Imatinib

SPC230048

Sp. zn. sukls389966/2025

SOUHRN ÚDA JŮ O P Ř ÍPRAVKU

1. NÁZEV P Ř ÍPRAVKU

Imatinib Sandoz 100 mg potahované tablety

Imatinib Sandoz 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLO Ž ENÍ

Imatinib Sandoz 100 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg imatinibu (jako imatinib-mesilát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Velmi tmavě žlut á až hnědo - oranžov á, kulatá, bikonvexní, se zkosenými okraji, s vyraženým ”NVR” na jedné straně a ”SA” a půlicí rýhou mezi písmeny na druhé straně. Průměr přibližně 9,2 mm.

Potahovanou tabletu lze roz dělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Sandoz je indikován k l éčbě :

• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr -abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.

• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem- alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.

• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) jako součást chemoterapie.

• dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.

• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).

• dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1 - PDGFRα.

Ú č inek p ř ípravku Imatinib Sandoz na výsledek transplantace kostní d ř e ně n ebyl stanoven.

Imatinib Sandoz je indikován k:

• léčbě dospělých pacientů s Kit (CD117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).

• adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117) pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy nemají adjuvantní léčbu podstoupit.

• léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dosp ě lých a pediatrických pacient ů je ú č innost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové hematologické a cytogenetické odpov ědi a p ř e ž ívání bez progrese onem ocnění u CML, podle výskytu hematologické a cytogenetické odpov ědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické odpov ědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpov ědi u dosp ě lých pacient ů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby

GIST. Zk ušenos ti s imatinibem u pacient ů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru

PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické f áze CML, nejsou k dispozici ž ádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický p ří nos nebo prodlou ž ené p ř e ž ití u t ěc hto uvedených onem ocněn í.

4.2 Dávkování a z působ podání

Léčbu má zahájit lék ař s odpovídajícími zk ušenos tmi v l éč b ě pacient ů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.

Pro dávky 400 mg a v yšší (viz dopor uče né dávkování ní ž e) je dostupná 400 mg tableta, kterou lze půlit .

P ř edepsaná dávka má být podávána peroráln ě s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podrá ždě ní. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou d enně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozd ě len ě jako 400 mg dvakrát denně , ráno a v eče r.

Pacient ům , kte ř í nemohou polykat potahované tablety celé, je mo ž né tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jabl eč ného d ž usu. Po ž adovaný po čet tablet se vhodí do p ři m ěř eného mno ž ství nápoje (p ři bli žně 50 ml pro 100 mg tabletu a 200 ml pro 400 mg tabletu) a zamíchá se l ž i č kou.

P ři pravená suspenze se musí podat ihned poté, co dojde k úplnému roz puš t ě ní tablety/tablet.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka imatinibu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den.

Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících krit érií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, krevní destičky > 100 x 10 9/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den.

Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 %

(za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, krevní destičky < 100 x 10 9/l bez vztahu k léčbě.

U dosp ě lých pacient ů v blastické krizi je dopor uče ná dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je definována po č tem blast ů v krvi nebo kostní d ř eni ≥ 30 % nebo extramedulárním posti ž ením jiným, než je hepatosplenomegalie.

Trvání l éčb y: V klinických studiích pokra č ovala l éč ba imatinibem do progrese onem ocněn í. Vliv zastavení l éčby po dosa ž ení kompletní cytogenetické odpov ědi nebyl hodnocen.

U pacient ů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je mo ž né zvý š it dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podávaných jako 400 mg 2kr át denně ), p ř i absenci záva ž ných ne ž ádoucích ú č ink ů nebo záva ž né neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: p ř i progresi onem ocnění (kdykoliv); pokud nebylo po alespoň

3 m ěs ících l éčby dos až eno uspokojivé hematologické odpov ěd i; pokud nebylo po 12 m ěs ících lé čby dosa ž eno cytogenetické odpov ěd i; nebo p ř i ztrát ě p ř edtím dosa ž ené hematologické a/nebo cytogenetické odpov ěd i. P ř i zvy š ování podávané dávky mají být pacienti pe č liv ě sledováni pro mo ž nost zvý šeného výskytu ne ž ádoucích účinků p ř i vy šš ích dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro d ě ti má být stanoveno podle t ě lesného povrchu (mg/m2). Dávka 340 mg/m2 denně se doporu č uje d ě tem s chronickou fází CML nebo v pokr oč ilé fázi CML (nep ř ekro č it celkovou dávku

800 mg). Léčbu lze podávat jednou denn ě nebo m ůž e být celková denní dávka roz dě lena do dvou čás tí – jedna se podá ráno a druhá v eče r. Doporu če né dávkování je v souč asnosti zalo ž eno na malém poč tu pediatrických pacient ů (viz body 5.1 a 5.2).

S l éč bou d ě tí do 2 let v ě ku nejsou zk ušenos ti.

U dě tí je mo ž no uva ž ovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně (nep ř ekr oč it celkovou dávku 800 mg) p ř i absenci záva ž ných ne ž ádoucích ú č ink ů nebo záva ž né neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: p ř i progresi onem ocnění

(kdykoliv), pokud nebylo po alespoň 3 m ěs ících l éčby dos až eno uspokojivé hematologické odpov ěd i; pokud nebylo po 12 m ěs ících lé čby dosa ž eno cytogenetické odpov ěd i; nebo p ř i ztrát ě p ř ed tím dosa ž ené hematologické a/nebo cytogenetické odpov ěd i. P ř i zvy š ování podávané dávky mají být pacienti pe č liv ě sledováni pro mo ž nost zvý šeného výskytu ne ž ádoucích ú č ink ů př i vy šš ích dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dosp ě lých pacient ů s Ph+ ALL je doporu če ná dávka imatinibu 600 mg/den.

Hematologové se specializací na lé č bu tohoto onem ocně ní mají terapii sledovat b ě hem v šech fází p éče.

Léčebný re ž im: Podle dosavadních údaj ů b yla prokázána ú č innost a bez pečn ost imatinibu u dosp ě lých pacient ů s nov ě diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v induk ční fázi, v konsolida č ní a udr žov ací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka l éčby imatinibem se m ůž e li š it s vybraným l éčebným programem, ale obe cně del ší expozice imatinibu p ři n áší le pší výsledky.

Pro dos pě lé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem p ř i dávce

600 mg/den bez peč ná, ú č inná a lze ji podávat do progrese onem ocněn í.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro d ě ti má být stanoveno podle t ě lesného povrchu (mg/m2). U dě tí s Ph+ ALL se doporu č uje dávka 340 mg/m2 denně (nep ř ekr oč it celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dosp ě lých pacient ů s MDS/MPD je doporu č ená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání l éčb y: V jediné dosud provedené klinické studii pokr ačo vala l éč ba imatinibem do progrese onem ocnění (viz bod 5.1). V č ase analýzy byl medián trvání lé č by 47 m ěs í ců (24 dnů – 60 m ěs íc ů ).

Dávkování u HES/CEL

U dosp ě lých pacient ů s HES/CEL je dopor uče ná dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvý šení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zva ž ovat p ř i absenci ne ž ádoucích ú č ink ů lé č iva, jestli ž e je p ř i hodnocení lé čby prokázána nedostat ečná odpov ěď na lé čbu.

