Indivina

SPC224673

sp.zn.sukls174444/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Indivina 1 mg/2,5 mg tablety

Indivina 1 mg/5 mg tablety

Indivina 2 mg/5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta Indivina 1 mg/2,5 mg obsahuje:

estradioli valeras 1 mg medroxyprogesteroni acetas 2,5 mg

Jedna tableta Indivina 1 mg/5 mg obsahuje:

estradioli valeras 1 mg medroxyprogesteroni acetas 5 mg

Jedna tableta Indivina 2 mg/5 mg obsahuje:

estradioli valeras 2 mg medroxyprogesteroni acetas 5 mg

Pomocná látka se známým účinkem :

1 mg/2,5 mg tableta: 78, 9 mg laktózy

1 mg/5 mg tablet: 76,5 mg laktózy

2 mg/5 mg tablet: 75,5 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Bílé, kulaté, ploché se zkosenými okraji, o průměru 7 mm, na jedné straně s vyraženým kódem: 1+2,5,

1+5 resp. 2+5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen s neporušenou dělohou, které jsou více než tři roky po menopauze.

Prevence osteopor ó zy u ž en po menopauze, u nich ž je vysok é riziko vzniku budouc í ch zlomenin a kter é netoleruj í nebo maj í kontraindikov á nu l éč bu jin ý mi p ří pravky schv á len ý mi pro prevenci osteopor ó zy (viz t éž bod 4.4 a 5.1).

Zkušenosti s léčbou pacientek starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Indivina je kontinuální kombinovaná HRT, při níž jsou estrogen a progesteron podávány denně bez přerušení.

Dávkování :

Jedna tableta denně perorálně bez přerušení. Je vhodné brát tablety každý den přibližně ve stejnou dobu.

Léčbu je doporučeno zahajovat s Indivinou 1 mg/2,5 mg. V závislosti na klinických projevech lze dávku upravit dle individuálních potřeb.

2,5 mg medroxyprogesteron- acetátu (MPA) obvykle stačí k předcházení nepravidelnému krvácení. Jestliže se nepravidelné krvácení vyskytne a přetrvává i přes vyloučení endometriálních abnormalit, dávka může být zvýšena na 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg).

Jestliže je pro zmírnění klimakterických symptomů dávka 1 mg estradiol - valerátu (E V) nedostačující,

2 může být zvýšena na 2 mg (Indivina 2 mg/5 mg).

U žen s amenoreou a bez HRT nebo při převodu z jiné formy kontinuální kombinované HRT je možno začít s užíváním Indiviny kdykoliv. Při přechodu z cyklické HRT je třeba pro zahájení léčby Indivinou počkat jeden týden po dokončení předchozího cyklu.

Vliv estrogenu na densitu kostního minerálu je závislý na dávce, a proto efekt 1 mg E V může být nižší

2 než u 2 mg (viz bod 5.1).

Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit. Opakované vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.

P ř i zah á jen í a pokra č ov á n í l éč by postmenopauz á ln í ch symptom ů je t ř eba pou ží t nejni žší úč innou d á vku po co nejkrat ší dobu (viz t éž bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

• zn á m ý , uv á d ě n ý v anamn é ze nebo suspektn í karcinom prsu

• zn á m é nebo suspektn í estrogenn ě podm í n ě n é malign í tumory (nap ř . karcinom endometria)

• n ediagnostikované krvácení z genitálií

• n eléčená hyperplazie endometria

• d ří v ě j ší č i sou č asn ý ž iln í tromboembolismus (tromb ó za hlubok ý ch ž il, plicn í embolie)

• zn á m á trombofiln í porucha (nap ř . deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod

4.4)

• a ktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

• a kutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevr átily do normálu

• hypersenzitivita na l éč iv é l á tky nebo na kteroukoliv z pomocn ý ch l á tek uvedenou v bodě 6.1

• porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

L éč ba postmenoupauz á ln í ch symptom ů hormon á ln í substituc í má b ý t zah á jena pouze tehdy, pokud symptomy nep ří zniv ě ovliv ň uj í kvalitu ž ivota. Ve v š ech p ří padech je t ř eba podrobn ě zv áž it rizika a p ří nosy l éč by, a to alespo ň jednou ro č n ě , a pokra č ovat v HRT pouze tehdy, pokud p ří nosy p ř eva ž uj í nad riziky.

