SPC187695
Sp. zn. sukls35746/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Inhibace Plus 5 mg/12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: cilazaprilum monohydricum 5,22 mg (odpovídá cilazaprilum 5 mg) a hydrochlorothiazidum
12,5 mg v jedné tabletě.
Pomocné látky se známým účinkem : Jedna tableta obsahuje 119,18 mg monohydrát u laktosy (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovan á tableta.
Popis přípravku:
Světle červené, oválné, bikonvexní potahované ta blety s půlící rýhou na jedné straně a vyraženým označením „CIL+“ nad „5+12,5“ na straně druhé.
Tabletu lze roz dělit na stejné dávky .
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Inhibace Plus je indikován k léčbě hypertenze u dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven samotným cilazaprilem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pokud je u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí nutná současná léčba diuretiky, je vhodnější sp olu s cilazaprilem podávat kličková diuretika, než thiazidová diuretika. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat přípravek Inhibace Plus u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (viz bod 4.3).
Pacienti s jaterní cirhózou
Vzhledem k tomu, že se u paci ent ů s jaterní cirhózou léčených standardními dávkami ACE inhibitorů může objevit významná hypotenze, je u pacientů s jaterní cirhózou, u kterých je nutné podávat cilazapril spolu s hydrochlorothiazidem, nutné opatrně vytitrovat dávky jednotlivých složek příp ravku (viz bod 4.4).
Starší pacienti
V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaných současně podobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí, ačkoli farmakokinetické údaje ukazují, že clearance obou sl ožek je u starších pacientů snížená (viz bod 5.2) .
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost cilazaprilu a hydrochlorothiazidu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.
Proto nelze provést žádná doporučení týkající se dávkování .
Způsob podání
Dávka přípravku Inhibace Plus je jedna tableta (5,0 mg cilazaprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu) podáva n á jednou denně.
Protože příjem potravy nemá žádný klinicky významný vliv na jeho absorpci, může být přípravek
Inhibace Plus užíván před nebo po jídle. Dávka se m á užívat vždy přibližně ve stejnou denní dobu.
Tablety se nesmí žvýkat ani drtit a vždy mají být zapity sklenicí vody.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku u vedenou v bodě 6.1 nebo na jiné ACE inhibitory, jiná thiazidová diuretika, deriváty sulfonamid ů.
Anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory .
Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém .
Těžká porucha funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo anurie.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) .
Souběžné užívání přípravku Inhibace Plus s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikov áno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).
- S ouběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Cilazapril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Těhotenství
Léčba ACE inhibitory by se v průběhu těhotenství neměla zahajovat. Pokud není pokračování v léčbě
ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba u pacientek, které plánují t ěhotenství, zvolit alternativní antihyperten zní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání během těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčbu ACE inhibitory je nutné okamžitě ukončit a pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu hypertenze (viz body 4.3 a 4 .6).
Hypotenze
Pacienti by měli zahajovat léčbu přípravkem Inhibace Plus až poté, kdy dojde ke stabilizaci krevního tlaku při podávání jednotlivých složek přípravku ve stejné dávce, jakou má tento kombinovaný přípravek.
AC E inhibitory mohou způsobovat těžkou hypotenzi, zvláště na počátku léčby. Hypotenze po první dávce se s největší pravděpodobností objeví u pacientů, kteří mají aktivovaný systém renin -angiotensinaldosteron, jako je např. u renovaskulární hypertenze nebo d alších případů, kdy dochází k renální hypope rfuzi, sodíkové nebo objemové depleci nebo v případě předchozí léčby jinými vazodilatancii. Tyto stavy se mohou vyskytovat společně, zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním.
Hypotenze by měla být léčena u l ožením pacienta do polohy vleže naznak a vol umovou expanzí. Jakmile je pacient objemově kompenzován, lze v podávání cilazaprilu pokračovat, ale měl by být podáván v nižších dávkách. Pokud hypotenze přetrvává, měla by být léčba ukončena.
U rizikových paci e ntů je třeba zahajovat léčbu cil azaprilem po d lékařským dohledem, nízkou úvodní dávkou a opatrnou titrací. Je - li to možné, měla by být léčba diuretiky dočasně přerušena.
Podobná opatření je třeba přijmout u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulá r ním onemocněním, u kterých může hypotenze zp ůsobit myokardiální nebo cerebrální ischémii.
Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskiren u zvyšuje riziko hypotenze, hype rkalemie a s nížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin).
Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbyt nou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzi n II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou n efropatií.
Porucha renálních funkcí
Přípravek Inhibace Plus je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2. U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí je třeba dávk o vání cilazaprilu upravit podle c learance kre atininu. Součástí obvyklé péče o pacienty s poruchou renálních funkcí je rutinní monitorování kalia a kreatininu.
ACE inhibitory mají prokázané renoprotektivní účinky, ale mohou způsobovat reverzibilní poruchu r enálních funkcí u pacientů se sníženou renální perfuzí, způsobenou bilaterální stenózou renální artérie, těžkým městnavým srdečním selháním, volumovou deplecí, hyponatrémií nebo vysokými dávkami diuretik a u pacientů, kterým jsou podávána nesteroidní anti f logistika (NSAID). Preventivní opatření zahr nují vysazení nebo přechodné přerušení léčby diuretiky, zahájení léčby velmi malými dávkami ACE inhibitorů a opatrnou titraci dávky.