Léčba má pokr ačo vat tak dlouho, dokud je pro pacienta p ří nosná.

Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1).

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění.

V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.

Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).

Dávkování u DFSP

U dosp ě lých pacient ů s DFSP je doporu čená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky

Nehematologické ne ž ádoucí ú č inky

Jestli ž e se p ř i lé čbě imatinibem vyskytnou záva ž né nehematologické ne ž ádoucí ú č inky, musí být lé č ba do jejich odeznění p ř eru še na. Potom m ůž e být l éčba př im ěřeně obnovena v závislosti na po č át eč ní záva ž nosti p ř íhody.

P ř i zvý šení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo p ř i zvý šení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být l éč ba imatinibem p ř er uše na, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN.

Léčba imatinibem potom m ůž e pokr ačo vat ni žš ími denními dávkami. U dospě lých má být dávka sní ž ena ze 400 na 300 mg, nebo ze 600 na 400 mg, nebo z 800 mg na 600 mg a u dě tí z 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické n ežád oucí ú č inky

P ř i záva ž né neutropenii nebo trombocytopenii se dopor uč uje sní ž ení dávky nebo p ř eru še ní l éčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování p ř i neutropenii nebo trombocytopenii:

sní ž enou dávkou 260 mg/m2.

Akcelerovaná fáze CML a aANC < 0,5 x 109/l a/nebo 1. Zjist ě te, zda cytopenie blastická krize a Ph+ ALL trombocyty < 10 x 109/l souvisí s leukemií (aspirací

(zahajovací dávka 600 mg) kostní d řeně nebo biopsií).

2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, sni ž te dávku imatinibu na 400 mg.

3. Pokud cytopenie p ř etrvává po 2 týdny, sni ž te dále dávku na

300 mg.

4. Pokud cytopenie p ř etrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, p ř eru š te podávání imatinibu, dokud není ANC ≥

1 x 109/l a trombocyt ů ≥ 20 x

109/l, potom obnovte l éčbu dávkou 300 mg.

Zvl áš tní populace

Použ ití u d ě tí : Nejsou ž ádné zk ušenos ti s podáváním u dě tí s CML ml adš íc h než 2 roky a u dě tí s

Ph+ALL ml adš ích než 1 rok (viz bod 5.1). Zk ušenos ti u dě tí s MDS/MPD, DFSP, GIST a

HES/CEL jsou velmi omezené.

Bez pečnost a ú č innost imatinibu u d ě tí mlad š íc h než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V sou č asnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě

5.1, ale na jejich zákl adě nelze u č init ž ádná dopor uč ení ohledn ě dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován p ř edev š ím játry. Pacient ům s lehkou, s tř ed ně t ěžk ou nebo t ěžk ou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporu č ená dávka 400 m g denně. Dávka m ůž e být sní ž ena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

ULN = horní hranice normy

AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacient ů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacient ů má být pou ž ita minimální počá t eč ní dávka 400 mg denně. U t ěc hto pacient ů se v šak doporu ču je opatrnost. Pokud dávka není tolerována, m ůže být sní ž ena. Pokud je tolerována, m ůž e být v p ří pad ě nedostat eč né úč innosti zvý šena (viz body 4.4 a 5.2).

Star ší pacienti: U star š ích pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíle ně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacient ů ve v ě ku 65 let a star š ích, nebyly u dosp ě lých pacient ů po zorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na v ě ku. U star š ích pacientů není nutné doporu čo vat zvl áš tní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvl áš tní upoz orně ní a opat ře ní pro pou ž ití

Pokud je imatinib podáván spole čně s jinými l éč ivými p ří pravky, je mo ž né oče kávat lékové interakce.

P ř i u ž ívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, ně kterými makrolidy (viz bod

4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým roz pě tím (nap ř . cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběž né u ž ívání imatinibu a lé č ivých p ří pravk ů, které indukují CYP3A4 (nap ř . dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum , také známé jako tř ezalka t eč kovaná) mohou význam ně sni ž ovat hladinu imatinibu a potenciáln ě zvy šo vat riziko selhání l éčb y.

Proto se má zabránit sou běž nému u ž ívání silných induktor ů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

B ěhem l éčby imatinibem byly hl ášeny klinické p ř ípady hypotyreózy u pacient ů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kte ř í byli substitu čně lé č eni levothyroxinem (viz bod 4.5). U t ěc hto pacient ů je t ř eba dů kl adně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován p ř evá žně játry a pouze 13 % je vyl učo váno ledvinami. U pacient ů s dysfunkcí jater (lehkou, s tř ed ně těžkou nebo těžkou ) má být peč liv ě sledov án počet krevních element ů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uv ědo mit, ž e pacienti s

GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhor šení jaterních funkcí.

P ř i l éč b ě imatinibem byly pozorovány p ří pady jaterníh o poš kození v če t ně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými re ž imy, byl zji š t ěn nár ů st záva ž ných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být p eč liv ě monitorovány, jestli ž e se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými re ž imy, o kterých je také známo, ž e bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt záva ž né retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlá š en p ři bli žně u 2,5 % nov ě diagnostikovaných pacient ů s CML u ž ívajících imatinib. Proto se velice doporu č uje pravidelné vá ž ení pacient ů. N eoče kávaný, rychlý nár ů st t ě lesné hmotnosti má být peč liv ě v y šetř en, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena p ř ísl ušná podp ů rná a l éčeb ná opat ř ení. V klinických studiích byl z výšený výskyt t ěch to p ř íhod u star š ích pacient ů a u pacient ů se sr deč ním onem ocněn ím v anamnéze. Proto je nutné pacient ům se srde ční dysfunkcí v ěno vat zvý šenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srd eč ním onemo cně ním, s rizikovými faktory vzniku sr deč ního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být peč liv ě sledováni, a k aždý pacient se známkami nebo p ří znaky shodnými s p ří znaky sr deč ního nebo renálního selhání má být vy šetř en a l éč en.

U pacient ů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací H ES buněk do myokardu byly ojedin ě lé p ří pady kardiogenního šo ku/dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES bun ěk po zahájení l éčby imatinibem. Dle hl áš ení byl stav reverzibilní p ř i podávání systémových kortikosteroid ů, zavedení opa tř ení k podp oř e cirkulace a do čas ném vysazení imatinibu. Proto ž e byly hl áš eny m éně čas té kardiální ne ž ádoucí ú č inky p ř i podávání imatinibu, má být p ř ed zahájením lé čby peč liv ě zvá ž eno stanovení prosp ě chu/rizika l éčby imatinibem u pacient ů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onem ocně ní s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofil ů. P roto se má p ř ed podáním imatinibu pacient ům s

HES/CEL a pacient ům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofil ů zvá ž it vy šetř ení kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vy šetř ení abnormální, má být zvá ž eno sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroid ů (1-2 mg/kg) po dobu jedn oho až dvou tý dnů souběžně se zahájením l éčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacient ů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlá š eno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na zákl adě dostupných údaj ů neb yly identifikovány ž ádné predispozi č ní faktory (nap ř . velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by za ř adily pacienty s GIST do skupiny s vy šš ím rizikem kteréhokoli typu krvácení. Proto ž e je zvý šená vaskularizace a sklon ke krvácivosti souč ástí povahy a klinického pr ů b ěhu jiných zde neuvedených stav ů, má být u v šech pa cient ů pou ž it standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).

