případě zji štění kontraindikací a v následující ch situ acích:

• Ž loutenka nebo zhoršení funkce jater

• V ýznamné zvýšení krevního tlaku

• N ový výskyt mi grenózních bolestí hlavy

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dě lohou, se riziko hyperplazie endometria a rakoviny endomet ria po systémové léčbě samot nými estrogeny z vyšuje, pokud léčba trvala delší dobu. P ři u žívání příprav ku Gynoflor z ůstává systémová expo zice estrogenu v normálním postmenop auz álním rozmezí a nedopor učuje se přidávat progestagen.

Bezpečnost o hled ně e ndometr ia při dlouhodobé léčbě (déle než 1 rok) nebo při opakovaném po užívání lokálně v agin álně podávaného estrogenu je nejis tá. Proto, p okud je léčba opakov á na , má být minimálně je dno u ročně znovu přeh odnocena.

Stimulace s amostatný mi estrogeny by mohla vés t k pre maligní či maligní transformaci reziduálních loži sek endome triózy. U žen , které pr od ělaly hysterektomii z důvo du endometri ózy, zvláště v případech, kdy byla známa rezidua e ndo metriózy, je proto doporučována opatrnos t.

Pokud se kdykoli během léč by o bjeví k rvácení nebo špinění , musí být vyšetřena příčina, což může zahrnovat biopsii endomet ria určenou k vyloučení en dom etriální malignity.

Následující rizika byla spojena se systém ovou HST a v menším rozsahu platí pro příprave k Gynoflor, je hož sy stémová expozice estro genu zůstává v normálním postmenopauzálním rozmezí. V případě dlouh odobého či o pakovaného podávání toho to přípravku však musí být tato rizika zvážen a.

Karcinom prsu

Epide miologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy ukaz ují na to, ž e u žen b ez karcinomu prsu v anamnéze, které užívají nízkou dávku vaginálně podávaný ch estrogen ů, nedochází ke zvýšení ri zika karcino mu prsu. Není známo, zda nízká dávka vaginálně podávaných estrogen ů podněcuje opětovný výskyt karcinomu prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina v aječníků je mnohem vzá cn ější než r akovina prsu. Epidemiologi cké důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u žen, které užívají systémovou HST obsahující samotný estrogen. Toto riziko se p rojeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postu pně snižuj e.

Venózní tromboembolické onemocnění

Systémová HST je spojena s 1,3 až 3násobným rizikem vzniku venózního tromboembolického onem ocnění (VTE), tj. trombózy h lu bokých žil nebo pl icní embolie . Pravděpodobnost výskytu takov ých případů je vyšší v p rvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vys taveny zvýšenému riziku venózní ho tromboembo lického onemocnění a hormon ální substituční t er apie může uvedené riziko zvyšov at. U těc hto pacientek je proto HST kontrain dikována (viz bo d 4.3).

Ob ecně uznávanými rizikovými faktory VTE jsou užívání estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický výkon , dlouho dobá imo bilizace, obezita (i ndex tělesné h motnosti > 30 kg/m2 ), těhotenství/poporodní období, systé mo vý lupus e rythematodes (SLE) a malignita . O možné úloze křečových žil při VTE nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacien t ů po operaci je třeba zvážit profylaktick á opatření zabra ňující vzniku pooperačního VTE. Jestl iže po plánovaném ch irurgickém zákroku násl eduje dl ouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu není vhodné znovu nasadit, dokud ne ní pa cientka zcela pohyb livá .

Ženám, které v a namnéze VTE nemají , avšak trombóza se vysky tla v ml adším vě ku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno po pečlivém zvážení jeho o mezení nabídnout screening , (mohou b ýt identifikovány pouze některé tr ombof ilní def ekty).

Je-li identi fikován trombofilní defekt, kdy je vylo učen a tr ombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, prot einu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci d efektů), j e HST kontraindikována.

Že ny, jimž je ji ž podávána c hro nická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika při používání HST.

Vznikne-li VTE po zahájení léčby, je třeba léčbu přeruši t. Pacientky je n utné informovat, aby se okam žitě obrátily na svého lékař e v případě, že si povšimn ou možného příznaku tromboembolického onem ocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, duš nost).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)

Randomi zované kontrolova né stu die nepr okázaly zvýšené riziko ICHS u žen po h ysterektomii užívajících sy st émovou léčbu samotnými estrogen y.