U pacientů se stenózou renální artérie napomáhá aktivace systému renin -angiotensin-aldosteron k udržování renální perfuze zúžením eferentních arteriol. Proto blokáda tvorby angiotenzinu II a pravděpodobně také zvýšení tvorby bradykininu, které způsobují vazodilataci eferentních arteriol, vedou ke snížení tlaku glomerulární filtrace . Hypotenze přispívá dále ke snížení renální perfuze (viz bod 4.4
„Hypotenze“). Stejně jako u ostatních látek, které účinkují na systém renin - angiotensin, je i zde zvýšené riziko renální nedostatečnosti, včetně akutního renálního selhání, pokud jsou cilaza p rilem léčeni pacienti se stenózou renální ar terie. Proto by se mělo u těchto pacientů postupovat s opatrností. Pokud se objeví renální selhání, je třeba léčbu ukončit.
Hyper senzitivita/angioneurotický edém
S užíváním ACE inhibitorů je spojován angioneur o tický edém, se zaznamenanou incidencí 0,1 - 0,5 %.
Angioedém způsobený ACE inhibitory se může projevovat jako opakující se epizody otoku obličeje, který po vysazení léčby ustupuje, nebo jako akutní orofaryngeální edém a obstrukce dýchacích cest, která vyž a duje akutní léčbu a může být život ohrožující. Další formou j e angioedém střeva, který se nejčastěji objevuje v průběhu prvních 24 - 48 hodin léčby. Riziko angioedému se zdá vyšší u černošské populace ve srovnání s populací indoevropskou. U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisel s ACE inhib itory, může být z výšené riziko j eho vzniku.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávc e cilazapril u. Léčbu cilazap r ilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, ever olimus, temsirolimus) a vildaglip tinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mT OR inhibitor ů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Inhibace Plus vysadit a podat vhodnou léčbu.
Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumu lativn í dávkou hydrochlor othiazidu (HCT Z) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non- melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karci nomy
(SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být f otoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé k o žní lézi okamžitě informo vali lékaře. Z důvodu minimaliza ce rizika vzniku ko žního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice od povída j ící ochrana. Podezř e lé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Anafylaxe
Hemodial ýza
U pacientů dialyzova n ých na vysokoprůtokových membránách (např. AN 69) se při užívání ACE in hibitorů objevila anafylaktická reakce. U takovýchto pacientů je třeba zvážit užití odlišného typu dialyzační membrány nebo odlišnou třídu přípravků k léčbě hy pertenze.
LDL (low-density lipoprotein s) aferéza
U pacientů, kterým jsou podávány ACE inhibitory v průběhu LDL aferézy s dextran - sulfátem byly zaznamenány případy život ohrožující anafylaktické reakce. Tomu lze předejít dočasným přerušením léčby ACE inhi bitory před každou aferéz ou.
Desenzibilizace
U pa cientů, kteří podstupují desenzibilizační léčbu vosím nebo včelím jedem v době, kdy užívají ACE inhibitory, se mohou objevit anafylaktické reakce. Léčba cilazaprilem musí být před zahájením desenzibilizační léčb y ukonče na a cilazap ril by neměl být nahrazen betablokátorem.
Poruchy funkce jater
U pacientů léčených cilazaprilem byly hlášeny jednotlivé případy poruch jaterních funkcí, jako jsou zvýšené hodnoty jaterních funkčních testů (transaminázy, bilirubin , alkal ická fosfatáza, GM T) a cholestat ická hepatit ida s nebo bez n ekrózy. U pacientů, u kterých se rozvinula žloutenka, nebo u kterých bylo zaznamenáno výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měl být cilazapril vysazen a pacientům by měla být poskytnuta odpovídají c í lékařská péče.
U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez as citu), u kterých je nutná léčba hypertenze, je třeba cilazapril nasazovat v nízké dávce a s velkou opatrností z důvodu možného výskytu významné hypotenze (viz bod
4.2). U pacientů s ascitem není p odávání cilazapril u doporučeno.
Podávání thiazidů pacientům s cirhózou může urychlit rozvoj jaterní encefalopatie způsobené malými změnami rovnováhy tekutin a elektrolytů.
Poruchy krve
V souvislosti s ACE inhibitory i thiazidy byla zaznamenána trombocytopenie, neutropenie a agranulocyt óza . Agranul ocytóza byla hlášena zvláště u pacientů s renálním selháním nebo s vaskulárním kolagenním onemocněním a u pacientů, kteří podstupovali imunosupresivní léčbu. U takovýchto pacientů se doporučuje pravidelně monitor ovat počet leukocy t ů. U thiazidů byla hláše n a autoimunitní h emolyti cká anémie.
Sérové kalium
U všech pacientů, kterým je přípravek Inhibace Plus podáván, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů i renální funkce.
ACE inhibitory mohou vy volat hyperkalémi i , protože brání uv o lňování aldos teronu. U pa cientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazo l), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blo kátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a bloká t ory receptorů angi o tensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin ( viz bod 4.5).