V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

P ř ed zahájením l éčby imatinibem je doporu č ená úprava klinicky významné dehydratace a l éčba vysokých hladin kyseliny m oč ové z dů vodu mo ž ného výskytu syndromu nádorového rozpadu

(TLS) (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr- abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Sandoz mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib

Sandoz , mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Fototoxicita

Je třeba se vyhnout nebo minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají používa t ochrann ý oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF).

Trombotická mikroangiopatie

Inhibitory tyrosinkinázy BCR- ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib

Sandoz, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá přípravek Imatinib Sandoz, vyskytnou laboratorn í nebo klinické nálezy spojené s

TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti- ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Sandoz nemá být obnovena.

Laboratorní testy

B ěhem l éčby imatinibem musí být pravidel ně vy šetř ován kompletní krevní obraz . Léčba imatinibem u pacient ů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Av šak v ýskyt t ěch to cytopenií prav děpodo b ně souvisí se stádiem l éče ného onem ocnění a byl ča st ě j š í u pacient ů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacient ů s chronickou fází CML.

Léč ba imatinibem m ůž e být p ř eru šena nebo dávky mohou být sní ž eny, jak je doporu č eno v bod ě 4.2.

U pacient ů u ž ívajících imatinib mají být pravideln ě monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacient ů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazm ě patr ně vy šš í než u pacient ů s normální funkcí ledvin, prav děpodobně v důs ledku zvý šené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu

(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u t ěch to pacient ů. Pacient ům s renální nedostat ečn ostí se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mají být l éče ni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, m ůž e být sní ž ena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným poklesem renálních funkcí.

Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, zvláštní pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci . Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dě tí a jedi nců v prepubertálním v ě ku (preadolescent ů) u ž ívajících imatinib byly hlá š ené p ř ípady retardace r ů stu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatn é odchylky střední výšky. Podobné výsledky byly pozorovány v observační studii u pediatrických pacientů s ALL. Doporučuje se pe č livé sledování r ů stu d ě tí lé č ených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými lé č ivými p ř ípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (nap ř . inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; ně které makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly sni ž ovat metabolismus a zvy š ovat koncentraci imatinibu. P ř i s ouběž né jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedi ncům bylo pozorováno významné zvý šení úč inku imatinibu (pr ů m ě rná C imatinibu vzrostla max o 26 % a AUC o 40 %). P ř i podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (nap ř . dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum , známé také jako tř ezalka t eč kovaná) mohou význam ně sni ž ovat expozici imatinibu a potenciál ně zvy šo vat riziko selhání l éčb y. P ř edchozí l éč ba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu m ě la za následek sní ž ení Cmax nejm éně o 54 % a AUC o 74 % ve srovnání s

(0- ∞) hodnotami bez p ř edchozí l éčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacient ů s maligními gliomy, kte ř í byli lé če ni imatinibem a u ž ívali antiepileptika (EIAED) jako nap ř .

karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin , které indukovaly příslušné jaterní enzymy . Do š lo ke sní ž ení

AUC imatinibu v plazm ě o 73 % oproti pacient ů m, kte ř í neu ž ívali EIAEDs. Má se zabránit so uběž nému u ž ívání rifampicinu nebo jiných silných induktor ů CYP3A4 a imatinibu.

L éč ivé látky, jeji chž koncentrace v plazm ě by mohla být ovli vněna imatinibem

Imatinib zvy šu je pr ů m ě rnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, ž e je CYP3A4 inhibován imatinibem. P ř i podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto dopor uč uje opatrnost (nap ř . cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).

Imatinib m ůž e zvy š ovat plazmatickou koncentraci jiných lék ů metabolizovaných CYP3A4 (nap ř .

triazolo-benzodiazepi nů, dihydropyridinových blokátor ů kalciových kanál ů, ně kterých inhibitor ů

HMG-CoA reduktázy, tj. stati nů, atd.).

Vzhledem ke známém u zvýšené mu riziku krvácení spojenému s u ž íváním imatinibu (nap ř .

hemoragie) mají pacienti vyž adující antikoagul ační lé č bu místo kumarinových derivát ů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovliv ň uje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně půs obil inhibi čně na metabolismus metoprololu zprost ř edkovaný CYP2D6; doš lo ke zvý šení C a AUC metoprololu max o p ři bli žně 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Zdá se, ž e p ř i so uběž ném podávání imatinibu se substráty

CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, dopor uč uje se v šak v ěno vat zvý šenou pozornost substrát ům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je nap ř . metoprolol. U pacient ů lé čen ých metoprololem je nutno zvá ž it klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zji š t ě na po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1 000 mg in vivo . V yšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Obez ř etnost proto má být uplat něna p ř i sou běž ném u ž ívání vy šš ích dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacient ů s tyreoidektomií lé č ených levothyroxinem, m ůž e být plazmatická expozice levothyroxinu sní ž ena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporu č uje opatrnost. Nicm éně mechanismus pozorované interakce v souča snosti není znám.

U pacient ů s Ph+ ALL existují klinické zk ušenos ti sou běž ného podávání imatinibu a chemoterapie

(viz bod 5.1), av šak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými re ž imy nejsou dob ř e známy. Ne ž ádoucí ú č inky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a dal š í se mohou zvy šo vat, protože bylo hlášeno, že sou běž né u ž ívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvý šen ím jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je t ř eba zvl áš tní opatrnosti, pokud se imatinib u ž ívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, t ěh otenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ž enám ve fertilním v ě ku musí být doporu čeno pou ž ívání úč inné antikoncepce b ěhem l éčb y a alespoň

15 dní po ukončení léčby imatinibem .

T ě hotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu t ěho tným ž enám. Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí. Studie na zv íř atech v šak p rokázaly reproduk ční toxicitu (viz bod 5.3).

Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v t ěho tenství pou ž ít, pouze pokud je to nezbyt ně nutné. Pokud je bě hem t ěho tenství u ž íván, pacientka musí být informována o mo ž ném riziku pro plod.

Kojení

O vyl učo vání imatinibu do mat eřs kého mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících ž en

ukázaly, ž e jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit m ůž e být vyl učo ván do mate ř ského mléka.

Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit , což nasv ědč uje zvý šené mu vyl učo vání metabolitu do mléka.

Zvá ž íme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní p ř íjem mléka kojenci, byla by oče kávaná celková expozice nízká (p ř ibli žně 10 % terapeutické dávky). Nicm éně jelik ož úč inky expozice nízké dávce imatinibu u kojen ců n ejsou známé, nemají ž eny b ěhem l éčb y a alespoň 15 dní po ukončení léčby imatinibem kojit.

Fertilita

Fertilita u sam ců a samic potk anů neb yla v neklinických studiích ovliv něna, přestože byly pozorovány účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacient ů u ž ívajících imatinib zabývající se jeho ú č inky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kte ř í se obávají o svou fertilitu b ě hem l éčby imatinibem, se mají poradit se svým léka ř em.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozor ně ni, ž e se u nich m ohou běh em l éčby imatinibem vyskytnout ne ž ádoucí úč inky, jako jsou závrat ě, rozmazané vi dění nebo somnolence. Proto se p ř i ří zení nebo obsluze stroj ů dopo ru č uje zvý šená opatrnost.