Ú daje t ý kaj í c í se rizik souvisej í c í ch s HRT v l éč b ě p ř ed č asn é menopauzy jsou omezen é . Vzhledem k n í zk é ú rovni absolutn í ho rizika u mlad ší ch ž en v š ak m ůž e b ý t pom ě r p ří nos ů a rizik u t ě chto ž en p ří zniv ě j ší ne ž u star ší ch ž en.

Lékařské vyšetření/kontroly

P ř ed zah á jen í m nebo obnoven í m HRT je nutno zjistit kompletn í osobn í a rodinnou zdravotn í anamn é zu.

L é ka ř sk é vy š et ř en í (v č etn ě vy š et ř en í p á nve a prsou) se má ří dit informacemi vych á zej í c í mi z anamn é zy, kontraindikacemi a upozorn ě n í mi pro pou ž it í HRT.

V pr ů b ě hu l éč by se doporu č uje prov á d ě t pravideln á kontroln í vy š et ř en í , jejich ž frekvence a charakter jsou individu á ln í s ohledem na stav ka ž d é pacientky. Ž eny je t ř eba upozornit na to, jak é zm ě ny v prsou mají hl á sit sv é mu l é ka ř i nebo zdravotn í sest ř e (viz n íž e „ Karcinom prsu “ ). Vy š et ř en í , v č etn ě vhodn ý ch zobrazovac í ch metod, nap ř . mamografie, je t ř eba prov á d ě t v souladu s aktu á ln ě p ř ij í manou screeningovou prax í , upravenou s ohledem na klinick é pot ř eby individu á ln í ch pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je p ří tomen jak ý koliv z n á sleduj í c í ch stav ů , nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhor š il v pr ů b ě hu t ě hotenstv í č i p ř edchoz í hormon á ln í l éč by, je t ř eba pacientku bedliv ě sledovat. Je nutno vz í t v ú vahu, ž e tyto stavy se mohou vyskytnout opakovan ě nebo se mohou b ě hem l éč by p ří pravkem Indivina zhor š it. Jedn á se p ř edev ší m o n á sleduj í c í :

• l eiomyom (děložní fibroid) nebo endometrióza

• rizikov é faktory tromboembolick ých poruch (viz níže)

• r izikové faktory estrogenně podm í n ě n ý ch tumor ů , nap ř . d ě di č n á z á t ěž ke karcinomu prsu z první linie

• hypertenze

• p orucha činnosti jater (např. adenom jater)

• diabetes mellitus s vaskul á rn í m posti ž en í m nebo bez n ě j

• c holelitiáza

• m igréna nebo (těžké) bolesti hlavy

• s ystémový lupus erythemato des

• hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

• epilepsie

• astma

• o toskleróza

• h ereditární angioedém .

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného a ngioedému.

Důvody okamžitého vysazení léčby

L éč bu je t ř eba vysadit v p ří pad ě zji š t ě n í kontraindikac í a v n á sleduj í c í ch situac í ch:

• žloutenka nebo zhoršení funkce jater

• v ýznamné zvýšení krevního tlaku

• nov ý v ý skyt migren ó zn í ch bolest í hlavy

• t ěhotenství .

Hyperplazie a karcinom endometria

U ž en s intaktn í d ě lohou je zv ýš eno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny pod á vaj í samostatn ě po del ší dobu. Hl áš en é zv ýš en í rizika vzniku karcinomu endometria u u ž ivatelek samotn ý ch estrogen ů se pohybuje od dvojn á sobku do dvan á ctin á sobku oproti ž en á m, kter é samotn é estrogeny neu ží vaj í , a to v z á vislosti na d é lce l éč by a d á vce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukon č en í l éč by m ůž e riziko z ů stat zv ýš en é po dobu minim á ln ě 10 let.