Thiazidy zvyšují vylučování kalia a mohou způsobovat hypokalémii. Hypokalémie se může rovněž objevit u pacientů, kterým je podáván pří pravek Inhibace Plus , i když v me nší míře, než u pacientů, kterým jsou podávána thiazidová diuretika v monoterapii. Thiazidy mohou rovněž způsobovat hyponatrémii a dehydrataci. Riziko hyponatrémie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo nízkým příjme m sodíku/tekutin ob s ahujících sodík a u starších pacientů. Th iazidy mo hou snižovat vylučování kalcia močí a způsobovat tak hyperkalcémii, proto je třeba thiazidy před vyšetřením funkce příštítných tělísek vysadit.
Diabetes
Podávání ACE inhibitorů pacientů m s diabetem může p otencovat hypo glykemický účinek perorálníc h antidia betik nebo inzulinu, zvláště u pacientů s poruchou renálních funkcí. Thiazidy mohou působit antagonisticky na hypoglykemický účinek perorální antidiabetik nebo inzulinu a mohou urychlova t nástup diabetu u r izikových pacientů. Při zahajování podávání jednotlivých složek přípravku Inhibace Plus je třeba hladinu glukózy pečlivě monitorovat.
Další metabolické poruchy
Thiazidy mohou zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové a mohou způsobit aku t ní dnový záchvat.
P řípravek Inhibace Plus je proto nutné u pacientů s anamnézou dny podávat s opatrností.
Přípravek Inhibace Plus je třeba podávat s opatrností u pacientů s porfyrií.
Chirurgické výkony/anestezie
Přípravky používané k anestezii, které ma j í hypotenzivní úči nky, mohou u p acientů užívajících ACE inhibitory zp ůsobovat hypotenzi. Hypotenze vzni k lá za těchto okolností může být korigována náhradou objemu.
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo de riváty sulfonamidů jako je hydrochlorothiazid, mohou způsobi t idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se o b jevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rych l ou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz body 4.3 a 4.8).
Stenóza aorty/hypertrofická kardiomyopatie
ACE inhibitory by měly být podávány s opatrností u pacientů s obstruktivní srdeční chorobou (např.
mitrální stenózou, aortální stenózou a hypertrofickou kardiomyopatií), protože u těchto pacientů se srd eční výdej nemůže zvýšit, aby mohl kompenzovat systémovou vazodilataci , a proto je zd e riziko vzniku těžké hypotenze.
Přípravek Inhibace Plus obs ahuje laktosu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galakt os y, úplným nedostatkem lakt asy nebo malabsorpcí gluk osy a galaktos y nemají tento přípravek užívat.
Přípr avek Inhibace Plus obsahuje sodík
Tento l éčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Rasy
ACE inhibitory jsou jako antihypertenziva méně účinné u černošské populace pacientů. U těchto pacientů je rovněž vyšší riziko vzniku an gioneurotického edému.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce související zejména s cilazaprilem
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitril u / valsartanu je kontrain dikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angi o edému (viz bod 4.4).
Duální blokád a syst ému R AAS
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin- aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojen a s vyšší frekvencí nežádoucích účin k ů, ja ko je hypotenze, hyperkale mie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Pokud je duální blokáda pomocí inhibitoru ACE společně s ARB považována za absolut ně ne zbytnou, měla by probíhat pouze pod dohledem specializovaného lékaře a s č as tým pečlivým monitorováním renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku (viz bod 4.4 ).
Kombinace ACE inhibitorů s aliskirenem je kontra indikován a u pacientů trp ící diabet em mellitus nebo renálním poškozením (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) a není doporučeno u jiných pacientů (viz body 4.3 a
4.4).
Lithium
Při současném podávání lithia s A CE in hibitory byla hlášena reverzibilní zvýšení sérových k oncentrací lithia a toxic ita. Souča s né podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zvyšovat již tak zvýšené riziko lithiové toxicity při souběžném podávání lithia s ACE inhibi tory.
Užívání cilazaprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je však tato ko mbin ace považo v ána z a nezbytnou, je třeba pečlivě sledovat sérové hladiny lithia.
Další antihypertenziva
Pokud je přípravek Inhibace Plus podáván společně s dalšími antihypertenzivy, lze zaznamenat aditivní účinek na snížení krevního tlaku.
Kalium šetřící di uretika, do plňky stra vy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě cilaz aprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diu retik a (např. spironolakto n, triamteren nebo am ilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání cilazaprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol ( trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není ko mbinace cilazaprilu s výše zmíněnými přípravky d oporu čena. Pokud je současné podávání in d iková n o, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat hladi nu draslíku v séru.
Heparin
Při so u běžné m užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Diuretik a (thiazidy nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k objemové depleci a riziku vzniku hypote nze při zah ajování léčby cilazaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzivní účinky je možné snížit vysazením diuretik, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením léčby nízkou dávkou cilazaprilu.