4.8 Ne ž ádoucí ú č inky

U pacient ů s pokro č ilým stadiem malignit se m ůž e vyskytovat ř ada matoucích zdravotních potí ž í vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onem ocněn ím, jeho progresí nebo mno ž stvím souběžně u ž ívaných l éč ivých p ří pravk ů, což zt ěž uje stanovení p ř í č inné souvislosti výskytu ne ž ádoucích ú č ink ů.

B ěhem klinického hodnocení léku u CML musela být z dů vodu ne ž ádoucích účinků , které byly v p říč inné souvislosti s podáváním léku, l éčba p ř eru še na pouze u 2,4 % nov ě diagnostikovaných pacient ů , u 4 % pacient ů v pozdní chronické fázi po selhání l éčby interferonem, u 4 % pacient ů v akcelerované fázi po selhání l éčby interferonem a u 5 % pacient ů v blastické krizi po selhání l éčby interferonem. U pacient ů s GIST bylo podávání hodnoceného léku p ř er uš eno pro ne ž ádoucí reakce související s lékem u 4 % pacient ů.

Ne ž ádoucí ú č inky byly ve v šech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacient ů s

CML byl a čas t ě ji pozorována myelosuprese než u pacient ů s GIST, prav děpodo b ně z působené základním onem ocně ním. Ve studii u pacient ů s GIST se u 7 (5 %) pacient ů vyskytl CTC stupe ň

3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádor ů m ůž e být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru m ůž e být ně kdy velmi vá ž né, v n ě kterých p ř ípade ch až fatální. Nej č ast ě ji hlá šené ( ≥ 10 %) ne ž ádoucí ú č inky vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, pr ů jem, bolest b ři cha, únava, svalová bolest, svalové k řeče a vyrá žk a. Povrchové otoky byly spol ečn ým nálezem ve v šech s tudiích a byly popisovány hlav ně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních k onč etin. Tyto otoky v šak byly jen vz ácně záva ž né a bylo mo ž né je zvládnout diuretiky, jinou po dpů rnou lé čbou n ebo sní ž ením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacient ů s Ph+ ALL, byla pozorována p ř echodná jaterní toxicita ve form ě zvý šení transamináz a hyperbilirubinemie. P ř i pou ž ití omezených údaj ů z bezpe č nostních databází se dosud hlá š ené ne ž ádoucí ú č inky u dě tí shodují se známým bez pečnos tním profilem u dosp ě lých pacient ů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpe čno sti u dě tí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zji š t ěné nové obavy týkající se bez pečno sti.

R ů znorodé ne ž ádoucí úč inky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý p ří r ůs tek

t ě lesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otok ů, je mo ž né souhrnn ě popsat jak o „ retence tekuti n“. Tyto ne ž ádoucí ú č inky je mo ž né obvykle zvládnout d oč asným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podp ů rnou l éč bou. Av šak ně které z t ěc hto nežádoucích účinků mohou být velmi záva žné nebo ž ivot ohro žu jící a ně kolik pacient ů s blastickou krizí zem ř elo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, m ěs tnavé srd eč ní selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dě tí pozorovány specificky odli šné ne ž ádoucí úč inky.

N ežádoucí účink y

Ne ž ádoucí ú č inky, které se vyskytly čas t ě ji, n ež v ojedi ně lých p ř ípadech jsou uvedeny ní ž e podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi čas té ( ≥ 1/10), č asté ( ≥ 1/ 100 až <1/10), m éně ča sté ( ≥ 1/1 00 0 až

<1/100), vzácné ( ≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údaj ů ne lze ur č it).

V ka ž dé skupi ně č etností jsou ne ž ádoucí ú č inky se ř azeny podle č etnosti od nej č ast ě j š ích.

Ne ž ádoucí ú č inky a če tnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1.

Tabulka 1 – Přehled nežádoucích účinků v tabulce

• Tyto typy nežádoucích účinků byly hlášeny po uvedení imatinibu na trhu. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinib u.

1 Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

2 Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.

3 Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

4 Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

5 Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML

(CML-AP a CML- BC) než u pacientů s chronickou CML.

6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

8 Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterní nekróz y.

9 Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest, a to během nebo po ukončení léčby imatinibem.

10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

U CML byly cytopenie, zvl áš t ě neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve v šech studiích, s náznakem vy šš ího výskytu p ř i vysokých dávk ách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl v šak jasn ě závislý na stádiu onem ocněn í. Frekvence výskytu st upně 3 nebo 4 neutropenií (ANC <

1,0 x 109/l) a trombocytopenií ( počet trombocyt ů < 50 x 1 09/l) byly 4x a 6x č ast ě j š í v blastické krizi a akcelerované fázi onem ocnění (59 – 64 % pro neutropenii a 44 – 63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nov ě diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nov ě diagnostikovaných pacient ů s chronickou fází CML byl stupe ň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie ( poč et trombocyt ů < 10 x

109/l) u < 1 % pacient ů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí od 2 do

3 tý dnů a od 3 do 4 tý dnů. Tyto p ř íhody je mo ž né obvykle zvládnout buď sní ž ením dávky nebo p ř er uše ním lé č by imatinibem, ale ve vzácných p ř ípadech mohou vést k trvalému p ř eru š ení l éčb y. U d ě tských pacient ů s CML byla nej č ast ě j š ím pozorovaným hematologickým ne ž ádoucí m úč inkem cytopenie stupn ě 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. V ě t š inou se objevily během prvních ně kolika m ěs í ců l éčb y.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4

% a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5

% pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Záva ž né zvý šení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacient ů s CML a obvykle je bylo mo ž né zvládnout sní ž ením dávky nebo p ř eru š ením l éčby (medián trvání t ěc hto p ří hod byl p ř ibli žně jeden týden). Lé čba byla z d ů v odů abno rmálních laboratorních hodnot jaterních test ů trvale p ř er uš ena u m éně než 1 % pacient ů s CML. U pacient ů s GIST (studie B2222) bylo pozorováno zvý šení ALT (alaninaminotransferáza) stupn ě 3 nebo 4 u 6,8 % a zvý šení AST

(aspartátaminotransferáza) st upně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvý šení bilirubinu bylo m éně než 3 %.

Byly hlášeny p ří pady cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; n ě které z nich byly fatální, zahrnující i jednoho pacienta u ž ívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 P ř edávkování

Zk ušenos ti s dávkami vy šš ími, než dopor uče ná terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé p ří pady p ř edávkování imatinibem byly hl ášeny spont ánně a v literatu ř e. V p ří p adě p ř edávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím z působem l éčen po dpů rnou lé čbou. Ob ecně byl v t ěc hto p ří padech hlá š en výsledek „ zl epš ený “ nebo „ vyl éčen ý “. Následující p ř íhody byly hl ášeny p ř i podání r ů zných rozmezí dávky:

D ospě lá populace

1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, pr ů jem, vyrá žk a, erytém, edém, otoky, únava, svalové k řeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest b ř icha, bolest hlavy, sní ž ená chuť k jídlu.

1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů ): Slabost, myalgie, zvý šená hodnota kreatinfosfokinázy, zvý še ná hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6400 mg (jednotlivá dávka): V literatu ř e hl áš ený p ří pad jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest b ř icha, pyrexie, otok obli č eje, sní ž ený poč et neutrofil ů, zvý šení hodnot transamináz.