Cyklick ý p ří davek progestagenu na dobu minim á ln ě 12 dn í v ka ž d é m m ě s íč n í m/28denn í m cyklu nebo kontinu á ln í kombinovan á l éč ba estrogenem a progestagenem u ž en, kter é neprod ě laly hysterektomii, p ř edch á z í zv ýš en é mu riziku, kter é souvis í s HRT obsahuj í c í samotn ý estrogen.

V prvn í ch m ě s í c í ch l éč by m ůž e doj í t ke krv á cen í z pr ů niku a š pin ě n í . Pokud ke krv á cen í z pr ů niku nebo š pin ě n í dojde po ur č it é dob ě , kdy pacientka u ží v á l éč bu, nebo pokud krv á cen í pokra č uje po p ř eru š en í l éč by, je t ř eba vy š et ř it jeho p říč inu, co ž m ůž e zahrnovat i biopsii endometria k vylou č en í endometri á ln í malignity.

Karcinom prsu

Celkov é ú daje prokazují zv ýš en é riziko karcinomu prsu u ž en u ží vaj í c í ch kombinaci estrogen-progestagen a nebo HRT obsahuj í c í pouze samotn ý estrogen, a to v z á vislosti na d é lce u ží v á n í HRT.

Kombinovan á l éč ba estrogenem a progestagenem

• Randomizovan á , placebem kontrolovan á studie ( Women ’ s Health Initiative, WHI) a metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodn ě uv á d ě j í zv ýš en é riziko karcinomu prsu u ž en u ží vaj í c í ch kombinovanou estrogen-progestagenn í HRT. Zv ýš en í rizika vzniku karcinomu prsu se projev í po p ř ibli ž n ě

3 (1-4) letech l éč by (viz bod 4.8).

L éč ba samotn ý m estrogenem

• V hodnocen í WHI nebylo zji š t ě no žá dn é zv ýš en í rizika rakoviny prsu u ž en, kter é absolvovaly hysterektomii a u ží valy HRT obsahuj í c í samotn ý estrogen. Z observa č n í ch studi í bylo p ř ev áž n ě zji š t ě no mal é zv ýš en í rizika diagn ó zy karcinomu prsu, kter é je ni žší , ne ž riziko zji š t ě n é u pacientek u ží vaj í c í ch kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

V ý sledky rozs á hl é metaanal ý zy prok á zaly, že po ukončení léčby zvýš en é riziko v pr ů b ě hu č asu kles á a doba pot ř ebn á k navr á cen í na v ý choz í ú rove ň z á vis í na d é lce p ř edchoz í ho u ží v á n í HRT. Pokud byla

HRT u ží v á na d é le ne ž 5 let, riziko m ůž e p ř etrv á vat 10 let i d é le.

HRT, p ř edev ší m kombinovan á l éč ba estrogenem a progestagenem, zvy š uje denzitu mamografick ý ch n á lez ů , co ž m ůž e negativn ě ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovari í je mnohem vz á cn ě j ší ne ž karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen -progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojov á na s 1,3-3n á sobn ý m rizikem vzniku ž iln í ho tromboembolismu (VTE), tj. tromb ó zy hlubok ý ch ž il nebo plicn í embolie. V ý skyt takov é p ří hody je mnohem pravd ě podobn ě j ší v prvn í m roce u ží v á n í HRT ne ž pozd ě ji (viz bod 4.8).

Pacientky s VTE v anamnéze nebo se zn á m ý mi trombofiln í mi stavy mají zv ýš en é riziko vzniku VTE.

Hormon á ln í substitu č n í terapie m ůž e toto riziko d á le zvy š ovat. U t ě chto pacientek je proto HRT kontraindikov á na (viz bod 4.3).

Obecn ě uzn á van é rizikov é faktory vzniku VTE zahrnuj í u ží v á n í estrogen ů , vy šší v ě k, velk é operace, del ší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), t ě hotenstv í /poporodn í obdob í , syst é mov ý lupus erythematosus

(SLE) a onkologick á onemocn ě n í . V ot á zce, jakou roli mohou m í t ve VTE k ř e č ov é ží ly, neexistuje shoda.