Tricyklická antidepresi va/antipsychotika/anestetika/narkotika
Sou časné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Nesteroi dní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně a c etylsalicylové kyseli ny v dávce 3 g/den
Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivém režimu dávkování, COX -2 inhibitory nebo neselektivní NSAID), může dojít k oslabení anti h ypertenzního účinku. Současné podávání AC E inhibitorů a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení hladin draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou renálních funk c í. Tuto kombinaci je
proto třeba po d ávat s opatrnos tí, zvláště u starších pacientů. U pacientů je třeba dodržovat dostatečnou hydrataci a pravidelně monitorovat renální funkce (po zahájení souběžné léčby a v pravidelných intervalech během léčby).
Sympatomimetika
Sympatomimet ika mohou sniž ovat antihyperte nzní účinky ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální anti diabetika) může vést ke zvýraznění hypoglykemického účink u s rizikem následné hypoglykém ie.
Te nto fenomén se s větší pravděpodobností objeví v průběhu prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí.
Zlato
U pacientů, kterým je injekční cestou podáváno z lato (natrium- aurothiomalát) a současně podávány A CE inhibitory, byly v zácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky zahrnují návaly horka/zrudnutí v obli čeji, nauzeu, zvracení a hypotenzi).
Další
Při souběžném podávání cilazaprilu a digoxinu, nitrátů, antikoagulancií kumarinového typu a blokátorů H
2 recept orů nebyly poz o rovány žádné klinicky významné interakce.
Interakce související zejména s hydrochlorothiazidem
Digoxin
Vzhledem k tomu, že se v průběhu léčby přípravkem Inhibace Plu s může objevit thiazidy indukovaná hypokalémie, což m ůže zvyšovat riziko a rytmie souvisej ící s léčbou digoxinem, je doporučeno monitorovat plazmatické hladiny kalia.
Léčivé přípravky, které mohou vyvolávat torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalémie je třeba hydrochlorothiazid podávat s opatrností u p acientů současně léčených léčivými p řípra v ky, které mohou vyvolávat torsades de pointes, jako jsou:
• Antiarytmika I.a třídy (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• Antiarytmika III. třídy (např. amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid)
• Některá antipsychot ika (např. thioridazin, chlorpromazin, trifluoperazin, sulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol)
• Další léčivé přípravky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, halofantrin, ketanserin, pentam idin, terfenadin)
Nedepolarizující svalová relaxanc ia
Nedepolarizující svalová relaxanc ia se nemají podávat současně s hydrochlorothiazidem vzhledem k možnému zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a vitamín D
Současné podávání hydro chlorothiazidu spolu s vitamínem D nebo kalciovými s o lemi může potencovat zvýšení hladin sérové ho kalcia.
Cholestyramin/kolestipol
Cholestyramin a kolestipol snižují vstřebávání hydrochlorothiazidu.
Anticholinergika
Souběžné podávání anticholinergik (např. atropin, biperiden) může zvyšovat b iologickou dostupnost hydrochlorothi azidu v důsled k u snížené gastrointestinální motility a sníženého vyprazdňování žaludku.
Amantidin
So učasné podávání amantidinu a hydrochlorothiazidu může mít za následek zvýšený výskyt nežádoucích účinků amantidinu.
Cytotoxické léči v é přípravky (např . me totrexát, cykl ofosfamid)
Současné podávání hydrochlorothiazidu a cytotoxických přípravků může snižovat eliminaci cytotoxických přípravků a následně zvyšovat riziko rozvoje útlumu kostní dřeně.
Jodované kontrastní látky
Při dehydratac i způsobené hydr ochlorothiazidem je z výšené riziko akutního renálního selhání, zvláště pokud jsou podány větší dávky jodovaných kontrastních látek.
Cyklosporin
Současné podání cyklosporinu a hydrochlorothiazidu může zvyšovat riziko rozvoje hyperurikémie a dnavých komplikací.
4.6 Fertilita, těhot enstv í a kojení
Těhotenství
Cilazapril:
Podávání ACE inhibitorů, jako je např. cilazapril, se v průběhu prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů, jako je např. cilazapril, je v průběhu druhého a třetího trim estru t ěhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické údaje, které by doložily riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství , nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit.
Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba ženy, které plánují těhotenství, převést na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru má u člověka fetotoxické účinky (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a způsobuje neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno UZ vyšetření renálních funkcí a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly
ACE inhibitory, by měli být pečlivě sledováni pro známky hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid:
S podáváním hydrochlorothiazidu v průběhu těhotenství jsou pouze omezené zkušenosti, obzvlášť během pr vního trimestru . Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorot hiazid přechází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetíh o trimestru ohrozit feto- placentární perfuzi a účink y jako je žloutenk a, poruchy ele ktrolytové rovnováhy a trombocytopenie mohou ovlivnit fetální a neonatální vývoj .
Hydrochlorothiazidy se nem ají podávat k léčbě gestačních otoků, gestační hypertenze ani preeklampsie, protože zvyšují rizi ko poklesu plazmati ckého objemu a placentární hypoperfuze bez toho, že by měly příznivý vliv na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazidy se nem ají podávat při esen ciální hypertenz i u těhotných žen s výjimkou vzácných situa cí, kdy není možné použít jinou léčbu.