8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlá š ené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, pr ů jem a anorexie, u dal š ího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zji š t ěn sní ž ený počet leukocyt ů a pr ů jem.

V p ří p adě p ř edávkování má být pacient pozorován a v hodně l éč en podp ů rnou lé č bou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:

L01EA01.

Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který úč i nně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy (TK) a dal š ích receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro r ů stový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény

(DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární r ůs tový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také m ůž e inhibovat buněč né procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který úč inn ě inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na bu něč né úrovni in vitro i in vivo . Látka selektiv ně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních bun ěčn ých linií, stej ně jako u č erstvých leukemický ch buněk od pacientů s CML s pozitivním

Philadelphia chromozomem a od pacient ů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zv íř ecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buň kami p ř i monoterapii pozorován protinádorový úč inek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro r ůs tový faktor desti ček (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenový ch buněk (SCF) a c-Kit, a inhibuje buněčné pochody zpros tř edkované PDGF a SCF. In vitro , imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptor ů pro PDG F či Abl tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských protei nů či konstitutivní produkce PDGF z ř ejm ě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovliv ňo vaných por uš enou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Ú č innost imatinibu je zalo ž ena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpov ědi a doby p ř e ž ití bez progrese onem ocněn í. Nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by

demonstrovaly klinický p ří nos, jako je zlep šení projev ů one m ocnění nebo prodlou ž ení doby p ř e ž ití.

Tři v elké, mezinárodní, otev ř ené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacient ů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem - alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fá ze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc dě ti byly l éčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

V e všech klinických studiích bylo 38-40 % pacient ů ve v ě k u ≥ 60 let a 10-12 % pacient ů bylo ve v ě k u ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná : Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem -alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C).

Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické o dpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu bílých krvinek, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN

5 MIU/m2 /den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara -C 20 mg/m2/den po

10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18– 70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu bílých krvinek navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení m inimálního reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 - Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

• p<0,001, Fischer ův test významnosti

** procenta molekulární odpovědi jsou založena na dostupných vzorcích

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):

Bílé krvinky < 10 x 109/l, krevní destičky < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty a promyelocyty v krv i, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení

Kritéria cytogenetické odpovědi : kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1 – 35 %), malá (36 – 65

%) nebo minimální (66 – 95 %). Velká odpověď (0 – 35 %) kombinuje obě odpovědi – kompletní a parciální.

Kritéria velké molekulární odpovědi : v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl transkript ů (m ěřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Míra kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byla stanovena použitím Kaplan -Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84.

měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v

15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby

IFN+Ara-C v první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p <

0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84.

měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p < 0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se pro im atinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s

IFN+Ara- C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3

% (80, 87) ve skupině s IFN+Ara -C, (p=0,073, log- rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara - C na léčbu imatinibem.

Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově di agnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara -C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití (p < 0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara -C;

během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s

IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR

(PCyR) ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících

(p<0,001 celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3 -log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby, byla pravděpodobnost setrvá ní bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka,

pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky z ahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem : 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou

400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 10 6 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %

(potvrzeno 43 %) pacientů (Tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % pacientů.

Akcelerovaná fáze : Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra hematologické odpovědi, udávaná jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návr at do chronické fáze CML.

Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (Tabulka 3). Důležité je, že

27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %

(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčený ch dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo za ř azeno 260 pacient ů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37

%) pacient ů m ě lo p ř edchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi

( „př edl éč ení pacienti “ ), zatímco 165 (63 %) pacient ů nebylo dosud lé čeno ( „ nel éč ení pacienti “ ). Lé čba prvních 37 pacient ů b yla zahájena dávkou 400 mg, násl edně byl protokol dopln ě n a dovoloval podání vy šš ích dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacient ů byla 600 mg.

Základním parametrem úč innosti , při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byl a míra dosažení hematologické odpov ěd i, popisovaná b uď jako kompletní hematologická odpov ěď , ž ádný pr ů kaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacient ů hematologické odpov ědi (36 % u d ř íve nel éč ených pacient ů a 22 % u d ř íve lé č ených pacient ů ). Výskyt odpov ědi byl vy šší u pacient ů l éč ených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kte ř í dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián p ř e ž ití d ří ve nelé č ených pacient ů byl 7,7 m ěs í ců a p ř edlé č ených pacient ů b yl 4,7 m ěs í ců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl za ř azen omezený počet pacient ů (n=10). Výskyt hematologické odpov ědi byl 70 % s trváním 2 – 3 m ěs íce.

Tabulka 3 – O dpově di ve studiích dosp ě lých pacient ů s CML

kostní d řeně provedeným nejm éně jeden m ěs íc po p oč áte č ním vy šetř ení kostní d ř en ě.

Pediatri č tí pacienti : Do studie fáze I zvy š ování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacient ů ve v ě ku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace sil ně p ř edlé č ených pacient ů, proto ž e 46 % bylo d ří ve lé čeno BMT a 73 % dostávalo p ře dchozí m nohoče tnou chemoterapii. Pacienti byli lé če ni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den

(n=5). Z 9 pacient ů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpov ěd i, výskyt MCyR 77 %.

Do otev ř ené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo za ř azeno celkem 51 pediatrických pacient ů s nov ě diagnostikovanou nelé čenou CML v chronické fázi. Pacienti byli l éče ni imatinibem

340 mg/m2/den bez p ř eru š ení p ř i absenci dávku limitující toxicity . Léč ba imatinibem vyvolala rychlou odpov ěď u nov ě diagnostikovaný ch dě tských pacient ů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech lé č by.

Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpov ě di (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospě lých pacient ů. Navíc parciální cytogenetická odpov ěď (PCyR) byla pozorována u 16 %, MCyR 81 %. U v ě t š iny pacient ů , kte ř í dosáhli kompletní cytogenetické odpov ědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. m ěs ícem l éčby s mediánem času do dosa ž ení odpov ědi 5,6 m ěs í ců po dle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím imatinib u všech podskupin pediatrické populace s

Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

N ově diagnostikovaná Ph+ ALL : V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s induk č ní chemoterapií u 55 nov ě diagnostikovaných pacient ů ve v ě ku 55 let a star š ích, imatinib podávaný jako monoterapie navodil význam ně vy šší výskyt kompletních hematologických odpov ědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacient ů m, kte ř í neodpovídali na chemoterapii nebo jejic hž odpov ěď na chemoterapii byla nedostate č ná, vedlo u 9 pacient ů (81,8 %) z celkového po č tu 11 pacient ů k dosa ž ení kompletní hematologické odpov ěd i. Tento klinický úč inek byl po 2 týdnech lé čby spojen s vy šší redukcí bcr-abl transkript ů u pacient ů l éč ených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce v š ichni pacienti dostávali imatinib a konsolida ční chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkript ů s tejné v obou ramenech. Jak se oče kávalo na zákl adě designu studie, nebyl pozorován ž ádný rozdíl v době trvání remise, v p ř e ž ití bez známek onem ocnění nebo celkovém p ř e ž ití, ač koliv pacienti s kompletní molekulární odpov ědí a trvajícím minimálním reziduálním onem ocněn ím m ě li lep š í výsledek, pokud š lo o dobu trvání remise (p=0,01) a p ř e ž ití bez známek onemocn ě ní (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupi ně 211 nov ě diagnostikovaných pacient ů s Ph+ ALL ve č ty ř ech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými vý še. Podá vání imatinibu v kombinaci s induk ční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k dosa ž ení kompletní hematologické odpov ědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacient ů ) a k dosa ž ení velké cytogenetické odpo vě di u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacient ů ). Výskyt kompletní molekulární odpov ědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacient ů ). Ve dvou studiích (AJP01 a