Jako u v š ech pacient ů po operaci je t ř eba zv áž it preventivn í opat ř en í , aby se zabr á nilo vzniku poopera č n í

VTE. Pokud m á po pl á novan é operaci vzniknout del ší nehybnost, doporu č uje se do č asn ě HRT vysadit 4 a ž 6 t ý dn ů p ř ed touto operac í . L éč ba by se nem ě la obnovit d ří ve, ne ž bude ž ena op ě t pln ě pohybliv á .

U ž en, kter é nemaj í VTE v osobn í anamn é ze, ale maj í p ří buzn é ho prvn í linie, kter ý trp ě l tromb ó zou v mlad é m v ě ku, lze nab í dnout screening po pe č liv é m vysv ě tlen í jeho omezen í (screening zachyt í pouze čá st trombofiln í ch poruch).

Pokud je zji š t ě n trombofiln í defekt, kter ý je spojov á n s tromb ó zou č len ů rodiny, nebo pokud se jedn á o

„ z á va ž n ý“ defekt (nap ř . deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defekt ů ), je

HRT kontraindikov á na.

U ž en, kter é jsou ji ž chronicky l éč eny antikoagula č n í mi p ří pravky, je nutno pe č liv ě zv áž it pom ě r p ří nos ů a rizik l éč by HRT.

Pokud po zah á jen í l éč by dojde ke vzniku VTE, je t ř eba p ří pravek vysadit. Pacientky je t ř eba upozornit, aby se na sv é ho l é ka ř e obr á tily, jakmile si budou v ě domy n á stupu n ě kter é ho potencion á ln í ho symptomu tromboembolismu (nap ř . bolestiv é otoky doln í ch kon č etin, n á hl á bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD-coronary artery disease)

Randomizovan á , kontrolovan á hodnocen í neposkytla žá dn ý d ů kaz ochrany proti infarktu myokardu u ž en se st á vaj í c í CAD nebo bez n í , kter é u ží valy kombinovanou l éč bu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahuj í c í samotn ý estrogen.

Kombinovan á l éč ba estrogenem a progestagenem

Relativn í riziko vzniku CAD je po dobu u ží v á n í kombinovan é estrogen-progestagenn í HRT m í rn ě zv ýš en é . Vzhledem k tomu, ž e z á kladn í absolutn í riziko CAD do zna č n é m í ry z á vis í na v ě ku, je po č et mimo řá dn ý ch p ří pad ů CAD vyvolan ý ch u ží v á n í m kombinace estrogen-progestagen u zdrav ý ch ž en p ř ed menopauzou velmi n í zk ý , ale s pokro č il ý m v ě kem se zvy š uje.

Samotn ý estrogen

Z randomizovan ý ch, kontrolovan ý ch hodnocen í nebylo zji š t ě no žá dn é zv ýš en í rizika CAD u ž en, kter é absolvovaly hysterektomii a kter é se l éčí samotn ý m estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

L éč ba kombinac í estrogen-progestagen a samotn ý m estrogenem je spojov á na a ž s 1,5n á sobn ý m zv ýš en í m rizika vzniku ischemick é mozkov é p ří hody. Relativn í riziko se nem ě n í s v ě kem ani s dobou uplynuv ší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, ž e z á kladn í riziko mozkov é p ří hody je zna č n ě z á visl é na v ě ku, celkov é riziko vzniku mozkov é p ří hody u ž en u ží vaj í c í ch HRT se bude s v ě kem zvy š ovat (viz bod 4.8).

Další stavy

• Estrogeny mohou vyvol á vat retenci tekutin, a proto je t ř eba bedliv ě sledovat pacientky trp í c í srde č n í č i ren á ln í dysfunkc í .

• Ž eny s preexistuj í c í hypertri acylglycerolemií je t ř eba v pr ů b ě hu estrogenov é č i hormon á ln í substitu č n í l éč by bedliv ě sledovat, nebo ť p ř i estrogenov é l éč b ě pacientek s t í mto stavem byly zaznamen á ny vz á cn é p ří pady v ý razn é ho zv ýš en í tri acylglycerolů v plazm ě , co ž vedlo k pankreatitid ě .

• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

• Estrogeny zvy š uj í hladinu tyroxin v áží c í ho globulinu (TBG), co ž vede ke zv ýš en í celkov é hladiny hormonu š t í tn é ž l á zy v ob ě hu, m ěř en é j ó dem v á zan ý m na proteiny v s é ru (PBI), hladinami T4

(stanoven ý mi chromatograficky č i radioimunoesej í ) nebo hladinami T3 (stanoven ý mi radioimunoesej í ). Vazebn ý pom ě r T3 se sni ž uje, co ž odr áží zv ýš enou hladinu TBG. Koncentrace voln é ho T4 a voln é ho T3 z ů st á vaj í nezm ě n ě ny. M ůž e doj í t tak é ke zv ýš en í hladin dal ší ch vazebn ý ch protein ů v s é ru, nap ř . kortikosteroidy v áží c í ho globulinu (CBG) a globulinu v áží c í ho pohlavn í hormony (SHBG), co ž vede ke zv ýš en í hladin kortikosteroid ů , resp. pohlavn í ch steroid ů v ob ě hu.

Koncentrace voln ý ch č i biologicky aktivn í ch hormon ů se nem ě n í . M ůž e doj í t i ke zv ýš en í hladin dal ší ch protein ů v plazm ě (angiotensinogen/reninov ý substr á t, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici slunečnímu nebo obecně ultrafialovému záření.

• U ží v á n í m HRT nedoch á z í ke zlep š en í kognitivn í ch funkc í . Existuj í ur č it é ú daje t ý kaj í c í se zv ýš en é ho rizika pravd ě podobn é demence u ž en, kter é za čí naj í u ží vat kontinu á ln í kombinovanou HRT nebo HRT obsahuj í c í samotn ý estrogen ve v ě ku vy šší m ne ž 65 let.

Zvýšení hladin ALT

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu , bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném

podávání s následujícími kombinovan ými léčb ami léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, glekaprevire/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Viz bod 4.5.

Pomocné látky

Indivina obsahuje lakt óz u. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogen ů a progestagen ů se m ůž e zv ýš it, pokud jsou soub ěž n ě pod á v á ny l á tky, o nich ž je zn á mo, ž e indukuj í aktivitu enzym ů metabolizuj í c í ch l é ky, konkr é tn ě enzym ů pat ří c í ch do skupiny cytochromu P450, jako jsou nap ř . antikonvulziva (nap ř . fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a p ří pravky proti infekc í m (nap ř . rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

A č koliv je zn á mo, ž e ritonavir a nelfinavir p ů sob í jako siln é inhibitory, vykazuj í naopak siln é indukuj í c í vlastnosti, pokud jsou pou ží v á ny soub ěž n ě se steroidn í mi hormony. Při kombinaci s pohlavními hormony mohou mnohé kombinace inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidov ých inhibitor ů reverzibilní transkriptázy , včetně kombinací s HCV inhibitory, zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky relevantní.

Proto mají být konzultovány preskripční informace souběžné léčby, včetně HIV/HCV antivirotik, s cílem identifikovat možné interakce a veškerá související doporučení.

Rostlinné p ří pravky obsahuj í c í t ř ezalku te č kovanou ( Hypericum Perforatum ) mohou indukovat metabolismus estrogen ů a progestagen ů .

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu děložního krvácení.

Vliv HRT s estrogeny na jiné léčivé přípravky

Při současném užívání hormonálních kontraceptiv obsahujících estrogeny s lamotriginem byl prokázán významný pokles pla z matických hladin lamotriginu způsobený indukcí glukuroni dace lamotriginu. To může snížit kontrolu epileptických záchvatů. Ačkoli potenci á ln í interakce mezi hormon á ln í substitu ční terapi í a lamotriginem nebyla studov á na, předpokládá se, ž e podobn á interakce , která m ůž e v é st ke sn íž en í kontroly epileptických z á chvat ů u ž en u ží vaj í c í ch oba l éč iv é p ří pravky spole č n ě , existuje.

Farmakodynamické interakce

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu , bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC.

Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovan ými léčb ami léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Indivina není určena k podávání během těhotenství. Pokud během léčby Indivinou žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Pro Indivinu nejsou k dispozici žádné klinické údaje o exponovan ý ch t ě hotn ý ch ž en ách. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Mož n é riziko pro lidi nen í zn á mo.

V ý sledky v ě t š iny doposud proveden ý ch epidemiologick ý ch studi í relevantn í ch pro ne ú mysln é vystaven í plodu úč ink ů m kombinace estrogen ů s jin ý mi progestogeny neprok á zaly žá dn é teratogenn í ani fetotoxick é úč inky.

Kojení

Přípravek Indivina není určena k podávání v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Indivina nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje .

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem v průběhu léčby Indivinou je citlivost prsů, která se vyskytla u 10,6 % uživatelek.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou HRT jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

1 Byly ojediněle hlášeny v klinických studiích. Vzhledem k malé studijní populaci (n = 611) není možné rozhodnout, zda se jedná o účinky méně časté nebo vzácné.

2 viz body 4.3 a 4.4.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného a ngioedému.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

• infarkt myokardu

• o nemocnění žlučníku

• p oruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme -

• pravd ě podobnost demence ve v ě ku nad 65 let (viz bod 4.4)

• z ánět slinivky břišní (viz bod 4.4) .

Riziko karcinomu prsu

U ž en u ží vaj í c í ch kombinovanou l éč bu estrogenem a progestagenem po dobu p ř esahuj í c í 5 let bylo hl áš eno a ž dvojn á sobn ě zv ýš en é riziko diagn ó zy karcinomu prsu.

Zv ýš en í rizika u ž en l éč en ý ch samotn ý m estrogenem je ni žší ne ž riziko pozorovan é u pacientek u ží vaj í c í ch kombinace estrogen-progestagen.

M í ra rizika z á vis í na d é lce u ží v á n í (viz bod 4.4).

D á le jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích nejv ě t ší metaanalýzy prospektivních epidemiologick ých studi í a nejv ě t ší ho randomizovan é ho, placebem kontrolovan é ho hodnocen í (studie

WHI).

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání s BMI 27 (kg/m2)

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI

27 (kg/m2)

• Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).

Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

*3 Studie WHI u ž en bez d ě lohy, u nich ž se neprojevilo zv ýš en í rizika karcinomu prsu.

‡ Kdy ž se anal ý za omezila na ž eny, kter é p ř ed vstupem do studie neu ží valy HRT, nebylo patrn é žá dn é zv ýš en í rizika v pr ů b ě hu prvn í ch 5 let l éč by, po 5 letech bylo riziko vy šší ne ž u ž en, kter é HRT neu ží valy.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauz á ln í ž eny s d ě lohou

Riziko karcinomu endometria je p ř ibli ž n ě 5 na ka ž d ý ch 1000 ž en s d ě lohou, kter é nepou ží vaj í HRT. U ž en s d ě lohou se pou ží v á n í HRT obsahuj í c í samotn ý estrogen nedoporu č uje, proto ž e zvy š uje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V z á vislosti na d é lce u ží v á n í samotn é ho estrogenu a na d á vce estrogenu se zv ýš en í rizika karcinomu endometria v epidemiologick ý ch studi í ch pohybovalo od 5 do 55 dal ší ch p ří pad ů diagnostikovan ý ch na ka ž d ý ch 1000 ž en ve v ě ku od 50 do 65 let.

Dopln ě n í m l éč by samotn ý m estrogenem o progestagen po minim á ln í dobu 12 dn í v ka ž d é m cyklu lze zv ýš en í tohoto rizika zabr á nit. P ě tilet é u ží v á n í kombinovan é (sekven č n í č i kontinu á ln í ) HRT ve studii

Million Women Study nezv ýš ilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Riziko karcinomu ovarií

U ží v á n í HRT obsahuj í c í samotn ý estrogen anebo kombinaci estrogen-progestagen je spojov á no s m í rn ě zv ýš en ý m rizikem diagnózy karcinomu ovari í (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojov á na s 1,3-3n á sobn ě zv ýš en ý m relativn í m rizikem vzniku ž iln í ho tromboembolismu (VTE), tj. tromb ó zy hlubok ý ch ž il nebo plicn í embolie. V ý skyt takov é p ří hody je pravd ě podobn ě j ší v prvn í m roce u ží v á n í hormon á ln í l éč by (viz bod 4.4). V ý sledky studi í WHI jsou uvedeny v n á sleduj í c í tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

*4 Studie u ž en bez d ě lohy.