Ischem ická cévní mozková příhoda

Systémová léčba samotnými estrogeny je spojena až s 1,5násobným zvýšením rizika ischem ické cévní moz kové pří hody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy.

A však vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvy šov at s věkem (viz bod 4.8).

D alší stavy

Užívání estrogenů může z působit retenci te kutin, a proto pacientky s dysfunkcí srdce nebo ledvin mu sí být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla již dříve zjištěna hypertri acylglycerolemie, maj í být běh em substit uční léčby estrogeny nebo horm onální substituční terapie pečlivě s ledovány, proto že byly v případě tohoto stavu při léčbě estrogeny hlášeny vzácné případy velkého zvýšení triacylglycerolů v plazmě vedoucí k pank reatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogen y zvyšují hladinu globulinu vázající ho hormon y štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení ce lkové hladiny th yroidních hormonů v krevním oběhu, stanovené jód em vázaný m na bílkoviny (PBI), hladin ami T4 ( stanovenými chrom atograficky nebo radioimunoesejí ) nebo hladinami

T3 ( stanovenými radio imunoesejí ). V azebný poměr t h yroidních hormonů T3 je snížený , a tak odráží zvýšeno u hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněné. V séru může b ýt zvýšen a hladina i jiných vazebn ých bílkov in, tj. globulinu vázajícího kortikoidy (CBG) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení hladin y kortikosteroi dů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace v olných nebo b iologicky aktiv ních hormon ů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších pr oteinů v plazmě

(angiotensinogen/renin substrát, alfa -I-antitrypsin, ceruloplazmin).

HST ne zlepšuje kognitivní fu nkce. Ze studie WHI (Women ´ s Health Initiative) však exi stuj e urči t ý důkaz o zvyšujícím se riziku předpokládané demence u žen, které začaly s léč bou ko ntinuálními kombin ovanými přípravky nebo léčbou samotným estr ogenem po 65. ro ku života .

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lactobacillus acidophilus je citli vý k velkému množství antibiotik a protiinfekčních pří pr avků

(apli kovaných lokálně i celkově). Souběžná léčba těmito přípravky může snižovat úč i nek přípravku

Gynoflor.

S ohledem na v aginální podání a minimální systémovou absor pci není p r avděpodobné, ž e u přípravku

Gynoflor doj de k jakýmkoliv klinicky významný m lékovým interakcím. Je však třeba zváž it interakce s d alší lokálně podávanou vaginální léčbou.

4.6. Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhot enstv í

Údaje o podávání přípravku Gynoflo r těhotným ženám jsou omezené . Tyto studie nenaznačují žádné škodlivé úč inky na tě hotens tví nebo zdraví plodu /novorozence.

Sa motná endogenní produkce plac enty vede k významnému zvýšení hladin estri olu bě hem těho ten ství, asi 1000krát ve srovnání s netěhotnými ženami. Vzhledem k tom u, že est riol je v přípravku Gynoflor p ří tomen ve vel mi nízké dávce a jeho absorpce je omezená (viz bod 5.2), jsou nežádoucí účin ky na plod/novorozence po p oužití tohot o přípravku běh em t ěh o tenství ne pravděpo dobn é .

Studie na zvířatech ukazují nežádoucí účinky na plod po perorálním podání estrio lu. Lz e je však extrapolovat na člověka pouze v omez ené míře ( viz bod 5.3).

P říprav ek Gynoflor je možné p oužívat běhe m t ěhotenství a v období koj ení pouze po pečlivém zvážení poměru přínosů a rizik ošetřujícím lékařem .

Kojen í

Estriol je vy lučován do mateřského mléka. Vzhledem k malé mu množství a nízké míře absorpce estriolu z pří pravku Gynoflor pře s vag inální sli znici (viz bod 5.3), lze přípravek Gynoflor podávat v obdob í kojení.

Fertilita

Nebyly p rovedeny žádné studie účinků na fertilitu u zvířat .

4.7. Účinky na schopno st řídit a obsluhovat s troje

Přípra vek Gynoflor nemá žádný vliv na sch opnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí úč inky

Nežádoucí účinky hlášené v kl inických studiích s Gynoflorem a po jeho uvede ní na trh jsou uvedeny níže po dle tříd orgánových systémů a podle frekvence:

Pokud je přípravek náhodně požit, nepředpokládá se výskyt nežádoucích účinků .