Kojení
Cilazapril:
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku Inhibace Plus během kojení, není podávání tohoto přípravku během kojení doporučeno a je vhodné použít alternativní léčbu s lépe s tanoveným bezpečnostním profilem pro podávání v průběhu kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují silnou diurézu a mohou zabránit t vorbě mateřského mléka. P oužívání přípravku
Inhibace Plus během kojení není doporučeno . Pokud se přípravek Inhibace Plus používá během kojení, dávky mají být tak nízké, jak je to jen možné.
Fertilita
Preklinické studie účinku na fertilitu nebyly s fixní kombinací cilazapri lu a hydrochlorothiazidu provedeny.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že během léčby přípravkem Inhibace Plus se mohou občas objevit z ávratě a únava (viz body 4.4 a 4.8 ).
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky souvisejícími s podáváním léčivé látky, které byly pozorovány u pacientů při podávání ACE inhibitoru v monoterapii, byly kašel, kožní vyrážka a renální dy sfunkce. Kašel je častější u žen a u nekuřáků. Tam, kde je pacient schopen kašel tolerovat, může být rozumné v léčbě pokračovat. V některých případech pomůže snížení dávky. Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u méně než 5 % pacientů dostávajících
ACE inhibitor v monoterapii.
Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem souvisejícím s podáváním léčivé látky, který byl pozorován u pacientů při podávání thiazidů v monote rapii, je závrať. Zdá se, že některé biochemické a metabolické abnormality související s thiazidovými diuretiky jsou při společném podávání s cilazaprilem oslabené.
Nežádoucí účinky související s p odáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vysky tly u přibližně 0,1 % pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.
Celkové riziko nežádoucích účinků souvisejících s léčbou přípravkem Inhibace Plus je podobné tomu, jak é bylo pozorované u pacientů užívajících cilazapril v monoterapii.
Přehled nežádoucích účinků
Následující seznam nežádoucích účinků je odvozen z klinických studií a z údajů po uvedení přípravku na trh a zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u pacientů, kteří dostávali cilazapril a/nebo další ACE inhibitory samotné, hydrochlorothiazid a/nebo další diuretika thiazidového typu samotná, i u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu. Odhady frekvence jsou založeny na procentu (podílu) pacientů, u kterých se objevil jednotlivý nežádoucí účinek v průběhu klinických studií s přípravkem Inhibace Plus, do kterých byla zahrnuta celková kombinovaná populace 1097 pacientů. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v průběhu klinických studií s přípravkem Inhibace Plus, ale byly zaznamenány v souvislosti s monoterapií jednotlivými složkami, dalšími ACE inhibitory nebo dalšími thiazidovými diuretiky, ne bo odvozeny z hlášení po uvedení přípravku na trh, jsou klasifikovány jako „méně časté“ (< 1/100), pokud frek vence není přesně známa. Kategorie “méně časté” zahrnuje “vzácné” (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) a
“velmi vzácné” (< 1/10 000), jak mohou být uváděny v některých SPC u dalších přípravků.
Kategorie frekvencí jsou následující:
Velmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Méně časté < 1/100
Vzácné 1/10 000 až <1/1 000
Ve lmi vzácné <1/10 000
Není zná mo z dostupných údajů nelze určit
Nežádoucí účinky v souvislosti s cilazaprilem
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté
Neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, anémie
Por uchy imunitního systému
Méně časté
Angioneurotický edém (může zahrnovat otok obličeje, rtů, jazyka, laryngu nebo gastrointestinálního traktu) ( viz bod 4.4), anafylaktická reakce (viz bod 4.4), syndrom připomínající lupus erythematodes
( příznaky mohou zahr novat vaskulitidu, myalgii, art ralgii/artritidu, pozitivitu antinukleárních protilátek, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů, eozinofilii a leukocytózu)
Poruchy nervového systému
Časté
Bolest hlavy
Méně časté
Dysgeuzie, cerebrální ischémie, tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, periferní neuropa tie
Srdeční poruchy
Méně časté
Ischémie myokardu, a ngina pectoris, tachykardie, palpitace, infarkt myokardu, arytmie
Cévní poruchy
Časté
Závratě
Méně časté
Hyp otenze, posturální hypotenze (viz bod 4.4). Přízna ky hypotenze mohou zahrnovat synkopu, slabost, závrať a poruchu zraku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
Kašel
Méně časté
Dyspnoe, bronchospasmus, rinitida, intersticiální plicní onemocnění, bronchitida, sin usitida
Gastrointestinální por uchy
Časté
Nauzea
Méně časté
Sucho v ústech, aftózní stomatitida, snížení chuti k jídlu, průjem, zvracení, glos itida, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté
Abnormální výsledky funkčních jaterních testů (včetně transamináz, bilirubinu, alkalické fosfatázy, GMT), cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Vyrážka, makulopapulózní vyrážka, psoriaformní dermatitida, psoriáza (exacerbace), lichen p lanus, exfoliativní dermatitida, kopřivka, erythem a multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní pemfigoid, pemf igus, Kaposiho sarkom, vaskulitida/purpura, fotosenzitivní reakce, alopecie, onycholýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté