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)

Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u ž en ve v ě ku nad 60 let u ží vaj í c í ch HRT obsahuj í c í kombinaci estrogen-progestagen se m í rn ě zvy š uje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

L éč ba samotn ý m estrogenem a kombinac í estrogen + progestagen je spojov á na a ž s 1,5n á sobn ý m zv ýš en í m relativn í ho rizika vzniku ischemick é mozkov é p ří hody. Riziko hemoragick é mozkov é p ří hody se b ě hem l éč by HRT nezvy š uje.

Toto relativn í riziko nez á vis í na v ě ku ani na d é lce u ží v á n í , ale proto ž e vstupn í riziko do zna č n é m í ry na v ě ku z á vis í , bude se celkov é riziko vzniku mozkov é p ří hody u ž en u ží vaj í c í ch HRT s p ř ib ý vaj í c í m v ě kem zvy š ovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody při pětiletém užívání*

• Bez rozli š en í mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou p ří hodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování estrogeny může mít za následek nauzeu, bolesti hlavy a děložní krvácení. Množství hlášení o požití vysokých dávek estrogenu v orálních kontraceptivech malými dětmi ukazuje, že nehrozí vážné škodlivé účinky. Léčba předávkování estrogeny je symptomatická.

Použití vysokých dávek medroxyprogesteron acetátu (MPA) při léčbě nádorových onemocnění nemá za následek vážné nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému , progestiny a estrogeny, fixní kombinace,

ATC kód G03FA12.

Aktivní forma estradiol - valerátu, syntetického 17  - estradiolu je chemicky a biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u klimakterických žen a zmírňuje menopauzální symptomy.

Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem menopauzy nebo odnětí vaječníku.

Medroxyprogesteron- acetát je derivát přirozeného progesteronu, 17 -alfa-hydroxy-6-methylprogesteronu.

Medroxyprogesteron- acetát se váže na progestin - specifické receptory a působí na endometrium tak, že mění jeho stav z proliferačního na sekreční.

Jak estrogeny podporují růst endometria, tak samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a nádorového onemocnění endometria. Přidáním medroxyprogesteron - acetátu dochází k výrazné redukci estrogenem indukovaného rizika endometriální hyperplazie u nehysterektomovaných žen.

Informace o klinických zkouškách

Úleva od symptomů z nedostatku estrogenu a charakter krvácení

Úleva od postmenopauzálních symptomů byla dosažena v průběhu prvních několika týdnů léčby.

Krvácení anebo špinění se objevilo u 41 % žen užívajících 1 mg estradiol - valerátu a 51 % žen užívajících

2 mg estradiol- valerátu v průběhu prvních tří měsíců léčby a u 9 % žen užívajících 1 mg estradio - valerátu a u 20 % žen užívajících 2 mg estradiol - valerátu v průběhu 10 – 12 měsíců léčby.

Amenorrhoea byla zjištěna u 91 % žen užívajících 1 mg estradiol - valerátu a u 80 % žen užívajících 2 mg estradiol- valerátu po 10 – 12 měsících léčby.

Prevence osteoporózy

Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty.

Vliv estrogenů na densitu kostního minerálu (BMD) závisí na dávce. Ochrana se zdá být účinná po celou dobu léčby. Po přerušení užívání HRT jsou ztráty kostní hmoty co do rozsahu podobné jako u žen, které

HRT neužívají.

Důkaz vycházející ze studie WHI a meta - analytických studií ukazuje, že užívání HRT samotné nebo v kombinaci s progesteronem – podávané převážně zdravým ženám – redukuje riziko kyčelních, obratlových a jiných osteoporotických fraktur. HRT může sloužit také k prevenci fraktur u žen s nízkou kostní densitou anebo se zjištěnou osteoporózou, ale důkazy pro toto tvrzení jsou omezené.