AUS01) p ř e ž ití bez známek onem ocnění (DFS) a celkové p ř e ž ití (OS) konstant ně pře vy šo valy 1 rok a tyto výsledky byly l epší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 – Chemoterapeutický re ž im pou ž ívaný v kombinaci s imatinibem

Pediatri č tí pacienti : Do otev ř ené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekv enčn ími kohortami bylo za ř azeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dosp ě lých pacient ů (od 1 do 22 let v ě ku) s Ph+ ALL, kte ř í byli lé č eni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po induk ční terapii. Imatinib byl podáván intermitentn ě v kohortách 1-5 s prodlu žu jícím se trváním a časně j š ím zahájením l éčby imatinibem; kohorta 1 pou ž ívala nejni žší intenzitu a kohorta 5 pou ž ívala nejvy šší intenzitu imatinibu (nejdel š í trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu ji ž během prvních lé čebn ých cykl ů che moterapie). Kontinuální denní č asná expozice imatinibem v pr ůběhu l éčby v kombinaci s chemoterapií u pacient ů v kohort ě 5 (n=50) zl epš ila 4leté p ř e ž ití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které pou ž ívaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové p ř e ž ití v pacientské kohort ě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacient ům z 50 (40 %) v kohort ě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenový ch buně k.

Tabulka 5 – Chemoterapeutické re ž imy pou ž ívané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

G-CSF (5 μ g/kg, s.c.): dny 34-43

G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární ř adu leukocyt ů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární,

ARA- C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do <

0,1 μ M, q6h = ka ž dých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otev ř ená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto

128 pacient ů (1 ml adší 18 let v ě ku) lé č ených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bez pečno stní data z této studie se zdají být v souladu s bez pečn ostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacient ů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL : P ř i podávání imatinibu v monoterapii pacient ů m s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosa ž eno ve skupi ně 53 hodnotitelných pacient ů z celkového poč tu 411 pacient ů hematologické odpov ědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpov ědi ve 23 %. (Upozor nění – z celkov ého poč tu 411 pacient ů b ylo 353 pacient ů l éč eno v rámci programu roz šíř eného p ř ístupu k l éčbě bez sb ě ru dat primární odpov ěd i.) Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacient ů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 m ěs í ců, medián doby celkového p ř e ž ití u 401 hodnotitelných pacient ů byl v rozmezí od 4,9 do 9 m ěs í ců. Údaje byly podobné, k dyž byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacient ů ve v ě ku 55 let a star š ích.

Klinické studie u MDS/MPD

Zk ušenos ti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou zalo ž ené na mí ř e hematologické a cytogenetické odpov ěd i. Neexistují ž ádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prosp ě ch nebo zvý šené p ř e ž ití. V otev ř ené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zk oušen u r ů zných populací pacient ů s ž ivot ohro žu jícími onem ocněn ími spojenými s aktivitou Abl,

Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo za ř azeno 7 pacient ů s MDS/MPD, kte ř í byli lé če ni imatinibem 400 mg denně. U tř í pacient ů b yla p ř ítomna kompletní hematologická odpov ěď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpov ědi (PHR). V době pů vodní analýzy tř i ze č ty ř pacient ů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpov ě di (2 CHR a 1 PHR).

V ěk t ě chto pacient ů b yl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR - β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až

12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od

22, cytogenetické od 9 a mol ekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87

%) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je -li míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %),

pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlá š eno dal š ích 24 pacient ů s MDS/MPD. 21 pacient ů bylo l éč eno imatinibem

400 mg denně, zatímco dal š í 3 pacienti byli lé če ni ni žš ími dávkami. U 11 pacient ů b yla zji š t ě na zm ěna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. V ěk t ě chto pacient ů b yl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uve ře jn ěné aktualizované informaci bylo uvedeno, ž e 6 z t ěc hto 11 pacient ů z ů stalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 m ěs í ců ). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacient ů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacient ů ze studie B2225). Tito pacienti byli lé če ni imatinibem v mediánu 47 m ěs í ců (v rozmezí 24 dnů – 60 m ěs íc ů ). U 6 pacient ů p ř esáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacient ů do sáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle m ěř ení RT-PCR sní ž ení nebo vymizení fúzních transkript ů.

Hematologické odpov ědi byly zachovány v mediánu 49 m ěs í ců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpov ědi v mediánu 47 m ěs í ců (v rozmezí 16-59). Celkové p ř e ž ití bylo 65 m ěs í ců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacient ům bez genetické translokace obec ně nevede k ž ádnému zl epšen í.

U pediatrických pacient ů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hl ášeno p ět (5) pacient ů s MDS/MPD spojenými s p ř estavbou genu PDGFR. V ěk t ěc hto pacient ů se pohyboval v rozmezí 3 m ěs íce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 d enně. V š ichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpov ěd i, cytogenetické odpov ě di a/nebo klinické odpov ěd i.

Klinické studie u HES/CEL

V otev ř ené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zk oušen u r ů zných populací pacient ů s ž ivot ohro žu jícími onem ocněn ími spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacient ů s HES/CEL bylo lé č eno imatinibem 100 m g až 1 000 mg denně. Dal š ích 162 pacient ů s HES/CEL uvedených ve 35 zve ř ejn ě ných kazuistikách bylo l éč eno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacient ů. U 61 pacient ů z t ě chto 117 byla zji š t ě na fúzní kináza FIP1L1-

PDGFR α. Ve t ř ech dal š ích publikovaných kazuistikách byli uvedeni č t yř i pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFR α. V š ech 65 pacient ů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFR α dosáhlo CHR, která se udr ž ela po dobu ně kolika m ěs íc ů (v rozmezí 1+ až 44+ m ěs í ců, cenzurováno v době hlá š ení). Podle posledních publikovaných hl áše ní 21 z t ěc hto 65 pacient ů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 m ěs í ců (v rozmezí 13-67 m ěs í ců ).

V ěk t ě chto pacient ů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodat eč n ě bylo zk ouše jícími hl áš eno v kazuistikách symptomatologické zl epše ní a zlep še ní dysfunkcí dal š ích org ánů. Zlep š ení byla hl ášena u poruch funkce sr deč ní, nervové, ko ž ní/podko ž ní, respira č ní/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacient ů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlá š eni t ř i (3) pacienti s HES/CEL spojenými s p ř estavbou genu PDGFR. V ěk t ěc hto pacient ů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. V š ichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpov ěd i, kompletní cytogenetické odpov ědi a/nebo kompletní klinické odpov ěd i.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 do 83 let a byla u nich stanovena diagnóza Kit- pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A - 4502, králičí polyklonální antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na krit ériích

Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12–

23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106– 147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71 –109). Medián celkového přežití nebyl dosažen.

Odhad pro přežití po 36 měsí cích sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinib u zvyšována na

800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg.

Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch

26 %. Z dostupných bezpečnostních údajů nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST

Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, dlouhodobé, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního GIST během 14 - 70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinib em bylo po dobu 38 měsíců bez návratu onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30 -nelze určit]; respektive [14- nelze určit]); (poměr rizik = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001). Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (poměr rizik = 0,113

[0,049 – 0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention -to-treat (ITT) populace. Výsledky

analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH a AFIP

• včetně follow -up periody; N.E. – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritoneální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční l éčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinib em významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32 ; 0,65], p<0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s

12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, tj.

zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizik

RFS pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22 ; 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO) rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou

RFS %(CI) %(CI)

12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)

24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)

36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)

48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)

60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)

Přežití

36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)

48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)

60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan -Meiera (ITT populace)

U pediatrických pacientů s c -Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně. U většiny léčených pediatrických pacientů s GIST nebyl y k dispozici údaje potvrzující c-kit nebo mutace

PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otev ř ená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacient ů s DFSP l éč ených imatinibem 800 mg denně. V ěk pacient ů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokál ně recidivující po primárním chirurgickém vy ně tí a v době za ř azení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární dů kaz úč innosti byl zalo ž en na výskytu objektivní odpov ěd i.

Z 12 za ř azených pacient ů jich 9 odpov ědě lo: 1 kompletn ě a 8 parciál ně. T ř i pacienti s parciální odpov ědí b yli následn ě po provedené operaci interpretováni jako bez známek onem ocněn í. Medián doby trvání l éčby ve studii B2225 byl 6,2 m ěs íce, s maximem doby trvání 24,3 m ěs í ců. Dal š ích 6 pacient ů s DFSP l éč ených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, v ěk t ěch to pacient ů b yl v rozmezí 18 m ěs í ců až 49 let. Dosp ě lí pacienti uvedení v publikované literatu ř e byli l éč eni dávkou imatini bu buď 400 mg (4 p ř ípady) nebo 800 mg (1 p ří pad) denn ě. Odpov ědě lo 5 pacient ů, 3 komplet ně a 2 parciál ně. Medián doby trvání l éčby v publikované literatu ř e je v rozmezí 4 tý dnů až více než 20 m ěs í ců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl p ří tomen tém ěř u v šech pa cient ů odpovídajících na l éčbu imatinibem.

U pediatrických pacient ů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlá š eno p ět (5) pacient ů s DFSP a p ř estavbou PDGFR genu. V ěk pacient ů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až

520 mg/m2 denně. V š ichni pacienti dosáhli č ást ečné a/nebo kompletní odpov ěd i.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazm ě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazm ě dosáhla rovnová ž ného stavu.

Absorpce

Pr ů m ě rná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazm ě. Př i podání léku s tu čn ým jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu sní ž ena jen minimál ně (11 % sní ž ení Cmax a prodlou ž ení t o 1,5 max h), s malým zm enšen ím AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nala č no. Ovliv nění absorpce léku p ř edchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu do š lo v pokusech in vitro k vazb ě na plazmatické proteiny p ř ibli žně v 95 %, p ř evá žně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u č lov ě ka N-demethylovaný derivát piperazinu, který m ěl in vitro podobnou ú č innost jako mate ř ská látka. Zji š t ěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze

16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mate ř ské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit č inily dohromady p ři bli žně 65 % cirkulující radioaktivity

(AUC ). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvo ř ena mno ž stvím minoritních metabolit ů .

(0-48h)

Výsledky studií in vitro ukázaly, ž e CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z ř ady potenciál ně soub ěžně podávaných lék ů (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μ M) a flukonazol (IC50 118 μ M) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zji š t ě no, ž e imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrát ů pro CYP2C9,

CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27; 7,5 a 7,9 μ mol/l.

Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacient ů jsou 2 – 4 μ mol/l, tudí ž je mo ž ná inhibice metabolismu zpros tř edkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 so uběžně podávaných lék ů. Imatinib neinterferuje s biotransformací 5-fluorouracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, c ož je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μ M). Odpovídající hodnota Ki je daleko vy šší než oče kávané plazmatické hladiny imatinibu u pacient ů , a tudí ž se neo če kávají interakce p ř i souběž ném podávání 5-fluorouracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na zákl adě sledování vyl učo vání radioaktivní(ch) slou če nin(y) po perorálním podání 14C-z načeného imatinibu bylo p ř ibli žně 81 % dávky nalezeno v pr ůbě h u 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v m oči (13

% dávky). V nezm ěněné form ě bylo vyl oučeno 25 % dávky (5 % m oč í, 20 % stolicí), zbytek č inily metabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolník ům byl t½ p ři bli žně 18 hodin, to znamená, ž e podávání jednou denn ě je dosta ču jící. Zvy šo vání pr ů m ě rné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25 – 1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podání nebyly p ř i dávkování jednou denně nalezeny zm ě ny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnová ž ném stav u č inila 1,5 – 2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumi n, bílé krvinky a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů

by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek poruchu funkce jater a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na zákl adě analýzy farmakokinetiky v populaci pacient ů s CML bylo zji š t ě no, ž e v ěk jen málo ovlivnil distri buč ní objem (12 % zvý šení u pacient ů star š ích > 65 let). Tyto zm ě ny nejsou pova ž ovány za klinicky významné. Vliv t ě lesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacient ů s t ě lesnou hmotností 50 kg je mo ž né oče kávat pr ů m ě rnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacient ů vá ž ících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto zm ěny nejsou dost ač ující, aby oprav ňo valy k úprav ě dávkování podle t ě lesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi mu ž i a ž enami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících

O bdobně jako u dosp ě lých pacient ů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických pacient ů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u d ě tí a dospívajících dos až eno stejné ú č innosti jako u dosp ě lých dávkami 400 mg a 600 mg. P ř i srovnání

AUC 8. den s 1. dnem p ř i dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po

(0-24) opakovaném podávání jednou denn ě.

Na zákl adě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacient ů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami lé č enými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvy šu jícím se povrchem t ě la (BSA). Po úprav ě vlivu BSA nem ě ly dal ší demografické ukazatele, jako je v ě k, t ě lesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, ž e expozice imatinibem u pediatrických pacient ů u ž ívajících 260 mg/m2jednou de nně (nep ř evy šu jící 400 mg jednou denn ě) nebo 340 mg/m2 jednou denn ě (nep ř evy šu jící 600 mg jednou denn ě) byly podobné jako u dosp ě lých pacient ů, kte ř í u ž ívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném mno ž ství vy lučo vány ledvinami. U pacient ů s lehkou a st ředně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, ž e mají v yšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvý š ení je p ř ibli žně 1,5- až 2náso bné, což odpovídá

1,5násobku zvý šení plazmatického AGP, na který se imatinib sil ně vá ž e. Clearance volného imatinibu je prav děpodob n ě obdobná u pacient ů s poruchou funkce ledvin a u pacient ů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, ž e vyl učo vání ledvinami p ř edstavuje pouze vedlej ší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

A č koli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde z načný rozdíl mezi jedinci, s tř ední expozice imatinibu se nezvý š ila u pacient ů s r ů znými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 P ř edklinické údaje vztahující se k bez pečn osti

P ř edklinický profil bezpe č nosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

P ř i studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až s tř e dně záva ž né hematologické zm ěny u potk anů, psů, a opic doprovázené zm ěn ami v kostní d ř eni u potk anů a ps ů.