Svalové křeče, myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté
Porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (viz bod 4.4), zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení urey v krvi, hyperkalémie, hyponatré mie, proteinurie, n efrotický syndrom, nefritida
P oruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté
Sexuální dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté
Únava
Méně časté
Zvýšené pocení, návaly horka/zrudnutí, astenie, porucha spánku
Nežádoucí úč inky v souvislosti s hydrochlorothiazidem
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté
Trombocytopenie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, neutropenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté
Hypersenzitivita (angioedém, anafylaxe), syndrom připomínající lupus erythematodes
P oruchy metabolismu a výživy
Méně časté
Hy pokalémie, hyponatrémie, hypochlorémie, hypomagnezémie, hyperkalcémie, hypokalciurie, hypovolémie/dehydratace, metabolická alkalóza, hyperglykémie, hyperurikémie, d na, hypercholestero lémie (zvýšení celkového, LDL a VLDL cholesterolu), hypertriglyceridémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté
Poruchy spánku, de prese
Poruchy ner vového systému
Časté
Závratě
Méně časté
Stavy zmatenosti
Poruchy oka
Méně časté
Snížení t vorby slz, poruchy zraku, xantopsie
Ne ní známo
Akutní myopie, akutní glaukom s uzavřeným úhlem, choroidální efuze
Srdeční poruc hy
Méně časté
Arytmie
Cévní poruchy
Méně časté
Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté
Intersticiální pneumonitida, akutní plicní edém
Velmi vzácné
Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4) ,
Gastrointestinální po ruchy
Časté
Nauzea
Méně časté
Sucho v ústech, sialoadenitida, ztráta chuti k jídlu, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté
Cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Vyrážka, fotose nzitivit a, pseudoporfyrie, kožní vaskulitida
Novo tvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
N ení známo
Nemelanomové kožní nádory (bazaliom y a spinaliomy)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté
Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté
In tersticiální nefritida, renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté
Sexuální dysfunkce
Celk ové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté
Únava
Popis vybra ných nežádoucích účinků
Hyp otenze a posturální h ypotenze se mohou objevit v úvodu léčby nebo při zvyšování dávky, zvláště u rizikových pacientů (viz bod 4.4).
Porucha renálních funkcí a akutní renální selhání jsou více pravděpodobné u pacientů s těžkým srdečním selháním, stenózou renální arterie, preexistujícími poruchami funkce le dvin nebo při objemové depleci
(viz bod 4.4).
Případy cerebrální ischémie, tranzitorní ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody, hlášené vzácně v souvislosti s ACE inhibitory, mohou u pacien tů, kteří mají v anam néze cerebrovaskulární onemocnění, souviset se vzniklou hypotenzí. Podobně může rozvoj ischémie myokardu u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční souviset se vzniklou hypotenzí.
U pacientů, kterým je podáván příprave k Inhibace Plus, se může objevit hypokalémie, i když je méně častá než u pacientů dostávajících thiaz idy v monoterapii.
Riziko hyponatrémie je vyšší u žen, u pacientů s hypo kalémií nebo u pacientů s nízkým příjmem sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů.
U všech pacientů, kterým je podáván příprav ek Inhibace Plus, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů a renální funkce.
Bolest hlavy je často hlášeným nežádoucím účinkem, ačkoli incidence bolestí hlavy je vyšší u pacientů dostávajících pl acebo, ne ž u pacientů léčených cilazaprilem a hydrochlorothiazidem.
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozo rována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body
4.4 a 5.1).
Četnost nežádoucích účinků související ch s cilazaprilem, která se objevuje u pacientů užívajících kombinovanou léčbu (cilazapril + hydrochlorothiazid), může být odlišná od četnosti pozorované u pacientů dostávajícíc h cilazapril v monoterapii. Důvody mohou zahrnovat (i) rozdíl mezi cíl ovou popu lací léčenou přípravkem Inhibace Plus a p řípravkem Inhibace , (ii) rozdíl v dávce cilazaprilu a (iii) specifické účinky kombinované léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky , aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
O předávkování u člověka jsou k dispozici pouze omezené údaje.
Symptomy
Symptomy souvis ející s p ředávkováním ACE inhi bitory mohou zahrnovat hypoten zi, cirkulační šok, poruchu elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, brad ykardii, závratě, úzkost a kašel.
U predisponovaných pacientů (např. s hyperplazi í prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem vést k ak utní močové retenci.
Léčba
Doporučenou léčbou předávkování přípravkem Inhibace Plus je intravenózní aplikace fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Pokud se o bjeví hypotenze, je třeba pacienty uložit do prot išokové polohy. Pokud je dostu pná léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, je možné ji též zvážit.
U pacientů s bradyk ardií, která je rezistentní na léčbu, je indikována kardiostimulace. Je třeba průběžně moni torovat vitální znaky, hladinu elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.