Vlivy různých kombinací Indiviny na BMD byly předmětem klinické studie uskutečněné u 419 postmenopauzálních žen. Po 4 letech výzkumu léčba s kombinací obsahující dávku 1 mg EDV měla za následek zvýšení BMD v bederní páteři o 6,2  0,5 % (SE) a v krčku femuru o 2,9  0,4 % (SE). U dávky 2 mg EDV bylo zvýšení o 7,4  0,4 % a o 2,9  0,4 %. U žen s nižším BMD (hodnota BMD T pod – 1) byly dávky podobně účinné a zvýšení byla zřetelná u obou dávek. U těchto žen s dávkou 1mg EDV bylo zvýšení v bederní páteři o 7,7  0,6 % a v krčku femuru o 3,8  0,6 %. U dávky 2 mg EDV bylo zvýšení o 7,3  0,6 % a o 3,5  0,8 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je estradiol valerát absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle esterázami hydrolyzován na estradiol. U postmenopauzálních žen ve věku 50 - 65 let byla maximální koncentrace estradiolu v séru (C ) dosažena za 4 - 6 hodin po podání různých kombinací 1 mg nebo 2 mg estradiol - max valerátu. Po dávce 1 mg byla C asi 166 pmol/l, minimální koncentrace (C ) asi 101 pmol/l a průměrná max min koncentrace (C ) asi 123 pmol/l. V případě 2 mg dávky byla C 308 pmol/l, C 171 pmol/l a C průměr max min průmě r

228 pmol/l. Srovnatelné koncentrace estradiolu byly zjištěny i u pacientek nad 65 let.

Cirkulující estradiol je vázán na plazmatické proteiny, hlavně na Sex Hormon Binding Globulin (SHBG) a sérový albumin. Estradiol prochází rozsáhlou biotransformací. Jeho metabolity jsou vyloučeny močí jako glukuronidy a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu.

Kromě urinární exkrece procházejí metabolity estradiolu také enterohepatální cirkulací. Pouze malé množství dávky je vyloučeno stolicí.

Po perorálním podání dochází k nízké absorpci medroxyprogesteron - acetátu z důvodu nízké rozpustnosti.

Nicméně byly zjištěny velké individuální rozdíly. Medroxyprogesteron - acetát podstupuje metabolismus prakticky bez first- pass efektu. Po podání různých kombinací 2,5 mg nebo 5 mg medroxyprogesteron - acetátu ženám ve věku 50 - 65 let byla maximální koncentrace v séru dosažena za méně než 2 hodiny. Po

dávce 2,5 mg byla C asi 0,37 ng/ml, C asi 0,05 ng/ml a C asi 0,11 ng/ml. Po dávce 2 mg byla max min průměr

C asi 0,64 ng/ml, C asi 0,12 ng/ml a C asi 0,21 ng/ml. Srovnatelné koncentrace max min průměr medroxyprogesteron- acetátu byly zjištěny i u pacientek nad 65 let.

Medroxyprogesteron- acetát je z více než 90 % vázán na plazmatické proteiny, zejména na albumin.

Eliminační poločas perorálně podaného medroxyprogesteron - acetátu je přibližně 24 hodin.

Medroxyprogesteron- acetát je rozsáhle metabolizován hepatální hydroxylací a konjugací, je vylučován močí a žlučí. Metabolismus není zdokumentován a farmakologická aktivita metabolitů není známa.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie estradiolu a medroxyprogesteron- acetátu prováděné na zvířatech prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní efekty. Nejsou známa žádná další preklinická data nutná pro předepisující osobu, která by doplňovala údaje již zahrnuté v jiných částech S mPC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, magnesium - stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVCD/AL blistr

Balení: 1x28 tablet, 3x28 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRA ČNÍ ČÍSLA

Indivina 1 mg/2,5mg: 56/489/00-C

Indivina 1mg/5mg: 56/490/00-C

Indivina 2mg/5mg: 56/492/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 10. 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 28. 5. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.7.2025