Účinky skupiny léčiv spoj en é se systémovou HST

Následující riz ika byla spojena se systémov ou HST a v menším rozsahu platí u p řípravků pro vaginální aplikaci obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice est rogenu zůstává v normální m postmenopauzálním rozmezí.

Rakovina vaječníků

Použití systémové HST bylo spoj ován o s mírně zvýšeným rizikem diag nózy rakovin y vaječníků (viz bod 4.4).

Podle metaana lýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v souč asno sti užívají systémovou

HST , zvýšené riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neu žívaly (RR 1, 43; 95% CI

1,31 –1,56). U žen ve věku 50– 54 let, které užíval y HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ naví c na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50 –54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostiková na rakovina v aječníků přibližně u 2 ž en z 2 000.

Riziko venózního tromboembolick ého onemocnění

Syst émová HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózního tromboembolického onemocnění, tj. trombóza hlubokých žil nebo plicní em bo lie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). V ýs ledky studie WHI jsou prezentovány níže:

WHI Studie – dodatečné riziko VTE po pět i le tech užívání

• Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Rizik o ischemické cévní mozkové příhody

Systémová l éčba HST je spojena s až 1,5násobným zvýšením relativního rizika ischemické cévní mozkov é přího dy. Ri ziko hemoragické cévní mozkové příhody se užíváním HST nezvyšuje.

Relativní r izik o není závislé na věku ne b o době trvání léčby, ale výchozí riziko je si ln ě závislé na věku. Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem z vy š ovat (viz bod 4.4).

WHI studie kombinované – dod atečné riziko ischemické cévní m ozko vé příhody* po 5 letech užívání

Hlášení podezření na nežá douc í účin ky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pok račovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého příprav ku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adr esu:

Státní ústav pro kontrol u léčiv

Šrobáro va 48

100 41 Praha 10

Webové s tránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4. 9. Předávkování

Předávkování není pravděpodobné.

5. FARMAKOLOG ICKÉ VL ASTNOSTI

5.1. Farm akodynamické vl astnosti

Farmakoterapeutická skupina: estrogeny, kombinace s jinými léči vy

ATC k ód y: G03CC06

Mechanismus účinku

P říprav ek Gynoflor má jedinečný dvo jitý mechanismus účinku. E striol obsažený v přípravku Gynoflor stimuluje růst a zrání vaginálního epitelu, což má za následek zvýšení množství glykogenu a vedlejších pr odukt ů glykogenu ve vag inálním sekretu. Glykogen a vedlejší produkty jsou zdrojem výživy pro laktobacily a estriol napomáhá přilnutí laktobacilů k vaginálnímu epitelu. Lactobacillus acidophilus metabolizuje glykoge n a vedlejší produkty na kyselinu ml éčnou, čímž pomáhá lokálně udržovat pH vaginy na normálních hodnotách ( pod 4,5) a vytváří zdravý vaginální ekosystém .

Lactobacillus je druh bakteri í, které se přirozeně na cházejí ve zdravé vag i ně . Lactobacillus je nepatogenní bakterie, která za braňuj e koloni zaci a růstu patogenních mikroorganis mů . Tato bakterie fermentu je glykogenové zásob y ve vagi nálním epitelu na kyselinu mléčnou. Výsledkem j e kyselé pros tředí (pH 3,8-4,5), kte ré je vhodné pro růst Lactobacillus acidophilus , ale je ne příznivé pro kolonizaci a růst jiných patogenních bakterií. Mimo k yseliny m léčné produ kuj í Lactobacilli acidophili rovněž peroxid vodík u a bakteriociny, kte ré rovněž i nhibuj í růst patogenních mikroorganismů.

Estriol je end ogenní estrogenní hormo n, kte rý se přirozeně vyskytuje u lidí a je hlavní m metabolitem estradiolu a estronu. Estriol nelze transformovat na estradiol a estron.

Estriol je definován jako kr átkodobě působící estrogen , který obsazuje receptory na nejkratší d obu ze všech přírodních estrog enů (asi 10 krát kratší než estradiol) . Est rogeny působí pro st řednictvím vaz by na jádrové estrogenové re ceptory, proteiny v ázající DNA, které s e nacházejí v tkáních reagujících na estrogen a p rostřednictvím regulace tran skripce malého počtu genů. Určité estrogenní účinky, tzv.