Je-li to indiko vané, je možné aktivní formu cilazaprilu, cilazaprilát, částečně odstrani t z cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ V LASTNOSTI
5.1 Farmakodynami cké vlastnosti
Farma koterapeutická skupin a: Antihypertenziva; ACE inhibitory a diuretika, A TC kód: C09BA08
Mechanismus účinku
Přípravek Inhibace Plus je kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu. Antihypertenzní účinky cilazaprilu a hydrochlorothiazidu se v kombinaci doplňují a vedou ke zvýšení procenta pacientů s hypertenzí, kteří uspokojivě odpovídají na léčbu, stejně tak jako k většímu snížení krevního tlaku, v porovnání s podáváním jednotlivých složek přípravku samotných.
Cilazapril se přeměňuje na svůj aktivní metabolit, cilazaprilát, specifický dlouhodobě účinkující inhibitor angiotenzin- konvertujícího enzymu (ACE), který potlačuje aktivitu systému renin -angiotenzin-aldosteron a tím blokuje přeměnu inaktivního an giotenzinu I na angiotenzin II, co ž je silně účinná vazokonstrikční látka. Účinky cilazaprilu podávaného v doporučených dávkách hypertenzním pacientům přetrvávají až po dobu 24 hodin.
Hydrochlorothi azid je thiazidové diuretikum, které účinkuje jako močopudná látka a látka snižující krevní tlak prostřednictvím inhibice látek, které zvyšují tubulární reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Hydrochlorothiazid zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře také vylučování kalia a magnezia, čímž zvyšuje diurézu a zprostředkuje antihypertenzní účinek. Podávání této látky zvy šuje plasmatickou aktivitu reninu a sekreci aldosteronu, což vede ke snížení hladiny draslíku v séru.
Klinick á úč innost a bezpečnost
Studie vedené s přípravkem Inhibace Plus pr okázaly, že kombina ce cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaná jednou denně v různých dávkách snižuje systolický i diastolický krevní tlak v po rovnání s placebem 24 hodin po podání, a to v míře, která je jak statisticky, tak klinicky významná. Tato kombi nace podávaná v různých dávkách vede k většímu snížení krevního tlaku než podávání kterékoli z jednotlivých složek přípravku samostatně. U pacientů, kteří neodpovídají na podávání cilazaprilu v dávce
5 mg v monoterapii, došlo po přidání hydrochlorothiazidu v nízké dávce 12,5 mg jedno u denně k významnému zlepšení odpovědi na léčbu. Tato kombinace je účinná bez ohledu na věk, pohlaví i rasu.
Duální blokáda systému RAAS
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulární ho nebo cerebrovaskul árního onemocnění neb o u pacie ntů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kard iovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkal emie, aku tního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastnost í jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro an giotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints ) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocnění m ledvin, kardiovasku lárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí úči nky a sle dované závažné nežádoucí účinky (hyperkal e mie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s al iskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla poz orována spojitost mezi
HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta popula ce složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících
1 430 833, resp. 17 2 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23 – 1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) u SCC. Jednoznačný vztah m ezi kumul ativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné
spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběr u z rizik ových skupin. Vztah mezi kumulativní dávko u a odezv ou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7– 2 ,6), která vzrostla na 3,9 (3,0 - 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 –10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vla stnosti
Absorpce
Cilazapril j e po perorálním podání přípravku Inhibace Plus účinně absorbován a rychle přeměňován rozštěpením esterové vazby na aktivní formu cilazaprilát. Biologická dostupnost cilazaprilátu z perorálně podan ého cilazaprilu, určená na základě identifikace látek v moči, je asi 60 %. Maximální plasmatické k oncentrace jsou obvykle dosahovány do 2 hodin po podání přípravku.
Hydrochl orothiazid je po perorálním podání přípravku Inhibace Plus rych le vstřebáván. Maximální pla smatické koncentrace jsou dosaženy do 2 ho din po po dání dávky. Biologická dostupnost hydr ochlorothiazidu po perorálním podání činí přibližně 65 % na základě identifikace látek v moči.
Při kombinovaném podávání stoupají hodnoty AUC cilazaprilátu i hydrochlorothiazidu proporcio nálně se zvyšováním dávky cila zaprilu a hydrochlorothiazidu. Farmako kinetické parametry cilazaprilátu nejsou při zvyšování dávky hydrochlorothiazidové složky přípravku změněny. Společné podávání cilazaprilu s hydrochlorothiazi den nemá vliv na biologickou dostupnost cilazaprilu ani hydr ochlorothiazidu. Podání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu společně s jídlem vede ke zpoždění T cilazaprilátu o 1,5 hodiny a max snížení jeho C o 24 % a zároveň ke zpoždění T hydrochlorothiazidu o 1,4 hodiny a snížení jeho C max max max o 14 %, bez sou časného v livu na celkovou biologickou dostupnost obou molekul, jak bylo hodnoceno pomocí hodnoty AUC . To nazn ačuje, že existuje ovlivnění rychlosti, ale nikoli rozsahu absorpce obou
0-24 léčivých přípravků.
Distribuce
Distribuční objem cilazaprilátu byl stanoven přibližně v rozmezí 0,5 až 0,7 l/kg. Vaz ba na plasmatické bílkoviny dosahuje přibližně 25 % až 30 %.
Hydrochlorothi azid se váže z 65 % na plasmatické bílkoviny. Relativní distribuční objem byl stan oven na
0 ,5 až 1,1 l/kg.