U potk anů a ps ů b yly cílovým orgánem játra. U obou dr uhů zv íř at bylo pozorováno mírné až st ř edn ě výrazné zvý šení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceri dů, celkových protei nů a hladiny albuminu. V játrech potk anů nebyly nalezeny ž ádné histopatologické zm ěn y. Záva ž né toxické zm ěny se zvý šen ím jaterních enzym ů , hepatocelulární nekrózou, nekrózou ž l učo vých cest a hyperplazií ž l učo vodu byly pozorov ány u psů lé č ených po dobu 2 týdn ů .

U opic byla po dvou týdnech lé č by pozorována nefrotoxicita, s lo ž iskovou mineralizací a dilatací renálních tubul ů a tubulární nefrózou. U ně kolika zv íř at bylo pozorováno zvý šení urey (BUN) a kreatininu v krvi. U potk anů b yla po dávk ách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie

p ř echodového epitelu renální papily a m očo vého m ěch ý ř e, beze zm ěn pa rametr ů v séru nebo m oč i. P ř i chronické l éčbě imatinibem byl pozorov án če tn ě j ší výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla p ř i nejni žší dávce 15 mg/kg, odpovídající p ři bli žně jedné t ř etin ě maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle t ě lesného povrchu, stanovena hladina bez ne ž ádoucích ú č ink ů -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U t ěc hto zví ř at do š lo ke zhor š ení normál ně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buň kách (Am esův test), na sav č ích bu ň kách (my ší lymfomové buň ky) ani ve studiích in vivo u potk anů mikronukleárním testem nebyla zji š t ěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický úč inek imatinibu byl zji š t ěn v testu in vitro na sav č í ch buň kách

(ovariální buň ky k řeč ka č ínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za p ř ítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také p ř ítomny ve finálním přípravku , m ě ly pozitivní Am esův test na mutagenitu. Jeden z t ě chto meziprodukt ů b yl také pozitivní p ř i testování na my š ích lymfomový ch buň kách.

Ve studii fertility byla potkaním samc ů m po dobu 70 d nů př ed p ř ipu š t ě ním podávána dávka 60 mg/kg, která p ři bli žně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle t ě lesného povrchu.

Byl zji š t ěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sní že no procento pohyblivých spermií. Tento ú č inek nebyl pozorován p ř i dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až s tř ední sní ž ení spermatogeneze bylo také pozorov áno u psů po perorálních dávká ch ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potk anů

14 dnů p ř ed p ři pu š t ěn ím a až do 6. dne b ř ezosti nebylo ovliv něno ani zab ř eznutí ani p oč et b ř ezích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, doš lo u samic potk anů k významným postimplant ač ním ztrátám pl odů a sní ž ení po č tu ž ivých pl odů. Tento ú č inek nebyl pozorován v dávk ách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potk anů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.

den zab ř eznutí pozorován rudý výtok z vagíny. P ř i stejné dávce stoupnul p oč et mrtv ě narozených mlá ď at stej ně jako po č et uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mlá ď at z vrhu F1, byla p ř i stejné dávce ni žší pr ů m ě rná t ě lesná hmotnost od narození až do usmrcení a p oč et mlá ď at ve vrhu byl také sní ž en. Fertilita F1 nebyla ovliv něna po dávce 45 mg/kg/den, zatím co počet resorbovaných pl odů s toupl a klesl p oč et ž iv ě narozených mlá ď at. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mate ř ská zv íř ata a F1 generaci mlá ď at bez peč ná dávka 15 mg/kg/den (jedna č tvrtina maximální dávky 800 mg u člověka ).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potk anům během organogeneze v dávk ách ≥ 100 mg/kg, p ři bli žně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle t ě lesného povrchu.

Teratogenní ú č inky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto ú č inky nebyly pozorovány p ř i dávk ách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zam ěř ené na juvenilní vývoj potk anů (de n 10 až 70 post partum) nebyly zji š t ěné nové cílové orgány ve srovnání se zji š t ěn ými cílovými orgány u dospě lých potk anů. V toxikologické studii zam ěř ené na juvenilní jedince byly pozorovány úč inky na r ůs t, zpo ždění otev ř ení vaginy a oddě lení p ř edko ž ky p ř i p ř ibli žně 0,3- až 2násobku pr ů m ě rné pediatrické expozice p ř i nejvy šší dopor uč ené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zv íř at (ve fázi odstavení) zji š t ěna mortalita p ř i p ř ibli žně 2násobku pr ů m ě rné pediatrické expozice p ř i nejvy šší dopor učené dávce 340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potk anů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné sní ž ení délky ž ivota u sam ců př i dávce 60 mg/kg/den a u samic p ř i dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vy šetř ení jako hlavní p říč inu úmrtí nebo dů vodu pro utracení zv íř at odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy p ř edk ož kové ž lázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických zm ěn, b yly ledviny, m oč ový m ěc hý ř , uretra, p ř edk ož ková a klitoridální ž lázka, tenké st ř evo, p ř í š títná t ě líska, nadledvinky a nesekretorická č ást ž alud eční st ěn y.

Byly zaznamenány p ří pady vzniku papilom ů /karcinom ů př edko žk ové/klitoridální ž lázky p ř i dávce od

30 mg/kg/den a více, což představuje p ř ibli žně 0,5násobek dávky 400 mg/den b ěžně u ž ívané u č lov ě ka

(podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den u ž ívané u č lov ě ka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m2/den u dě tí a dospívajících (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpe č ná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom m očo vého m ěch ý ř e a uretry, adenokarcinomy tenkého st ř eva, adenomy p říš títných t ě lísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické č ásti ž al udeč ní st ěny byly pozorovány p ř i dávce 60 mg/kg/ den, což představuje p ř ibli žně 1,7násobek dávky 400 mg/ den běžně u ž ívané u č lov ě ka (podle

AUC) nebo dávku 800 mg/ den běžně u ž ívané u č lov ě ka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dě tí a dospívajících (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpe č ná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a záva ž nost t ěch to nález ů ze studie kancerogenity u potk anů n ejsou je š t ě u č lov ě ka objas něn y.

Non-neoplastické léze neprokázané v d ří v ě j š ích p ř edklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejd ů le ž it ě j š í zm ěny zahrnovaly srde č ní hypertrofii a dilataci, vedoucí k p ř íznak ů m sr deční nedostate č nosti u n ě kterých zv íř at.

Ú č inná látka imatinib p ř edstavuje environmentální ohro ž ení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon typ A

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid k ř emi č itý

Potahová vrstva tablety:

Č ervený oxid ž elezitý (E172)

Ž lutý oxid ž elezitý (E172)

Makrogol 4000

Mastek

Hypromelosa

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky

6.4 Zvl áš tní opat ř ení pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchováv ejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v PVC/Al blistrech nebo PVC/PE/PVDC/Al blistrech v papírové v krabičce.

Velikosti balení:

20, 30, 50, 60, 80, 90 a 120 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být v šech ny velikosti balení.

6.6 Zvl áš tní opat ř ení pro likvidaci př ípravku

V eš kerý nepou ž itý lé č ivý p ří pravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními po ž adavky.

7. DR Ž ITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 - Nusle , Česká republika

8. REGIS TRAČN Í Č ÍSLO(A)

Imatinib Sandoz 100 mg: 44/004/16-C

Imatinib Sandoz 400 mg: 44/005/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOU Ž ENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 1. 2016

Datum posledního prodloužení registrace: 3. 7. 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1. 2026