časné účinky, jsou po zorovány po podání samotného estriolu, zatímco další, pozdní účinky jsou sledová ny pouze s estradiol em, který má delší retenční čas v cílovém orgánu .

Farmakodyna mické účinky

Terapeuti cký efekt přípravku Gynoflor vede k obnovení biologické rovnováhy vaginálního prostředí a v aginálního epitelu, díky rei mplantaci kultury Lactobacillus acidophilus a lokálním u vlivu estriolu na vaginální epitel.

Lactobacillus acidophilus a es triol účinkují lokálně ve vaginálním p r ostředí.

Laktóza, která je ve vaginálních tabletá ch přípravku Gynoflor , může být laktobacily r ovněž ferme ntována na kyselinu mléčnou. Množení a vaginální rekolonizace těmito bakteriemi se objevuje po první aplikaci tohoto p řípravk u.

K nar ušení nebo zho r šení v ag inální laktobacilo v é flóry může dojít v důsledku změn v hladinách estroge nů, lokální nebo systémové léčby antiinfektivy , při závažných onemocnění ch , nevhodných hygien ických zásazích a vaginálních infekcích. V nefyziologick ém vagin álním prostředí se může snížit počet laktobacilů nebo mohou chybět a jejich ochranná funkce není již zajištěna.

Estriol v přípravku Gynoflor zabezpečuje růst a zrání va gi nálního epitelu. Zmnožený a vyzr álý vaginální epitel působí jako fyzická bariér a a z ásobárna glyko g enu, výž ivov ého substrát u pro laktobacily. V případě hormonálních poruch, častěji se vyskytujících v pokro čilém věku, je vaginální epitel narušen a obsah g lykogenu snížen. K poškození vaginálního epitelu může také dojít v důsledku

vagin ální c h infekcí. Po d aný estr iol , ačkoli ve velmi malé dávce v přípravk u Gynoflor , zlepšuje růst a zrání epitelu, a tak po skytuj e optimální podmínky pro obnovu vaginální lakto bacilov é flóry.

Příp ravek Gynoflor dod ává L. acidophilus k obnov ě vaginální lakto bacilov é flóry do z d ravého s tavu, v případech , kdy došlo k dysb ióze v d ůsledku atrofie, infekce nebo v důsledku použití a ntiinfektiv.

L. acidophilus produkuje látky, jako k ys elinu mléčnou a peroxid vodíku, inhibující růst pato g enních mikroorganismů. Kromě toho je L. acidophilus schopen přilnout k vaginálnímu epitelu, čímž za braňuje kolonizaci patogeny.

Klinická účinnost

V rand omizované, dvojitě slepé, aktivně kontrol ované studii bylo 48 žen po menopauze s atrofickou vaginitidou léčen o denně po dobu 12 dní bu ď přípra vkem Gynoflor nebo v ysokou dávkou (0,5 mg) vaginálního estriolu. Příznaky, míra růst u ep itelu a vaginál n í pH s e zl epšilo srovnatelně v obou skupinác h.

5.2. Farma kokinetické vlast nosti

Jakmile dojde ke kontaktu vaginálních tablet s v aginálním sek retem, zač nou se tablety rozpadat, přičemž se začnou uvolňovat Lactobacillus acidophilus a estriol. V pokusech in vitro bylo prokázáno, že během několika hodin dojde k obnove ní metabolismu bakteri í Lactobacillus acidophilus a to způsobí pokles pH.

Pozitivn í estrogenní účinek vyvolaný e striolem nastup uje rovněž velmi rychle a proliferativní stav vaginálního epitelu se rovněž během léčby (6 -12 dn í) progresivně upravuje.

Vzhlede m k nízké dáv ce estriolu (0,03 m g), lokální mu podá n í a omezen é absorpc i nedochází k žádné akumulaci estriolu a syst émové úči nky estrogenu jsou velmi nepra vděpodobné .

Absorpce

Absorp ce estriolu z pří pravku Gynoflor byla test ována u zdravých žen po menopauze s atrofií vagin álníh o epitelu. Po jednorázové va g inální aplikaci pří pravku Gynoflor došlo pouze k mírnému zvýšení plazmatic kých koncentrací nekonjugovaného estriolu (biologicky aktivní formy estrio lu) v plazmě nad bazální hladinu a m aximálních hladin bylo dosaženo za 5 hodin po aplikaci. Za 8 hodin po apl ikaci již neby ly hladiny nekonj ugovaného pla z matického estr iolu zv ýšené .