Eliminace
Cilazaprilát se vylučuje v nezměněné formě ledvinami, s poločasem účinnosti přibližně 9 hodin.
Hydrochlorothiazid se vylučuje převážně v nezměněné formě ledvinami, s poločasem 7 až 11 hodin.
Farmakok inetika u zvláštníc h populac í
Porucha renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí jsou pozorovány vyšší plasmatické koncentrace cilazaprilátu než u pacientů s normální funkcí ledvin, protože clearance léčivé látky je snížená při nižší clearan ce kreatininu.
V případě pacientů s úplným renálním selháním nedochází k žádné eliminaci, ale hemodialýzou lze v omez ené míře koncentrace cilazaprilu i cilazaprilátu snížit.
Renální exkrece hydrochlorothiazidu je snížená u pacientů s poruchou renálních funkcí. Renální cleara nce hydro chlorothiazidu je přímo úměrná clearance k reatininu . To vede ke zvýšení plasmatických koncentrací hydrochlorthiazidu, které klesají pomaleji než u subjektů s normálními renálními funkcemi.
Starší pacienti
U starších pacientů, jejichž renální fun kce jsou normální a odpovídají věku pacienta, mohou být plas matické koncentrace cilazaprilátu až o 40 % vyšší a clearance až o 20 % nižší než u mladších pacientů.
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená jak u starších zdravých dobrovolníků, tak u starších pacientů s h ypertenzí v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.
Porucha jaterních funkcí
U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno zvýšení plasmatických koncentrací a snížení plasmatické a renální clearance.
Farmakokinetika hydrochlorothi azidu není poruchou f unkce jat er významně ovlivněna.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita
Akutní perorální toxicita cilazaprilu je nízká. Střední letální dávky u potkanů, myší a opi c druhu cynomolgus byly vyšší než 2000 mg/kg tělesné hmotnosti. Akutní perorální toxicita cilazaprilu u myší nebyla p otencována kombinací s hydrochlorothiazidem.
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů jsou primárním cílem systémové toxicity ve studiích subchronické a chroni cké toxicity samotného cilazaprilu ledviny. Nálezy zahrnují zvýšení hodnot urey a kreatininu v pla smě a ztluštění glomerulárních arteriol, občas spolu s hyperplazií juxtaglomerulárních buněk. Bylo prokázáno, že tyto změny jsou reverzibilní a jsou následkem zvýšení farmakodynamické akti vity cilazaprilu, kte rá se objevuje pouze při podávání dávek mnohanásobně vyšších, než jsou terapeutické dávky u člověka. Studie subchronické a chronické toxicity s hydrochlorothiazidem u potkanů a psů nepro kázaly žádné zvláštní nálezy s výjimkou změn elektrolytové rovnováhy (hypokalém ie).
Kombinované studie s cilazaprilem a hydrochlorothiazidem vedly k podobným nálezům, jaké byly pozorovány při podávání cilazaprilu samotného. Hlavním výsledkem kombinované léčby bylo oslabení thiazidem indukovaných ztrát kalia a snížení motorické aktivity při vysokých dávkách u opic.
Kancerogenita
U myší ani potkanů nebyl prokázán kancerogenní potenciál cilazaprilu. Podávání hydrochlorothiazidu myším a potkanům nevedlo k žádným významným nálezů m. Testy kancerogenity nebyly s touto kombinací pro vedeny.
Mutagenita
Cilazapril nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické účinky v různých testech mutagenity, které byly provedeny in vitro i in vivo . Kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu nevykazo vala při terapeutických dávkách žádné známky mutagenního potenciálu.
Porucha fertility
S touto ko mbinací nebyly provedeny žádné studie vlivu na perinatální a postnatální výv oj ani na fertilitu.
Teratogenita
Cilazapril neměl u potkanů a ni opic druhu cynomolgus ter atogenní účinky. Stejně jako u ostatních A CE inhibi torů byly u potkanů pozorovány známky fetotoxicity . Hlavními nálezy bylo zvýšení preimplantačních ztrát a snížení životaschopnosti plodů. Tyto nálezy se objevovaly pouze při dávkách
50 mg/kg, což odpovídá dávkám mnohanásobně vyšším, než jsou terapeutické dávky u člověka. Při dávkách 5 mg/kg/d en byla u potkanů pozorována mírně vyšší incidence dilatace pánve. Cilazapri l neovlivňoval fertilitu samců ani samic potkanů. U myší ani potkanů nebyly při podávání ko mbinace cilazaprilu s hydrochlorothiazidem teratoge nní účinky prokázány.
6. FARMACEUTIC KÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro m onohydrát laktosy, kukuřičný šk rob, hypromelosa 2910/3, mastek, natrium-stearyl- fumarát
Potah ová vrstva hypromelosa 2910/06, mastek, oxid tita ničitý (E171) , červený oxid železitý (E172).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se .
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr OPA-Al- PVC/Al, krabička.
Ve likosti balení: 28 ne bo 98 pot ahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
V eškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními poža davky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRAC I
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A
58/181/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrac e: 14.5.2003
Datum posledního prodloužení registr ace: 5. 12. 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2022
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách SÚKL www.sukl.cz