Po 12 dn ech terapie přípr avkem Gynoflor v dávce 1 vaginální tablet y denně byla maximální koncentrace nekon jugovaného estriolu v plazmě téměř nerozeznatelná od bazální úrovně.

B ě hem dvan á c tidenní léčb y nebyla pozoro vána kum ulace estriolu.

Koncentra ce v plazmě pozoro va né po opakovaném podávání přípravk u Gynoflor se pohybovaly v rozme zí normálních postmeno pauzálních hodnot endogenní koncentrace nekonjugovaného estr iolu v plazm ě.

Absorpce estriolu z přípravku Gynoflo r se zji šťovala u 16 žen se zá va žnou atrofií vag iny, které byly na léčbě nesteroidním inhibitorem aromat ázy. Ženám byl a podávána 1 vaginální tableta přípravku

Gynoflor denně po dobu 28 dní s následno u udr žovací tera pií 3 tablety týdně po dobu 8 týdnů.

Farmakokinet ické parametry byly ho dnoceny 1. a 28. den a hodnoty před zahájením léčby 56. a 84.

den. Ve sr ovnání s hodno tam i před zahájením léčby E1 (estron) a E2 (estradiol) v séru nebyly zvýšeny u žádné z žen a ni v jednom hodnoceném čase . E3 ( estriol) v séru se přec h odně zvýšil po prv n í m podání u 15 z 16 žen se střední C 104,5 pg/ml po 2 - 3 hodinác h po pod ání. Po 4 týdnech E3 v séru max byl mírně zvýšený u 8 žen se střední C 15,8 pg/ml. Akumulace estrio lu v séru nebyla pozorována.

max

Distribuce

Estrogen ci rkuluje v krvi většino u navázán na globulin vázající pohlavní h ormony a albumin.

Metabolismus

Hlavními m etabolity estriolu jso u 16α -glukuronid, 3-glukuronid, 3- sulfát a 3 - sulfá t-16-glukuronid, které cirkulují v krvi ve vysokých koncentracích; tyto konjugáty jsou farmakologick y neakti vní.

Eliminace

Eliminační poloč as estriolu je 9 - 10 hodin. Více než 95 % estriolu se vy lučuj e m očí, převážně v e formě glukuronidů.

5.3. Před klin ické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při vaginální aplikaci musí být zváže ny dv a toxikologické aspekty: lokální tolerance a možnost syst émové toxicity dí ky absorp ci složek příprav ku.

Lactobacillus je h lavním mikrobem, který se vyskytuje v pochvě z drav ých žen a je hodnocen jako nepatogenní. Z těchto důvodů není zavedení těchto ba kteri í do vaginy považováno za riziko jakéhokoliv lokálníh o dr áždění a epiteliálního poškození.

Výsledky animálníc h st udií ( potkani kmene Wistar) dokumentu jí, že pouze vysoké dáv ky estriolu mohou vyvolat feminizaci plod ů mužského pohlaví.

Vzhle dem k nízkým dávkám estriolu, který je obsažen v přípravk u Gynoflor se nep ře d pokládá akutní, ani chronická toxicita.

6. FARMACEUTICK É ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných lát ek monohyd rát laktózy sušený rozprášením mikrokrys talická c elul ó za sodná sůl karboxymethylškrob u (typ A) hydrogen fosforečnan sodný magnesium- stearát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při t ep lotě 2 °C – 8 °C.

5.6. Druh o balu a obsah balení

Blistr (PVC/PE/PVdC)/Al, krabička.

Po šes ti n ebo dvaná cti vag inálních tabletách .

6.6. Zvláštní opatření pro lik vidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad m us í být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL R OZHODNUT Í O REG ISTRACI

VIVAX Pharmaceuticals, s.r.o.

Moyzesova 868/67

01701 Pova žská Bystri ca

Slovensk á repub lika

8. REGIST RAČNÍ ČÍSLO:

54/136/00-C

9. DATUM REGISTRACE/ PR ODLOUŽENÍ REGISTRACE

Dat um první registrace: 1. 3. 2000

Datum posledního prodloužení přípravku: 18. 6. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2. 2022